NEFROLOGÍA. Vol. XXIII. Número 2. 2003 EDITORIALES Nuevas reflexiones en torno a la medicina renal-vascular J. Díez División de Fisiopatología Cardiovascular, Centro para la Investigación Médica Aplicada, y Departamento de Cardiología y Cirugía Cardiovascular. Clínica Universitaria. Facultad de Medicina. Universidad de Navarra. Pamplona. INTRODUCCIÓN En el Libro Blanco de la Nefrología Española se concluye que uno de los diez retos que los nefrólogos españoles creen que la Sociedad Española de Nefrología (SEN) debe afrontar es el de «Desempeñar un papel estratégico que contribuya a abrir nuevas competencias y campos profesionales, para la nefrología y los nefrólogos españoles» 1. Como ya avanzó en una editorial anterior 2, el autor piensa que parte de esas nuevas competencias y campos profesionales pueden conseguirse si la nefrología pasa de ser una especialidad centrada exclusivamente en el ríñón, a ser una especialidad abierta también al sistema cardiovascular. En este artículo se revisarán los argumentos que apoyan ese planteamiento y se propondrán algunas actuaciones que permitan efectuar la transición desde una medicina renal hacia una medicina renal-vascular. ARGUMENTOS Un nefrólogo que analice su quehacer cotidiano concluirá que sus principales preocupaciones están nucleadas en torno a la patología vascular de sus pacientes, y si amplía el análisis al conjunto de la sanidad comprenderá que su quehacer se incardina en un contexto dominado por las enfermedades vasculares. Dicho con otras palabras, la epidemiología, la clínica y la fisiopatología de la nosología nefrológica actual se caracterizan porque lo vascular y lo renal están estrechamente vinculados. Diversas consideraciones sustentan esta afirmación. Correspondencia: Dr. Javier Díez División de Fisiopatología Cardiovascular Facultad de Medicina C/ Irunlarrea, 1 31080 Pamplona (Navarra) E-mail: jadimar@unav.es En relación con las enfermedades vasculares Las enfermedades vasculares se han convertido ya en una auténtica epidemia en los países del primer mundo 3. De hecho, las enfermedades vasculares constituyeron la primera causa de muerte (35,5% del total de fallecimientos) y de morbilidad hospitalaria (12% de todas las altas) en España el año 2000 4. A todo ello están contribuyendo decisivamente dos factores: la modificación de los hábitos de vida, que facilita el incremento de la prevalencia de síndromes metabólicos con gran componente vasculopático como son la resistencia a la insulina (con todo su espectro de manifestaciones, incluyendo la diabetes tipo 2) 5 y la obesidad 6, y el efecto que el envejecimiento de la población tiene magnificando las consecuencias de cualquier enfermedad vascular 7. En este contexto, no cabe extrañarse de que siendo el riñón un órgano muy vascularizado, las nefropatías de origen vascular tengan una prevalencia elevada y creciente. En efecto, en el informe de diálisis y trasplante de la SEN y de los Registros Autonómicos del año 2000 8, se comunica que las nefropatías vasculares (hipertensiva e isquémica, fundamentalmente) representan el 18,5% de todas las causas filiadas de insuficiencia renal crónica (IRC) subsidiaria de tratamiento sustitutivo renal (TSR). Tan sólo la nefropatía diabética, una nefropatía eminentemente vascular, supera en prevalencia (21,5%) a las nefropatías vasculares como causa de IRC subsidiaria de TSR. Como cabía esperar, la prevalencia de las nefropatías vasculares que causan IRC subsidiaria de TSR aumenta con la edad, pasando del 6,3% por debajo de los 45 años, al 33,5% por encima de los 75 años 8. En relación con la IRC Las complicaciones cardiovasculares constituyen la primera causa de mortalidad en los pacientes con IRC, antes y durante el TSR. Tal como se evidencia 97 J. DÍEZ en el mencionado informe de diálisis y trasplante de la SEN y de los Registros Autonómicos del año 2000 8, de los diez grupos de causas de muerte analizados el de las cardiovasculares es responsable del 44% de los fallecimientos en los pacientes en hemodiálisis, del 42% en los pacientes en diálisis peritoneal y del 35% en los pacientes trasplantados. Aunque