NEFROLOGÍA. Vol. XXII. Número 5. 2002 CASOS CLÍNICOS Varón de 40 años de edad con síndrome antifosfolópido primario A. Rodríguez Jornet, F. J. Andreu* y C. Tolosa** Unidades de Nefrología y **Medicina Interna y *Servicio de Patología. Corporación Parc Taulí. Sabadell. Barcelona. RESUMEN Describimos el caso de un paciente varón de 40 años de edad con síndrome antifosfolípido primario con afectación primordial de pequeños infartos isquémicos cerebrales, y con afectación renal en forma de microangiopatía trombótica y de infarto renal. Revisamos la afectación nefrológica en el síndrome antifosfolípido primario, intentando diferenciarla de la del síndrome antifosfolípido asociado a lupus eritematoso sistémico. Describimos su curso evolutivo durante ocho años, resaltando la importancia del tratamiento con cumarínicos y los posibles mecanismos patogénicos que pueden concurrir en la aparición de hipertensión arterial severa. Palabras clave: Síndrome antifosfolípido primario. PRIMARY ANTIPHOSPHOLIPID SYNDROME IN A 40 YEAR-OLD MALE SUMMARY We report the case o a 40-year-old male patient with «primary antiphospholipid syndrome» who developed ischemic cerebral infarctions and renal microangiopathy with infarction. A review of the literature on renal involvement in the primary antiphospholipid syndrome disclosed the differences from the antiphospholipid syndrome in the systemic lupus erythematosus. We describe the evolution of the patient at eight years, and we emphasize the importance of the treatment with warfarin. Also, we review the pathophysiology of severe secondary arterial hypertension. Key words: Primary antiphospholipid syndrome. Recibido: 14-I-2002. En versión definitiva: 15-VII-2002. Aceptado: 15-VII-2002. Correspondencia: Dr. Ángel Rodríguez Jornet Corporació Sanitaria Parc Taulí 08208 Sabadell (Barcelona) 477 A. RODRÍGUEZ JORNET y cols. INTRODUCCIÓN La incidencia de nefropatía en el lupus eritematoso sistémico (LES) varía según las series entre un 29 y 53% 1-3. La afectación renal en el síndrome antifosfolípido primario (SAFP) es menos frecuente, pero puede alcanzar un 25% de los enfermos 4. En la mayoría de pacientes con LES y nefropatía, ésta es secundaria a glomerulonefritis por inmucomplejos. Los pacientes con LES y síndrome antifosfolípido asociado o secundario (SAFS) presentan un daño renal combinación de ambas patologías 5. El diferenciar unos pacientes de otros podría tener su importancia clínica y terapéutica, y, sobre todo, de pronóstico. Existe un consenso internacional 6 que intenta establecer las diferencias entre un síndrome --el primario-- y otro --el secundario o asociado--. Aportamos el caso de un paciente al que hemos tenido ocasión de seguir durante ocho años, que sigue una buena evolución, a lo largo de la cual hemos entrado en la disyuntiva diagnóstica entre los diagnósticos de SAFP y SAFS a LES. CASO CLÍNICO Varón de 40 años de edad, con antecedentes personales de tabaquismo importante (1,5 paquetes/día). A los 33 años de edad presentó episodios de diplopía de segundos de duración, seguidos de hipoestesia distal en la mano derecha; progresivamente presentó pérdida de memoria, dislexia, discalculia y alteración para diferenciar la mano izquierda de la derecha. A los 35 años de edad un TAC cerebral demostró una lesión isquémica temporoparietal posterior izquierda antigua y varias cerebelosas. Un ECOcardiograma, ECO-döppler de troncos supraaórticos y ecografía abdominal y renal fueron normales. La tensión arterial era normal, y analíticamente se constató plaquetopenia de 70.000, acs antinucleares + 1/320 con acs anti-DNA negativos; TTPa con R = 3 con presencia positiva de anticoagulante lúpico. Fue diagnosticado de probable lupus eritematoso y tratado con cloroquina, y posteriormente con prednisona. El paciente abandonó voluntariamente el tratamiento. El paciente ingresa por presentar disartria. Desde 8 meses antes presentaba livedo reticularis en ambas extremidades inferiores, lo cual se advertía a la exploración física junto a TA 120/60, T.