NEFROLOGÍA. Vol. XXII. Número 5. 2002 Interacción entre sildenafilo y los inhibidores de la calcineurina en trasplantados renales con disfunción eréctil F. Cofán*, R. Gutiérrez**, P. Beardo**, J. M. Campistol*, F. Oppenheimer* y J. Alcover** *Unidad de Trasplante Renal. **Servicio de Urología. Hospital Clínico. Universidad de Barcelona. Barcelona. RESUMEN Objetivo: El objetivo de este estudio piloto consistió en evaluar la interacción potencial del sildenafilo con ciclosporina y tacrólimus en un grupo de pacientes trasplantados renales estables con disfunción eréctil (DE). Material y métodos: Se realizó un estudio piloto, prospectivo de interacción de sildenafilo en 9 pacientes varones trasplantados renales estables con DE severa (edad media 50 ± 8 años, rango 38-64) en tratamiento con inhibidores de la calcineurina (5 pacientes con ciclosporina y 4 pacientes con tacrólimus). La DE se evaluó mediante: historia, exploración física, cuestionario del llEF y test de tumescencia nocturna del pene (RigiScan). Cada paciente recibió dos dosis de sildenafilo. Se evaluó la eficacia, seguridad y evolución de los niveles sanguíneos de Ciclosporina/tacrólimus. Se determinó la Cmin de ciclosporina y tacrólimus en el período basal y día 1, 4 y 7 después del sildenafilo. Resultados: El 89% de los pacientes (n = 8) requirieron una dosis completa de 100 mg de sildenafilo. Se observó una respuesta clínica positiva en las dos terceras partes de los casos (6 pacientes). En 5 pacientes (55%) sildenafilo produjo una respuesta completa, en un paciente la respuesta fue incompleta y en los 3 casos restantes (33%) no se observó respuesta clínica. La terapia con sildenafilo fue segura presentando una taquicardia autolimitada en un paciente y leves alteraciones visuales en otro paciente. Los niveles de ciclosporina y tacrólimus se mantuvieron estables a lo largo del estudio en todos los pacientes. No se observaron diferencias significativas en los niveles sanguíneos de ciclosporina (basal: 120 + 47; día 1: 116 + 55; día 4: 123 ± 56 y día 7: 121 ± 56 p = NS) ni en los niveles de tacrólimus (basal: 11,6 ± 1,3; día 1: 11,9 ± 1,3; día 4: 11,1 ± 1,0 y día 7: 11,8 ± 0,9 p = NS). Conclusiones: Sildenafilo es un tratamiento eficaz y seguro de la DE del paciente trasplantado renal. El régimen de dosificación recomendado de sildenafilo no modifica los niveles valle de ciclosporina y tacrólimus. Palabras clave: Trasplante renal. Disfunción eréctil. Sildenafilo. Ciclosporina. Tacrólimus. Recibido: 1-IV-2002. En versión definitiva: 7-VI-2002. Aceptado: 11-VI-2002. Correspondencia: Dr. Federico Cofán Unidad de Trasplante Renal Hospital Clínico Villarroel, 170 08036 Barcelona E-mail: fcofan@medicina.ub.es 470 SILDENAFILO Y TRASPLANTE RENAL INTERACTION STUDY BETWEEN SILDENAFIL AND CALCINEURIN INHIBITORS IN RENAL TRANSPLANT RECIPIENTS WITH ERECTILE DYSFUNCTION SUMMARY Aim: Hepatic metabolism of sildenafil uses the same metabolic pathway as the calcineurin inhibitors (cyclosporine/tacrolimus), through the CYP3A4 isoenzyme. The aim of this pilot study was to evaluate the potential interaction between sildenafil therapy and circulating levels of cyclosporine and tacrolimus in a group of steady-state renal transplant recipients with erectile dysfunction. Material and methods: A prospective pilot study of sildenafil interactions was carried out in 9 stable male renal transplant recipients with severe erectile dysfunction (mean age 50 ± 8 years, range 38-64). All patients were receiving therapy with calcineurin inhibitors (5 with cyclosporine and 4 with tacrolimus). Erectile dysfunction was evaluated by clinical history, physical examination, International Index of Erectile Function (IIEF) questionnaire and the nocturnal penile tumescence test (RigiScan). Each patient received a first dose of 50 mg of sildenafil, one hour before sexual activity and a second dose at 72 hours of 50 or 100 mg according to the clinical response to the first