la prevalencia de los factores tradicionales de riesgo cardiovascular es superior en los pacientes con IRC y en los pacientes en TSR que en el resto de la población 9, la mortalidad cardiovascular de ambos grupos excede a la esperada 10, lo que sugiere la implicación de mecanismos ligados a la propia IRC o al TSR. En este sentido, se sabe que las alteraciones bioquímicas de la IRC generan un estado oxidativo 11, proinflamatorio y procoagulante 12 que facilita el desarrollo de una forma acelerada de aterosclerosis 13. Además, esas alteraciones bioquímicas son especialmente nocivas para el músculo esquelético dando lugar a la miopatía urémica 14, que resulta especialmente dañina para el miocardio, que con gran frecuencia presenta un crecimiento exagerado (hipertrofia ventricular izquierda) de origen multifactorial (anemia, hipertensión arterial, sobrecarga de volumen, hiperparatiroidismo, etc.) 15. Por otra parte, la inadecuada nutrición del paciente con IRC puede conducir a hipoalbuminemia y a la consiguiente disminución de la capacidad antioxidante del plasma, lo que magnifica las consecuencias del estrés oxidativo 16. Finalmente, el TSR puede propiciar el proceso aterosclerótico a través de facilitar la inflamación (es el caso del empleo prolongado de catéteres para el acceso váscular o el peritoneal, y el uso de membranas bioincompatibles en los pacientes dializados) 17, o añadir factores metabólicos de riesgo vascular (en los pacientes trasplantados el empleo crónico de corticoides puede favorecer el desarrollo de un síndrome de resistencia a la insulina y algunos inmunosupresores pueden propiciar el desarrollo de hiperlipidemia) 18. En relación con los-factores de riesgo cardiovascular-renal Los factores tradicionales de riesgo cardiovascular, como la hipertensión arterial, la hipercolesterolemia, el tabaquismo, la diabetes y la obesidad favorecen la progresión de la IRC en los pacientes con una nefropatía, de tal forma que se acepta actualmente que su presencia incrementa la comorbilidad cardiovascular y renal 19. Sin embargo, aunque la hipertensión arterial se detecta y se trata adecuadamente en los pacientes con una nefropatía, para prevenir la aparición de IRC o 98 para enlentecer su evolución, no sucede lo mismo con los otros factores de riesgo. Así, el porcentaje de pacientes con IRC que deberían seguir tratamiento hipolipemiante es inferior al debido 20, 21. Además, se hace poco énfasis para el abandono del tabaquismo por estos pacientes. Consideraciones similares podrían hacerse en el caso de los pacientes en TSR 22, 23. También se ha objetivado que tanto la detección de las alteraciones prediabéticas del metabolismo de la glucosa (alteraciones de la glucemia en ayunas e intolerancia a la glucosa), como el control metabólico en la diabetes mellitus (mediante la monitorización de la HBA1c), son insuficientes en los pacientes con IRC 24. Del mismo modo, se ha podido constatar que la atención que hoy en día se presta a combatir la obesidad y estimular la práctica de ejercicio físico en los pacientes con IRC o en TSR es escaso 25, 26. Por otra parte, cada día son más abundantes las evidencias que demuestran que la microalbuminuria 27 y el descenso de la filtración glomerular con incremento de la creatinina sérica 28, 29 son factores predictores independientes, de morbi-mortalidad cardiovascular. La primera alteración probablemente refleja la existencia de disfunción-daño endotelial glomerular y sistémica en el contexto de un síndrome metabólico 30, lo que explica su impacto negativo sobre el pronóstico cardiovascular. La conexión cardiovascular de la segunda alteración podría venir dada, entre otras posibilidades, por el hecho de que a medida que disminuye la filtración glomerular se incrementan las concentraciones sanguíneas de homocisteína 31 y de lipoproteína (a) 32, dos factores emergentes de riesgo cardiovascular 33, 34. En relación con los fármacos cardiovasculares Estudios clínicos y experimentales efectuados durante las 2 últimas décadas han puesto de manifiesto que el bloqueo farmacológico del sistema reninaangiotensina con inhibidores