ª 36° C; SNC: muy discreta claudicación distal de la extremidad superior derecha; lectura y escritura muy alteradas, con alteración también de la memoria verbal y visual. Las exploraciones oftalmológica y otorrinolaringológica fueron normales. Rx tórax: normal. EEG: ligera de478 sorganización en hemisferio izquierdo con afectación temporal posterior, sin signos de especificidad comicial. TAC cerebral: necrosis antigua parieto-occipital izquierda con dudosa lesión isquémica reciente, temporal posterior izquierda también; signos de atrofia cortical. RNM cerebral: infartos múltiples de aspecto crónico (córtico-subcorticales de predominio parieto-occipital izquierdo, cerebelosos derechos y uno frontal derecho). ECO-döppler de troncos supraaórticos y AngioRNM cerebral: normales. Analítica: urea 67 mg/dl, creatinina 1,7, aclaramiento de creatinina 50 cc/min. Plaquetas 70.000. Tº protrombina normal. TTPa R > 3. Fibrinógeno 291. LBH 551 U/L. VSG 13, Hto 44, Hb 15, reticulocitos 1,8%. Resto de hemograma y analítica básica en sangre normal. Coombs negativo. Haptoglobina, complemento y función tiroidea normales. Factor reumatoide, serología luética, marcadores de hepatitis B y C e HIV y crioglobulinas negativos. Acs antinucleares + 1/160 patrón homogéneo, + 1/80 patrón moteado. Acs anti-DNA 114 UI/ml (N < 15). Acs anticardiolipina 66,3 UGPL/mi (N < 23). En orina: proteinuria 0,2 g/24 horas, sedimento con 67 htíes/campo. Se practicó una biopsia renal percutánea que muestra 26 glomérulos. Se observa un área de disposición subcapsular con fibrosis intersticial marcada, con compromiso inflamatorio crónico moderado-severo, que comprende 5 glomérulos esclerosados globalmente, con arrugamiento de paredes capilares con técnicas de PAS y argénticas, todo ello sugestivo de área infártica subcapsular (fig. 1). Los glomérulos restantes muestran ligera hipercelularidad mesangial, con paredes capilares irregulares y leve fibrosis pericapsular. No se advierten cambios necrotizantes glomerulares ni fenómenos de trombosis intracapilar ni proliferación extracapilar. El intersticio alejado de la zona infártica muestra fibrosis intersticial leve. No se observan alteraciones tubulares. Ocasionalmente, en un vaso de pequeñomediano calibre se aprecia obstrucción de la luz, con fibrosis intimal hialina, PAS positiva y leve hiperplasia de la túnica media vascular (fig. 2). La técnica de inmunofluorescencia directa resulta negativa. Los hallazgos histopatológicos fueron atribuidos a alteración vascular, tipo obstrucción fibrosa, como los descritos asociados al síndrome antifosfolípido primario. Tratado el enfermo solamente con acenocumarol, ocho años después, a los 48 años de edad, no ha vuelto a presentar nuevas alteraciones neurológicas aunque permanece incapacitado para su trabajo por dismetría, discalculia, dislexia e incoordinación en los movimientos finos de las manos. Ha presentado hipertensión arterial bien controlada con hidro- SÍNDROME ANTIFOSFOLÍPIDO PRIMARIO Fig. 1.--Fibrosis severa intersticial, subcapsular, con severo compromiso inflamatorio crónico y glomérulos esclerosados globalmente, sugestivos de área infártica subcapsular (HE, × 40). Fig. 2.