dose. We evaluated the efficacy and safety of sildenafil and the evolution of cyclosporine-tacrolimus levels. Cyclosporine and tacrolimus trough whole blood concentrations were determined in basal conditions (before starting sildenafil) and on days 1, 4 and 7 after sildenafil therapy. Results: Eighty-nine percent of patients (n = 8) required a complete 100 mg dose of sildenafil. There was a positive clinical response in two-thirds of cases (6 patients). In 5 patients (55%) sildenafil administration produced a complete response, in one patient the response was incomplete, and in the remaining 3 cases (33%) no clinical response was observed. Associated side effects included self-limited tachycardia in one patient and mild visual disturbances in another. Cyclosporine and tacrolimus levels remained stable in all patients. There were no significant differences in circulating levels of cyclosporine (basal 120 ± 47; day 1: 116 ± 55; day 4: 123 ± 56 and day 7: 121 ± 56 ng/ml p = NS) or tacrolimus (basal 11.6 ± 1.3; day 1: 11.9 ± 1.3; day 4: 11.1 ± 1.0 and day 7: 11.8 ± 0.9 ng/ml p = NS) over the study period. Conclusions: Sildenafil therapy is safe and effective for the treatment of erectile dysfunction in renal transplant recipients. Recommended therapeutic doses of sildenafil did not modify cyclosporine and tacrolimus trough blood levels. Key words: Kidney transplantation. Impotence. Sildenatil. Cyclosporine. Tacrolimus. INTRODUCCIÓN La disfunción sexual es una alteración frecuente en pacientes con insuficiencia renal avanzada. Aproximadamente el 70% de los pacientes con insuficiencia renal crónica terminal presentan algún grado de disfunción sexual y más del 50% de los pacientes en diálisis tienen disfunción eréctil (DE). La etiología de esta alteración es multifactorial y ha sido atribuida a la uremia, alteraciones hormonales, tratamiento farmacológico hipotensor, patología concomitante (anemia, arteriosclerosis, neuropatía periférica, hiperparatiroidismo) y factores psicosociales 1, 2. Después de un trasplante renal normofuncionante, la función sexual se normaliza en dos terceras partes de los pacientes aunque la DE todavía persiste en una proporción significativa de pacientes 3, 4. El tratamiento actual de la DE en pacientes con insuficiencia renal crónica consiste en identificar los factores causales potencialmente corregibles (optimizar la dosificación de diálisis, corregir la anemia 471 F. COFÁN y cols. con eritropoyetina, tratar el hiperparatiroidismo secundario o revisar el tratamiento farmacológico). Sin embargo, en la mayoría de los casos no es suficiente y debe de realizarse un tratamiento sintomático que clásicamente había consistido en la administración transuretral o intracavernosa de PgE1 y la aplicación de aparatos de vacío. No obstante, se trata de terapias agresivas que en ocasiones son mal toleradas por los pacientes. En casos de ineficacia del tratamiento médico se recurre a la colocación quirúrgica de prótesis de pene 5. Recientemente el sildenafilo se ha incorporado como tratamiento conservador de la DE en los pacientes en diálisis y trasplante renal, destacando por su relativa eficacia y fácil administración por vía oral 6, 7. Todavía no se dispone de experiencia en la utilización de apomorfina sublingual en los pacientes urémicos o trasplantados renales 8. El citrato de sildenafilo es un inhibidor selectivo de la guanosina monofosfato cíclica (cGMP)fosfodiestersa específico tipo 5 (FDE-5), que es el isoenzima principal responsable de la degradación del cGMP en el cuerpo cavernoso humano. GMP cíclico es el segundo mensajero del óxido nítrico (NO) y el principal mediador de la relajación del músculo liso del cuerpo cavernoso facilitando el flujo de sangre al pene (factor clave en la erección del pene) 9. El sildenafilo utiliza predominantemente la misma vía metabólica hepática que los inhibidores de la calcineurina (isoenzima CYP3A4). Desde el punto de vista