Se describen las principales tubulopatías hereditarias con mayor potencial de progresión a enfermedad renal crónica (ERC). Se clasifican en tubulopatías con hipercalciuria, litiasis y/o nefrocalcinosis sin anomalías del ácido-base (enfermedad de Dent, hipocalcemia hipercalciúrica autosómico dominante, raquitismo hipofosfatémico hereditario con hipercalciuria), asociadas con alcalosis metabólica (síndrome de Bartter), o con acidosis metabólica (síndrome de Lowe, acidosis tubular renal distal, hipomagnesemia hipercalciúrica familiar con nefrocalcinosis). Existen, además, otras tubulopatías hereditarias con litiasis y/o nefrocalcinosis sin hipercalciuria (cistinuria, síndrome de Lesch-Nyhan), y otras enfermedades genéticas como la cistinosis, que se asocia con síndrome de Fanconi y evoluciona a ERC.
FUENTES BIBLIOGRÁFICAS CONSULTADAS: PubMed, OMIM.
INTRODUCCIÓN
El descenso progresivo del filtrado glomerular (FG) acontece en el curso de algunas tubulopatías hereditarias, especialmente en aquéllas con nefrocalcinosis difusa y/o nefrolitiasis. Los individuos afectados progresan al fallo renal en edad pediátrica o adulta, aunque el diagnóstico suele establecerse a edad temprana1. La evolución a enfermedad renal crónica (ERC) se observa en diagnósticos tardíos, sobre todo en cuadros atípicos, aunque es posible un comienzo como ERC de novo en adultos jóvenes. Asimismo, el incumplimiento del tratamiento se asocia con mal pronóstico. Otras veces, la enfermedad tubular es la manifestación de otra enfermedad genética como la cistinosis2. Excluyendo la poliquistosis renal autosómica dominante, en Europa aproximadamente el 3% de los adultos en tratamiento renal sustitutivo (TRS) presentan una enfermedad renal hereditaria3. Este artículo resume el diagnóstico diferencial de las tubulopatías que progresan a ERC (figura 1).
TUBULOPATÍAS QUE CURSAN CON HIPERCALCIURIA, LITIASIS Y/O NEFROCALCINOSIS
Tubulopatías sin alteración del equilibrio ácido-base
Enfermedad de Dent
La enfermedad de Dent representa el prototipo de proteinuria tubular, es decir, proteinuria de bajo peso molecular (bpm)4. Es una tubulopatía proximal compleja de transmisión recesiva ligada al cromosoma X, que engloba entidades previamente denominadas nefrolitiasis recesiva ligada al X, raquitismo hipofosfatémico recesivo ligado al X y proteinuria de bpm en niños japoneses5.
Etiopatogenia
En dos tercios de los pacientes, la enfermedad de Dent (OMIM 3090000) es causada por mutaciones inactivantes del gen CLCN5, situado en el cromosoma Xp11.2, que es un canal intercambiador Cl-protón que acidifica el endosoma6. El defecto en la acidificación interfiere en la reabsorción de las proteínas de bpm filtradas libremente, en la expresión de la megalina y en el metabolismo mineral. Un tercio de los casos o enfermedad de Dent 2 (OMIM 300555) están causados por las mutaciones del gen OCRL1, responsable también del síndrome óculo-cerebro-renal o enfermedad de Lowe (ver posteriormente), ubicado en el cromosoma Xq267.
Manifestaciones clínicas
Los pacientes, habitualmente niños o adultos jóvenes, pueden estar asintomáticos o presentar síntomas urológicos leves-moderados por hipercalciuria, litiasis o raquitismo. Aunque la proteinuria de bpm es universal, puede observarse albuminuria leve. Se han descrito casos con albuminuria nefrótica y glomeruloesclerosis8. Las portadoras pueden tener un fenotipo parcial.
Laboratorio y pruebas complementarias
Son característicos la proteinuria de bpm, hipercalciuria, nefrolitiasis y/o nefrocalcinosis. Los hombres suelen asociar aminoaciduria, glucosuria, pérdida renal de K y/o P, y raquitismo9.
Tratamiento
Es sintomático con suplementos de P y/o K. Las tiazidas reducen la calciuria, intentando aminorar la nefrocalcinosis y la progresión a ERC10.
Pronóstico
La enfermedad de Dent progresa a la ERC terminal hacia la tercera-quinta décadas de la vida6.