--Obstrucción fibrocelular de arteriola de mediano calibre, con fibrosis intimal y leve hiperplasia medial. Glomérulo adyacente con cambios isquémicos discretos (PAS, × 200). clorotiacida, atenolol y lisinopril. La analítica muestra urea 35, creatinina 1,6, Hlto 42, Hb 14,8, TTPa R > 2,2, C3 70 mg/dl (N 90-180), C4 14,7 mg/dl (N 10-40), CH50 20,6 U/ml (N 35-60), Acs anti-DNA 147,6 UI/ml, Acs anticardiolipina IgM 10,7 MPL/ml (N 0-12,5) e IgG 166 UGPL/ml (N 0-15). En orina: no proteinuria y sedimento normal. Un año antes, a los 46 años de edad, la RNM cerebral mostró lesiones glióticas necróticas residuales temporoparietales posteriores izquierdas y cerebelosas. La angioRNM de arterias renales actual es normal, sin evidencia de estenosis de arterias renales. DISCUSIÓN El SAFP está bien caracterizado 6-8, interesando diferenciarle especialmente del asociado al LES 9 en el que se pueden asociar anticuerpos antifosfolípido y fenómenos clínicos de trombosis. Los anticuerpos antifosfolípido representan un amplio grupo de anticuerpos que incluyen los anticardiolipina y el anticoagulante lúpico. Estos anticuerpos reaccionan con los fosfolípidos aniónicos por lo que interfieren en los tests de coagulación dependientes de los fosfolípidos 10. Esta teoría propone que la célula endotelial dañada expone esos fosfolípidos aniónicos que reaccionarán con los anticuerpos. Otra teoría apoya la posibilidad de que una modif icación del cofactor beta-2 glicoproteína que tiene gran afinidad por los fosfolípidos, induciría la formación de anticuerpos anticardiolipina con actividad antifosfolípido 10, 11. La presencia de estos anticuerpos junto a las manifestaciones clínicas de trombosis arterial o venosa, trombopenia y abortos recurrentes, es lo que caracteriza el llamado SAFP 6. Sin embargo, Ia asociación entre anticuerpos antifosfolípido y angioatías trombóticas se ha establecido basándose en muchos casos aislados reportados y a pocos estudios clínicos prospectivos 12. En pacientes con LES se detectan anticuerpos antifosfolípido entre un 34 y 44% 13, lo que en alguna serie de LES confiere especial peor pronóstico 8, con mayor presencia de fenómenos de trombosis, complicaciones neurológicas o trombopenia 13. Otras experiencias como la de Merkel y cols.14 cifran en un 16% la presencia de anticuerpos anticardiolipina en el LES y la artritis reumatoide, y cifras más bajas aún en otras conectivopatías y en las vasculitis ligadas a ANCAs, cercanas ya a las de la población general 14. La diferencia entre SAFP y asociado a LES en ocasiones es difícil en el momento inicial de su presentación 15, y no parecen existir muchas diferencias en la expresión clínica o en la especificidad de los anticuerpos entre las dos formas 16; la ausencia o presencia de criterios de LES y la evolución clínica definirán uno u otro. Desde el punto de vista terapéutico tampoco parece imprescindible su diferenciación, ya que en ambos casos la anticoagulación prolongada para mantener un INR > 3 es lo importante 17. Todo y así Vianna y cols., no descartan la aparición de nuevos fenómenos trombóticos en presencia de tratamiento de anticoagulación 16. Aún hoy está por ver el papel patogénico de los anticuerpos antifosfolípido en los fenómenos de trombosis 13, 18; y está en discusión el tratamiento más acertado en situaciones como el embarazo 19. Aunque lesiones de trombosis de arterias y arteriolas de cerebro, riñón, piel y pulmones, han sido descritas en el SAFP, especialmente en el maligno 20, las lesiones más frecuentemente descritas, según Nochy y cols.21, son las de hiperplasia fibrosa de la 479 A. RODRÍGUEZ JORNET y cols. íntima (75%), seguidas de oclusiones fibrocelulares (68%) y fenómenos de microangiopatía trombótica típica (31%). En esta serie, probablemente