teórico, sildenafilo puede interferir con los niveles de ciclosporina/tacrólimus con la consiguiente repercusión en la función del injerto. La experiencia de sildenafilo en el trasplante renal y el análisis de la interacción potencial con los inhibidores de la calcineurina es limitado. El objetivo principal de este estudio piloto de interacción farmacológica consistió en evaluar el efecto del tratamiento con sildenafilo en los niveles de ciclosporina y tacrólimus en pacientes trasplantados renales estables con DE. MATERIAL Y MÉTODOS Se realizó un estudio piloto de interacción de sildenafilo en 9 pacientes varones trasplantados renales estables tratados con inhibidores de la calcineurina y afectos de disfunción eréctil (edad media 50 ± 8 años, rango 38-64). Se obtuvo el consentimiento informado de los pacientes y el estudio fue aprobado por el comité ético local. Las características clínicas de los pacientes están reflejadas en la tabla I. Todos los pacientes recibieron tratamiento con inhibidores de la calcineurina (5 pacientes con ciclosporina y 4 pa472 Tabla I. Características clínicas y demográficas de los pacientes (IRC: insuficiencia renal crónica) Edad (años) Tratamiento inmunosupresor Ciclosporina-Pdn Tacrólimus-Pdn Duración hemodiálisis (meses) Duración del trasplante (meses) Función renal (mg/dl) Etiología de la IRC Glomerulonefritis crónica Nefroangiosclerosis Diabetes mellitus Desconocida 50 ± 8 (38=64) n=5 n=4 37 ± 38 (7-119) 40 ± 28 (10-96) 1,7 ± 0,3 (1,4-2,5) n n n n = = = = 2 3 1 3 cientes con tacrólimus). El estudio se realizó en un grupo seleccionado de pacientes. Los criterios de exclusión fueron los siguientes: Edad mayor de 65 años; tiempo de evolución del trasplante inferior a 10 meses; aclaramiento de creatinina inferior a 30 ml/min; episodio de rechazo renal agudo en los últimos 3 meses; tratamiento simultáneo con inhibidores o inductores del citocromo P4503A4 o tratamiento con nitratos; enfermedad cardiovascular clínica previa (coronaria, insuficiencia cardíaca congestiva, cerebrovascular o vascular periférica); hipotensión mantenida (TAS < 100) o tratamiento hipotensor con más de dos fármacos; hepatopatía activa; trastornos hemorrágicos recientes; descoagulación sistémica; úlcera péptica activa o reciente; administración concomitante de otros tratamientos para la disfunción eréctil; trastornos hereditarios degenerativos de la retina y enfermedades anatómicas del pene. La DE se evaluó mediante: historia y exploración física cuestionario del Índice Internacional de disfunción eréctil (International Index of Erectile Dysfunction-IIEF) y el test de tumescencia nocturna del pene (RigiScan®, Dacomed Corporation, Minneapolis, USA). El diagnóstico de DE se estableció en base a criterios clínicos comúnmente aceptados 10 acompañado de un score delIIEF inferior a 26 puntos y la confirmación mediante evaluación nocturna con Rigiscan®. Cada paciente recibió una primera dosis de 50 mg de sildenafilo vía oral administrado a las 23:00 horas, una hora antes de la actividad sexual. Después de 72 horas, el paciente tomó a la misma hora una segunda dosis de 50 mg de sildenafilo si la respuesta a la primera dosis había sido completa o de 100 mg si la respuesta a la primera dosis había sido incompleta o no había habido respuesta. El tratamiento con ciclosporina-Neoral (4-6 mg/kg/día) y tacrólimus (0,05-0,1 mg/kg/día) se administró en ayunas a todos los pacientes a las 8:00 y 20:00. Los SILDENAFILO Y TRASPLANTE RENAL niveles de ciclosporina y tacrólimus se determinaron a las 8:00 AM después de 12 horas de la última dosis según el esquema siguiente: Basal (antes de iniciar Sildenafilo), día 1 (9 horas después de la segunda dosis), día 4 y día 7. La monitorización de los niveles valle de ciclosporina se realizó mediante inmunoensayo EMIT (Dade-Behring, Palo Alto, USA) con anticuerpo monoclonal, adaptado a un analizador Cobas-Mira (rango terapéutico: 50-350 mg/ml). Los niveles valle de