Hipocalcemia hipercalciúrica autosómico dominante (HHAD)
En esta entidad (OMIM 601199) se observan hipocalcemia hipercalciúrica, hiperfosfatemia (o P en el límite alto de la normalidad) e hipomagnesemia, con niveles de parathormona (PTH) normales-bajos (lo que la distingue del hipo o seudohipoparatiroidismo. La enfermedad se debe a mutaciones con ganancia de función del receptor sensor del calcio (CaSR), ubicado en el cromosoma 3q21.1, que regula el transporte tubular renal de Ca. Se ha descrito la evolución a ERC por litiasis y nefrocalcinosis, atribuidas en parte al tratamiento con vitamina D11.
Raquitismo hipofosfatémico hereditario con hipercalciuria (RHHH)
En esta enfermedad de herencia autosómica recesiva (AR) (OMIM 241530), los pacientes presentan raquitismo, talla baja, hipofosfatemia renal e hipercalciuria con normocalcemia. Se debe a mutaciones del gen SLC34A3, en el cromosoma 9q34, que codifica el cotransportador Na-P NPT2c. Los niveles de 1,25 (OH)2-vitamina D se elevan por la hipofosfatemia, aumentan la absorción intestinal de Ca/P y suprimen la PTH. La vitamina D puede empeorar el FG12.
Tubulopatías con alcalosis metabólica
Síndrome de Bartter
Se caracteriza por hipopotasemia, alcalosis metabólica, hiperaldosteronismo, respuesta presora disminuida a la angiotensina II, presión arterial normal e hiperplasia yuxtaglomerular13.
Etiopatogenia
El síndrome de Bartter es una entidad genéticamente heterogénea, AR, causada por mutaciones de varios genes que codifican distintos transportadores de Na en la nefrona distal (tabla 1)14. Causan pérdida salina urinaria, depleción de volumen y activación del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA)15. Se ha descrito un nuevo tipo o síndrome EAST con epilepsia, ataxia y pérdida salina causada por mutaciones del canal del potasio KCHJ1016.
La alcalosis metabólica crónica se debe a la pérdida de ácidos no volátiles del fluido extracelular y a la incapacidad renal de excretar bicarbonato por contracción de volumen y depleción de K o Cl. La hipoacusia resulta de la alteración de la concentración de K en la endolinfa por disfunción de los canales de cloro (ClC-Ka y ClC-Kb) que se expresan también en el oído17.
Manifestaciones clínicas
Se distinguen dos formas clínicas principales: el síndrome de Bartter prenatal y el síndrome de Bartter clásico15. El primero se manifiesta con prematuridad, polihidramnios o bajo peso al nacer. El síndrome de Bartter clásico presenta un cuadro general (astenia, malestar, irritabilidad), vómitos y dificultades en la alimentación, deshidratación, fiebre, poliuria-polidipsia, avidez por la sal, mal desarrollo pondero-estatural, infección urinaria, diarrea secretora, nefrolitiasis, estrabismo, hipoacusia, facies peculiar, infecciones y convulsiones. La presión arterial es normal15,16.
Pruebas complementarias
La característica distintiva del síndrome de Bartter es la hipopotasemia, habitualmente con hipocloremia y alcalosis metabólica. El FG está conservado en pacientes tratados adecuadamente, excepto en las mutaciones del gen de la Barttina (tipo 4), o en algunos casos con nefrocalcinosis. En orina se observa pérdida salina, K elevado e hipercalciuria (excepto en el tipo 3, donde la calciuria es normal). Hay activación del SRAA, incluso en los pacientes tratados. Algunos subtipos asocian hipoacusia o alteraciones visuales. Se ha descrito osteopenia15,16-19.
Tratamiento
Los inhibidores de la síntesis de protaglandinas, como la indometacina (2-5 mg/kg/día), son los fármacos de elección. En el tipo 2, la dosis requerida es baja (<1 mg/kg/día). Los suplementos de KCl (>1-3 mEq/kg/día) son necesarios para mantener a los afectados libres de síntomas, si bien la hipopotasemia persiste frecuentemente. Otros tratamientos adyuvantes como la amilorida, la espironolactona o el triamtireno aminoran la pérdida renal de potasio. Las tiazidas reducen el calcio urinario, la nefrocalcinosis y el pronóstico a largo plazo, pero provocan hipopotasemia18.
Pronóstico
Los pacientes bien controlados mantienen un FG normal, excepto en el tipo 4. El pronóstico renal es incierto en el tipo 2 con nefrocalcinosis grave19 y en los no tratados17.