del enzima convertidor de la angiotensina (IECAs) o con antagonistas del receptor AT1 de la angiotensina (ARAs) enlentece la progresión de la IRC en la nefropatía diabética y en otras formas de nefropatía, incluyendo las vasculares 20, 35-37. En esos mismos estudios se ha evidenciado que el efecto protector de la función renal de los IECAs y los ARAs está mediado por mecanismos que no dependen exclusivamente del descenso de la presión arterial, si no también de la capacidad de esos fármacos tanto para bloquear las múltiples acciones nocivas renales de la angiotensina II 38, como para interferir con los mecanismos causantes de proteinuria 39. Investigaciones realizadas durante la última dé- MEDICINA RENAL-VASCULAR cada han demostrado que las estatinas inhibidoras de la 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A reductasa también protegen la función renal en pacientes con nefropatías crónicas y alargan la supervivencia del injerto renal en los pacientes trasplantados 40. Dichos efectos no están directamente relacionados con el efecto hipolipemiante de las estatinas, habiéndose propuesto como mecanismos alternativos la interferencia directa con las acciones proinflamatorias y profibróticas de los lípidos en el riñón 41, y la potenciación de las acciones inmunosupresoras de algunos fármacos utilizados en el trasplant e 42. ACTUACIONES De las consideraciones expuestas en el apartado anterior se infiere que ante la evolución de la nosología nefrológica, el ejercicio de la nefrología clínica reclama cambios en la actitud y en las aptitudes del nefrólogo. A este respecto es preciso plantearse ciertas actuaciones institucionales que posibiliten esos cambios. En el ámbito de la asistencia Estudios recientes indican que la prevalencia real de la IRC es muy superior a la identificada en los correspondientes registros oficiales. Así, en Estados Unidos se ha estimado que actualmente hay 6,2 millones de personas con creatinina sérica igual o superior a 1,5 mg/dl y 8,3 millones de personas con un aclaramiento de creatinina inferior a 60 ml/min/1,73 m2 43. Asumiendo que las enfermedades vasculares son epidémicas y que constituyen una fuente importante de IRC, especialmente en la población de más de 50-60 años 44, 45, parece razonable sugerir que una parte importante de la IRC no detectada se deba a nefroangioesclerosis y/o nefropatía isquémica. Por lo tanto, es obligado detectar precozmente a los pacientes portadores de esas nefropatías, para instituir el correspondiente tratamiento protector renal. Dos tipos de razones indican que esa actuación ha de ser llevada a cabo por nefrólogos actuando en el medio extrahospitalario. En primer lugar, como se ha demostrado recientemente, a menor es el tiempo transcurrido desde la primera visita de un paciente con IRC a un nefrólogo hasta su inclusión en TSR, mayor es la severidad de las complicaciones que aparecen y menor es el tiempo de supervivencia del paciente 46. En segundo lugar, en los pacientes con una nefropatía vascular e IRC la protección renal pasa por una actuación multifactorial y el empleo de diversos tipos de medicamentos con alto grado de especialización 47. Pero el nefrólogo interesado en la patología vascular de sus pacientes también ha de modificar su papel dentro del hospital. El carácter multisistémico de las enfermedades vasculares exige la creación de equipos multidisciplinares de especialistas (cardiólogos, neurólgos, nefrólogos, endocrinólogos, internistas, radiólogos, cirujanos cardíacos, angiólogos) que diagnostiquen y traten coordinadamente a los pacientes. Esos equipos ya se están creando en los hospitales a partir de dos criterios: 1) la evidencia de que los pacientes están más satisfechos con la atención recibida y su morbi-mortalidad es menor 48, 49, y 2) la constatación de que esta estrategia hospitalaria tiene una relación coste/eficacia menor que la tradicional 50. En resumen, el nefrólogo ha de ir al encuentro de las nefropatías vasculares allá donde se encuentran los enfermos vasculares: en la sociedad y en los centros de salud que constituyen el primer filtro sanitario de la