tacrólimus se analizaron mediante sistema MEIA con anticuerpos monoclonales en un analizador IMx (Abbott, Illinois, USA) (rango terapéutico: 5-15 mg/mL). La dosificación del tratamiento inmunosupresor para cada paciente no se había modificado en los 3 meses previos al inicio del estudio. La respuesta clínica al tratamiento se realizó mediante la valoración de las 5 primeras preguntas del testIIEF (relacionadas directamente con la definición de la disfunción eréctil). La respuesta completa al tratamiento se definió como la obtención una erección adecuada y suficiente para mantener una actividad sexual completa y satisfactoria confirmada con un score de 5 en las cinco primeras preguntas del IIEF). La respuesta incompleta se definió como la aparición de una tumescencia del pene que permite una penetración transitoria pero no permite una relación sexual completa. La ausencia de respuesta al tratamiento se definió como la ausencia de tumescencia peneana o una ligera tumescencia que no permite la penetración. RESULTADOS Todos los pacientes presentaron una DE severa con una score total delIIEF entre 6 y 10 y cuya puntuación específica para las preguntas 1 a 5 fue de 0- 1. El test nocturno mediante Rigiscan® confirmó el diagnóstico de DE. El 89% de los pacientes (n = 8) requirieron una dosis de 100 mg de sildenafilo en la segunda administración. Se observó una respuesta clínica favorable al tratamiento en las dos terceras partes de los casos (6 pacientes). En 5 pacientes (55%) sildenafilo produjo una respuesta completa. En un paciente (11%) se observó una respuesta incompleta (puntuación de 2 en las cinco primeras preguntas del IIEF). En los 3 casos restantes (33%) no se observó respuesta clínica al sildenafilo. La ausencia de respuesta se produjo en un paciente con diabetes mellitus y en dos pacientes con una duración del trasplante superior a 5 años. La respuesta completa se produjo en 4 pacientes con la dosis de 100 mg de sildenafilo y en un paciente con la dosis de 50 mg. El tratamiento con sildenafilo fue seguro presentando una taquicardia autolimitada en un paciente y leves alteraciones visuales en otro caso. En ambos pacientes, la segunda dosis de sildenafilo fue de 100 mg y no se observó respuesta clínica (tabla II). Los niveles de ciclosporina y tacrólimus se mantuvieron estables a lo largo del estudio en todos los pacientes. No se observaron diferencias significativas en los niveles de ciclosporina entre el estudio basal (120 ± 47, rango 77-185), día 1 (116 ± 55, rango 70-197), día 4 (123 ± 56, rango 74-211) y día 7 (121 ± 56, rango 72-204) (p = NS) (fig. l). Del mismo modo, no existieron diferencias significativas en los niveles de tacrólimus entre el estudio basal (11,6 ± 1,3, rango 10,1-13,2), día 1 (11,9 ± 1,3, rango 10,213,3), día 4 (11,1 ± 1,0, rango 9,0-12,0) y día 7 (11,8 ± 0,9, rango 11,0-13,0) (p = NS) (fig. 2). Tabla II. Evaluación de la respuesta y seguridad del tratamiento con sildenafilo en receptores de un trasplante renal (ISS: tratamiento inmunosupresor; CyA: ciclosporina) N Edad 1 2 3 4 5 6 7 8 9 55 47 54 64 53 51 38 48 53 Tratamiento ISS 1.ª dosis 2.ª dosis CyA CyA CyA CyA CyA Tacrólimus Tacrólimus Tacrólimus Tacrólimus 50 50 50 50 50 50 50 50 50 100 100 100 100 100 100 100 50 100 Respuesta Efectos secundarios Incompleta ­ Completa ­ Completa ­ No respuesta ­ No respuesta Alteraciones visuales Completa ­ No respuesta Taquicardia Completa ­ Completa ­ 300 250 200 150 100 50 0 Basal día 1 día 4 día 7 Fig. 1.--Evolución de los niveles de ciclosporina (Cmin) después del tratamiento con sildenafilo. 473 F. COFÁN y cols. 15 14 13 12 11 10 9 8 7 6 5 Basal día 1 día 4 día 7 Fig. 2.