Síndrome de Liddle
El síndrome de Liddle (OMIM 177200) es una tubulopatía rara, de herencia autosómico dominante (AD), caracterizada por hipertensión arterial (HTA) grave de comienzo precoz, hipopotasemia, alcalosis metabólica y supresión del SRAA20. Está causada por mutaciones activantes de los genes codificadores de las subunidades beta (SNCC1B) y gamma (SNCC1G) del receptor epitelial del Na del túbulo colector, en el cromosoma 12p12. Induce aumento de la reabsorción tubular de Na, expansión de volumen y HTA21. El tratamiento consiste en la restricción dietética de Na y diuréticos ahorradores de potasio como triamtirenoe y amiloridae. La espironolactona es ineficaz. Se distingue del síndrome de Bartter por la presión arterial elevada y ausencia de pérdida renal de Cl. La HTA no controlada conduce a ERC progresiva17.
Tubulopatías con acidosis metabólica
Síndrome de Lowe
El síndrome de Lowe u óculo-cerebro-renal (OMIM 309000) es un trastorno multisistémico con afectación ocular, renal y del sistema nervioso central. Se debe a las mutaciones inactivantes del gen OCRL1, en el cromosoma Xq26, que codifica la enzima fosfatidil-inositol 4,5 bifosfonato 5 fosfatasa. Se transmite de forma recesiva ligada al cromosoma X. Los afectados presentan al nacer catarata bilateral, hipotonía severa y proteinuria de bpm, y desarrollan una tubulopatía tipo Fanconi en semanas o meses. Cursa con acidosis tubular renal (ATR) proximal por un defecto en la reabsorción de bicarbonato. El tratamiento es sintomático y el pronóstico desfavorable por ERC progresiva, la afectación neurológica y el retraso mental22.
Acidosis tubular renal distal
La acidosis tubular renal distal (ATRD) es un trastorno del equilibrio ácido-base definido por la incapacidad renal de compensar la generación de ácidos del metabolismo proteico, en ausencia de FG disminuido. El bicarbonato plasmático disminuye, aumenta el Cl-y la compensación respiratoria desciende la pCO223.
Etiopatogenia
En la ATRD primaria, o tipo I, existe un defecto en la acidificación distal en las células alfa- intercaladas del túbulo colector cortical (TCC).
Normalmente, en esa localización el equilibrio ácido-base está finamente regulado por las H+ATPasas de la superficie apical que secretan activamente H+ a la luz tubular. La eliminación neta de ácido en orina tiene lugar en forma de sales de P o acidez titulable (AT, un tercio del total), o como amonio (NH4+, dos tercios del total)23,24. La excreción de NH4+ está
-acoplada con la absorción de bicarbonato al intersticio por el transportador Cl-/HCO3 , absorción facilitada por el intercambiador aniónico de la membrana basolateral (AEI). En este proceso participa también la anhidrasa carbónica tipo II (CAII) del citoplasma. La reabsorción proximal de bicarbonato es normal24,25. En la ATRD el NH4+ y la AT son bajos y el pH urinario está anormalmente elevado para el grado de acidosis. Compensatoriamente, aumenta la reabsorción de citrato, que está muy disminuido en la orina. Se objetiva, además, hipercalciuria multifactorial (liberación del Ca óseo, supresión del CasR, aumento de la carga distal de Na y acidosis), que junto con la orina alcalina e hipocitraturia favorecen la nefrocalcinosis23,24.
La ATRD hereditaria es una enfermedad genéticamente heterogénea25. Existen tres subtipos principales: AD y AR con o sin sordera: 1) la ATRD AD (OMIM 179800) se debe a las mutaciones del gen SLC4A1, que codifica el intercambiador de Cl-/HCO3 AE1, ubicado en el cromosoma 17q21-q22. Se ha descrito una forma de ATRD AR por mutaciones del mismo gen (OMIM 611590) en población asiática, asociada con anemia hemolítica. La ATRD de transmisión AR cursa con/sin sordera neurosensorial precoz severa; 2) la ATRD de herencia AR con audición precoz conservada (la hipoacusia tardía es frecuente) (OMIM 602722) se debe a las mutaciones del gen ATP6V0A4, situado en el cromosoma 7q33-q34, que codifica la subunidad A4 de la ATPasa vacuolar transportadora de H+, y 3) la ATRD AR con sordera precoz (OMIM 267300) se asocia con mutaciones del gen ATP6V1B1, en el cromosoma 2cen-q13, que codifica la subunidad B1 de la ATPasa. El gen ATP6B1 se expresa en la cóclea y en el saco endolinfático, donde mantiene el pH de la endolinfa, esencial para la audición. Su déficit explica la hipoacusia precoz26. Además, existe un tipo de ATRD AR con osteopetrosis y calcificación cerebral (OMIM 259730) por mutaciones del gen que codifica la CAII citoplasmático27.