misma. Y al mismo tiempo ha de saber integrarse en un nuevo sistema asistencial hospitalario diseñado en torno a los requerimientos reales de los pacientes vasculares. Todo ello comporta que sin perder su personalidad científica, el nefrólogo se involucre decidida y generosamente en alianzas con otros profesionales médicos de la atención primaria y del medio hospitalario. En el ámbito de la docencia Parafraseando a Goethe («...tan sólo se ama lo que se conoce...») podría afirmarse que difícilmente se implicarán en la medicina renal-vascular los nefrólogos en ciernes, y escasa sensibilidad mostrarán hacia las nefropatías vasculares los futuros médicos, si la una y las otras no se conocen bien porque se enseñan poco. Algunas consideraciones ilustran estas últimas palabras: 1) el análisis de los programas de nefrología de tres Facultades de Medicina del país, a los que ha tenido acceso el autor, muestra que los temas relacionados con las nefropatías vasculares suponen entre el 6 y el 8% del tiempo lectivo de la asignatura; 2) en los contenidos teóricos y prácticos de la Guía de Formación de Especialistas de la Comisión Nacional de la Especialidad (CNE) no se incluye ningún epígrafe sobre las nefropatías vasculares 51; 3) en las Normas de Actuación Clínica en Nefrología editadas por la SEN con un total de 217 páginas, a la nefropatía isquémica se le dedican cuatro y media y a la nefroangioesclerosil tres y media 52, y 4) en el apartado de 99 J. DÍEZ docencia del Libro Blanco de la Nefrología Española no hay ninguna mención a la enseñanza y la formación en esta área emergente de nuestra especialidad 1. No parece que sea esta una problemática circunscrita a nuestro país, pues como se ha puesto de manifiesto recientemente, en Estados Unidos la formación nefrológica durante el pregrado 53 y el postgrado 54 no se adecuan a las demandas de una sociedad en la que las enfermedades vasculares son, de manera destacada, las de mayor prevalencia e incidencia. Al autor le consta que uno de los proyectos prioritarios de la nueva Junta Directiva de la SEN es la reforma del programa de nefrología que actualmente se imparte en pregrado en nuestras Facultades de Medicina. También es conocedor de que desde la CNE se planea adecuar la docencia postgraduada de la nefrología en España a la renovación que se ha producido en la medicina en su conjunto durante los úlimos años 55. Bienvenidas sean ambas iniciativas siempre y cuando se conviertan pronto en actuaciones efectivas. Pero esa efectividad no vendrá dada sólo por la incorporación de conocimientos teóricos y habilidades técnicas relacionados con las enfermedades vasculares, si no que dependerá también de lo que la Medicina renal-vascular esté basada en los conceptos y aplicaciones surgidos del conocimiento del genoma y del desarrollo de disciplinas como la genómica y la proteómica. Como proponía recientemente el premio Nobel de Medicina, Harold Varmus 56, hay que formar ya a los futuros y a los actuales médicos para que entiendan la Medicina basada en los genes y las proteínas, como paso previo a que la ejerzan. En este sentido, en artículos recientemente publicados se anticipa el impacto que la genómica 57 y la proteómica 58 van a tener sobre la investigación, el diagnóstico, el tratamiento y el seguimiento de las nefropatías. En el ámbito de la investigación En un artículo recientemente publicado afirmaba Zoccali que el principal desafío al que se enfrentan los nefrólogos es el de la investigación de las interrelaciones riñón-sistema cardiovascular 59. Un desafío al que sólo se podrá responder adecuadamente si se actua en dos niveles: llevando a cabo una nueva investigación epidemiológica y llevando a la práctica una verdadera investigación translacional. Esa nueva investigación epidemiológica es la que tiene como objetivo identificar a las personas que presentan un elevado riesgo de desarrollar una nefropatía vascular 60. A su vez, esas personas pueden 100 pertenecer a tres grupos de población: el de las que ya presentan IRC leve, el de las ya diagnosticadas de una enfermedad vascular y el de las aparentemente sanas. En el primer caso, la investigación a realizar ha de contar con la necesidad de optimizar los parámetros identificadores de la IRC (¿es útil la creatinina sérica dada la variación de sus valores intercentros e intracentros? ¿Son válidos los métodos de estimación aproximada de la cuantía de la filtración glomerular?) 