la más numerosa en cuanto a biopsias renales realizadas en SAFP, se describen lesiones de atrofia cortical focal (62%) y tiroidización tubular (75%). A diferencia del LES en que la afectación renal está claramente definida, en el SAFP es variable, dependiendo esa variabilidad de las lesiones isquémicas encontradas que van desde ser escasas, como serían las de nuestro caso, hasta las de una verdadera microangiopatía trombótica, fuente de una insuficiencia renal aguda 22. El paciente objeto de presentación presenta un SAFP (tabla I) sin criterios de LES y con tratamiento con anticoagulantes sin prednisona evoluciona correctamente tal y como se está aconsejando 17, 23. La hipertensión arterial con la que ha evolucionado el paciente puede considerarse predecible en el contexto clínico e histológico presentados. Se ha descartado una hipertensión de origen vasculorrenal, también descrita en el SAFP 12, 24-27. Con relación a oclusión de grandes vasos, se han descrito complicaciones nefrológicas asociadas a trombosis de accesos vasculares para hemodiálisis 28, 29, hechos en los que no tenemos experiencia propia. Con todo, la afectación clínica renal en muchas series, sino anecdótica, sí es descrita con muy poca frecuencia, un 3% en la serie española de Vivancos y cols.23. Sin embargo, cada vez son descritos más casos aislados y mayor incidencia en las revisiones 22, 30. Muy recientemente, Moss e Isenberg 31 establecen diferencias pronósticas y de presentación clínica entre el SAFP y el SAFS asociado a LES, en sus enfermos seguidos durante un promedio de 22 años. Comparan 20 pacientes diagnosticados de SAFP con 25 pacientes afectos de SAFS, y con 275 pacientes afectos de nefropatía lúpica sin SAFS, principalmente glomerulonefritis tipo IV. Los enfermos con SAFP y SAFS asociado a LES suelen presentarse con hipertensión arterial y/o insuficiencia renal, pero tienen mejor pronóstico renal que los afectos de LES sin SAFS, ya que el 16,9% de estos evolucionaron a insuficiencia renal crónica terminal por ninguno de los afectos de SAFP y por un 5,9% de los SAFS. Podríamos aventurar, pues, un relativo buen pronóstico, como hasta ahora, en el paciente diagnosticado precozmente de SAFP, tratado con una completa y correcta anticoagulación, antes de presentar complicaciones severas como el fracaso renal agudo descrito en el seno de la misma microangiopatía trombótica 15, 32, 33. El interés clínico del caso radica en esa excelente respuesta al tratamiento con un seguimiento clínico de ocho años. BIBLIOGRAFÍA 1. Worrall JG, Snaith ML, Batchelor JR, Isenberg DA: SLE: a rheumatological view. Analysis of the clinical features, serology and immunogenetics of 100 SLE patients during longterm follow-up. Q J Med 74: 319-330, 1990. 2. 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Morbilidad en gestaciones: abortos de causa no explicada, prematuros de causa no filiada con preeclampsia o eclampsia o insuficiencia placentaria, muertes no esclarecidas de fetos morfológicamente normales de menos de 10 semanas de gestación. Criterios de laboratorio 1. Anticuerpos anticardiolipina de tipo IgA y/o IgM, determinados en dos o más ocasiones en un intervalo de más de seis semanas. 2. Anticoagulante lúpico, determinado en dos o más ocasiones en un intervalo de más de seis semanas. 480 SÍNDROME ANTIFOSFOLÍPIDO PRIMARIO 9. Perdiguero M, Boronat M, Marco P, Rivera F: The role of antiphospholipid antibodies in lupus nephropathy. Nephron 71: 35-39, 1995. 10. Nicholls K, Kincaid-Smith P: Antiphospholipid syndrome and renal thrombotic microangiopathy. J Nephrol 8: 123-125, 1995. 11. 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