--Evolución de los niveles de tacrólimus (Cmin) después del tratamiento con sildenafilo. DISCUSIÓN El trasplante renal (TR) constituye actualmente el tratamiento de elección de la insuficiencia renal crónica terminal debido a la mejor supervivencia del paciente y la mejor calidad de vida en comparación con la diálisis11. Después de un TR funcionante se consigue corregir la disfunción sexual en aproximadamente un 70% de los pacientes. El TR tiende a normalizar los cambios hormonales de la uremia, incrementa la libido, corrige la disfunción eréctil y mejora la fertilidad. Sin embargo en algunos pacientes no se observa mejoría de la función eréctil e incluso la función sexual puede empeorar a pesar de un TR funcionante. Esta situación se observa especialmente en pacientes con enfermedad vascular artenosclerótica importante, neuropatía diabética severa o que reciben un tratamiento hipotensor con múltiples fármacos. Incluso puede desarrollarse una DE postrasplante renal debido a factores quirúrgicos (anastomosis de la arteria renal a la arteria hipogástrica con estenosis arteriosclerótica de la arteria hipogástrica contralateral) 3-5. Sildenafilo ha contribuido al tratamiento conservador de la DE. Sildenafilo es rápidamente absorbido después de la administración oral, con una biodisponiblidad del 40% y un tiempo para Cmax de 30 a 120 minutos (media 60 minutos). Se une a proteínas plasmáticas en un 95% y su metabolismo es hepático. El principal metabolito es un N-desmetil metabolito que tiene una capacidad de inhibir la FDE-5 del 50%. La excreción es a través de las heces con una vida media de eliminación de 4 horas. La dosis recomendada es de 50 mg/día (rango de 25100 mg/día) administrada 1 hora antes de la activi474 dad sexual con una frecuencia máxima de una diaria 9, 12. En la mayoría de los estudios clínicos en la población general se ha demostrado una eficacia global entre el 40-80% de los pacientes afectos de DE de diferentes causas, con una media del 70% 13. Las recomendaciones actuales del fabricante permiten la utilización de sildenafilo en pacientes con insuficiencia renal (aclaramiento de creatinina menor de 30 ml/min) pero con una dosis inicial de 25 mg. En los últimos años se ha publicado la eficacia de sildenafilo en pacientes en hemodiálisis o diálisis peritoneal con una eficacia variable (30-80%), un esquema de dosificación de 25-100 mg y con escasos efectos secundarios 14-19. La experiencia de sildenafilo en el trasplante renal es limitada y tampoco se ha analizado en profundidad la interacción potencial entre el sildenafilo con el tratamiento con inhibidores de la calcineurina (ciclosporina/tacrólimus). Prieto y cols., en un estudio clínico, observó una eficacia del sildenafilo en el 60% de pacientes trasplantados renales con DE, utilizando dosis de 25-50 mg y con un 12% de efectos secundarios leves. La eficacia de sildenafilo se asoció de forma inversamente proporcional a la duración de la diálisis previa al trasplante 7. Estos resultados son similares a los observados en nuestra serie con un 55% de respuesta clínica completa. Malvaud y cols. evaluó el efecto de sildenafilo sobre la fisiología renal en pacientes trasplantados renales, observando un aumento del filtrado glomerular y una descenso en la resistencia vascular renal, atribuidos a la vasodilatación sistémica que produce 20. Resultados similares fueron obtenidos por Rostaing y cols.21. En general, sildenafilo es seguro con leves efectos adversos como cefalea (11-16%), rubor facial (10%), congestión nasal (4%) y dispepsia (4-8%). Con una menor frecuencia se ha descrito alteraciones visuales leves (2,7%), diarrea (2.6%), vértigo (2,2%), rash (2,2%) y artralgias (2,0%) 12, 22. De forma excepcional, se ha publicado un caso de insuficiencia renal aguda con sildenafilo 23. Está contraindicado de forma absoluta la utilización simultánea de sildenafilo y nitratos, debido a que sildenafilo potencia el efecto hipotensor de los nitratos. La administración en pacientes con cardiopatía isquémica, insuficiencia cardíaca o pacientes que reciben múltiples fármacos hipotensores debe individualizarse e incluso se desaconseja ya que se han descrito complicaciones cardiovasculares graves a pesar de no haber recibido tratamiento