61. En el caso de los enfermos vasculares es imprescindible que la búsqueda de una posible nefropatía se efectúe no sólo entre los pacientes hipertensos y los diabéticos, y ha de ampliarse a los pacientes dislipidémicos 59 y los obesos 62. Finalmente, detectar futuros nefrópatas entre las personas sanas exige necesariamente el empleo de métodos moleculares, como el genotipaje. Así, hallazgos recientes en el campo de la nefropatía diabética y las nefropatías vasculares sugieren la existencia de redes de genes reguladores de la patogenia de estas nefropatías cuyo conocimiento puede dar lugar al desarrollo de biomarcadores precoces de las mismas y a la identificación de nuevas dianas moleculares para su tratamiento 63. Dado el desarrollo formidable que está viviendo la investigación básica en los últimos años, y que seguramente aumentará en los próximos, existe el riesgo de que gran parte de los avances de aquella no se plasmen en aplicaciones clínicas. Un ejemplo demostrativo de lo anterior lo constituye la investigación vascular, en la que los avances han redefinido desde sus objetivos (nuevas interacciones moleculares, adaptación hístico-celular al daño, biomarcadores de enfermedad, imágenes reales de lesión, fármacos personalizados, regeneración órgano-tisular, etc.), hasta sus métodos (metodologías «ómicas», biología de sistemas, biología computacional, teoría de la información, etc.) 64. Por ello, es preciso estimular la investigación translacional basada en dos premisas: el intercambio bidireccional de información entre los básicos y los clínicos y la exploración de la aplicabilidad clínica de los hallazgos del laboratorio. En la organización y el mantenimiento de esos equipos de investigación puede ser crucial la figura del médico investigador, que en el ámbito de la nefrología española es una realidad gracias a la voluntad y a la solvencia de algunos compañeros 65. Para potenciar la investigación translacional renal-vascular los médicos investigadores habrían de recibir un mayor apoyo desde la SEN y otras instituciones pertinentes, al estilo de lo que sucede en Estados Unidos, donde la National Kidney Foundation destina una parte muy importante de sus recursos para la financiación de este modo de hacer investigación 66. CONCLUSIONES MEDICINA RENAL-VASCULAR De lo expuesto en este artículo se desprende que la nefrología vive un período de transición desde lo que era una medicina centrada en el diagnóstico y el tratamiento de los pacientes con una problemática fundamentalmente renal, hacia lo que es una medicina que asiste a pacientes cuyos problemas son tanto o más vasculares que renales. Es preciso planificar detenidamente y ejecutar rápidamente las reformas que garanticen que esa transición se efectúa con bien, tanto para los pacientes como para los propios nefrólogos. En ese difícil reto la Junta Directiva de la SEN y la CNE han de contar con el apoyo y la implicación directa de cuantos desde la asistencia, la docencia, la investigación y la gestión constituyen la nefrología española. BIBLIOGRAFÍA 1. Sociedad Española de Nefrología: El libro blanco de la Nefrología española (III). Nefrología 20: 396-402, 2000. 2. Díez J: La nefrología clínica: ¿medicina renal, medicina vascular, o ambas? Nefrología 21: 429-430, 2001. 3. ( w w w . c d c . g o v / n c c d p h / v d / i n t e r n a t i o n a l . h t m : www.who.it/dsa/cat98/card8.htm). 4. www.ine.es/inebase/cgi/um) 5. Cases A: Enfermedad macro y microvascular en la diabetes mellitus tipo 2. Nefrología 22: 406-411, 2002. 6. Guallar-Castillón. P, Banegas JR, García MJ, Gutiérrez-Fisac JL, López E, Rodríguez-Artalejo F: Asociación de la enfermedad cardiovascular con el sobrepeso y la obesidad en España. Med Clín (Barc) 118: 616-618, 2002. 7. 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