simultáneo con nitratos 24. Recientemente se ha publicado el caso de un paciente en hemodiálisis sin enfermedad cardiovascular que desarrolló hipotensión sintomática después de la ad- SILDENAFILO Y TRASPLANTE RENAL ministración de sildenafilo 25. En nuestra experiencia, la administración de sildenafilo en pacientes trasplantados renales fue bien tolerada. La vía metabólica de los inhibidores de la calcineurina (ciclosporina o tacrólimus) es principalmente hepática a través del citocromo P450 especialmente la isoenzimaa CYP3A4. Existen numerosas interacciones farmacológicas con los inhibidores de la calcineurina especialmente con fármacos que utilizan el mismo sistema enzimático hepático. Los fármacos inductores del citocromo P4503A4 (rifampicina, fenitoína, fenobarbital, etc.) aumentan el metabolismo hepático de la ciclosporina/tacrólimus ocasionando un descenso en los niveles plasmáticos. Por el contrario, los inhibidores del citocromo P4503A4 (itraconazol, ketoconazol, verapamil, diltiazem, eritromicina, etc.) inhiben el metabolismo hepático ocasionando un aumento en los niveles plasmáticos. La utilización de estos fármacos obliga a una estrecha monitorización de los niveles de estos inmunosupresores por su efecto sobre el funcionalismo del injerto renal 26, 27. Desde el punto de vista teórico, puede existir una interacción potencial entre sildenafilo y los inhibidores de la calcineurina en base a dos evidencias. En primer lugar debido a que sildenafilo tiene un metabolismo hepático predominante a través de la misma vía metabólica que la ciclosporina/tacrólimus (isoenzima CYP3A4). Y, en segundo lugar, sildenafilo es también un inhibidor débil de estas isoenzimas. Sin embargo, nuestro estudio demuestra que sildenafilo no produce interacciones con ciclosporina y tacrólimus. Después de una estrecha monitorización, se observó que los niveles de los inhibidores de la calcineurina permanecieron estables a lo largo del estudio. Únicamente existe otro estudio realizado por Christ y cols. en el cual tampoco se observó una interacción farmacocinética de sildenafilo con tacrólimus, aunque en este estudio no se analizó su efecto sobre ciclosporina 28. Por el contrario, en este estudio se observó que la farmacocinética de sildenafilo y su metabolito UK103,320 estaba alterada con un incremento en la Cmax, del área bajo la curva y de la vida media de eliminación, atribuyéndolo al efecto de tacrólimus o la medicación concomitante 28. El bajo grado de inhibición de sildenafilo sobre el sistema CYP3A4, el régimen de dosificación recomendado (con una frecuencia máxima de una dosis al día) y la administración habitualmente intermitente condiciona que no se produzca una inter-acción significativa con los inhibidores de la calcineurina. Se desconoce si la administración prolongada y repetida de sildenafilo puede ser capaz de inducir interacción, aunque dicha administración es poco probable que se produzca. Todavía son necesarios nuevos estudios con un mayor número de pacientes y la realización de estudios farmacocinéticos (niveles de C2 o AUC) para evaluar la eficacia y seguridad de sildenafilo en el trasplante renal. En conclusión, sildenafilo es un tratamiento eficaz y seguro de la disfunción eréctil del paciente trasplantado renal. El régimen de dosificación recomendado de sildenafilo no modifica los niveles sanguíneos de ciclosporina o tacrólimus. BIBLIOGRAFÍA 1. Toorians AW, Janssen E, Laan E y cols.: Chronic renal failure and sexual functioning: clinical status versus objectively assessed sexual response. Nephrol Dial Transplant 12: 265463, 1997. 2. Ayub W, Fletcher S: End-stage renal disease and erectile dysfunction. Is there any hope? Nephrol Dial Transplant 15: 1525-8, 2000. 3. Malavaud B, Rostaing L, Rischmann P, Sarramon JP, Durand D. High prevalence of erectile dysfunction after renal transplantation. Transplantation 69: 2121-4, 2000. 4. 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