Manifestaciones clínicas
En general, la ATRD AR por disfunción de la H+ATPasa es un cuadro grave que aparece en las primeras semanas de vida como poliuria, vómitos, episodios de deshidratación y retraso pondero-estatural, con o sin sordera. La nefrocalcinosis es precoz y suele estar presente al diagnóstico. En ausencia de tratamiento, los pacientes presentan raquitismo u osteomalacia. Son habituales la debilidad muscular y la parálisis flácida por hipopotasemia. La nefrolitiasis es frecuente, sobre todo en adultos. A veces se observa eritrocitosis. En la ATRD por mutaciones del gen Cl-/HCO3 AE1, el cuadro es menos grave, con raquitismo u osteomalacia en el adolescente o joven24.
Pruebas complementarias
Se observa acidosis metabólica hiperclorémica con anión gap (AG) plasmático normal, normo o hipopotasemia, y pH urinario anormalmente elevado (>5,5) en situación de acidosis. En orina, la AT y el NH4+ urinario están descendidos, lo que explica el AG urinario positivo. La excreción urinaria de bicarbonato se mantiene baja (<5% del filtrado), pero se objetiva una incapacidad de aumentar el pCO2 en orina tras sobrecarga alcalina (gradiente orina-sangre <20 mmHg)28 que refleja el defecto secretor distal de H+. En acidosis se observa también pérdida renal de K y Ca, hipocitraturia grave y proteinuria de bpm. El FG inicialmente normal puede disminuir evolutivamente por deshidratación, nefrocalcinosis, litiasis obstructiva y/o infección29.
Tratamiento
Se basa en la administración de sales de bicarbonato o citrato sódico y potásico, en dosis de 1-3 mEq/kg/día en niños (5-8 mEq/kg/día en lactantes), y menor en adultos (aproximadamente 1 mEq/kg/día) fraccionada en 3-4 tomas. La dosis debe ser suficiente para neutralizar la producción endógena de acido, normalizar la calciuria, evitar la nefrocalcinosis y el daño progresivo renal23,24.
Pronóstico
El defecto de acidificación es permanente. El mal control terapéutico conduce a la ERC29.
Hipomagnesemia hipercalciúrica familiar con nefrocalcinosis (HHFNC)
Es una entidad caracterizada por hipomagnesemia de origen renal que cursa con hipermagnesiuria, hipercalciuria, nefrocalcinosis30 y ATRD incompleta31. Evoluciona casi invariablemente al fallo renal, pese al tratamiento. El Mg plasmático se normaliza o incluso se eleva en presencia de ERC, lo que puede dificultar su diagnóstico32.
Etiopatogenia
La herencia es AR, y existen dos tipos de genes causales implicados: el gen CLDN16 (OMIM 248250) o CLDN19 (OMIM 610036), que codifican las proteínas Claudina 16, y Claudina 19, respectivamente, que son las encargadas de la reabsorción paracelular de Ca y Mg en el segmento grueso del asa ascendente de Henle y en la nefrona distal33. Estas mutaciones disminuyen la absorción tubular de Ca y Mg, que se pierden por orina, produciendo nefrocalcinosis grave y precoz. Esta afectación intersticial es responsable del desarrollo de una ATRD incompleta, sin acidosis espontánea pero con limitación para la acidificación máxima e hipocitraturia. El cuadro es más precoz y grave en el déficit de la CLDN1634. La CLDN19 también se expresa en las estructuras oculares y produce enfermedad a dicho nivel35.
Manifestaciones clínicas
Los síntomas más frecuentes son poliuria, infecciones del tracto urinario y litiasis. A veces aparecen hematuria, convulsiones o tetania, debilidad, calambres musculares, vómitos, retraso del crecimiento y/o dolor abdominal. Se observan miopía magna, nistagmo y coloboma35.
Pruebas complementarias
La hipomagnesemia renal y la hipercalciuria orientan el cuadro. Un tercio de los pacientes tienen FG bajo en el momento del diagnóstico, con Mg plasmático normal o elevado32-34. El K plasmático también es normal/alto. Cursa con hiperuricemia, y característicamente con hiperparatiroidismo excesivo para el grado de ERC. Se observan hipostenuria, ATRD incompleta y nefrocalcinosis grave31.
Tratamiento
Es sintomático, con ingesta abundante de líquidos (2.000 ml/m2/día), restricción de sodio, control del hiperparatiroidismo y, eventualmente, suplementos de Mg oral. La calciuria ocasionalmente responde a tiazidas, lo que, asociado con citrato potásico, puede aminorar la pérdida de FG33.
Pronóstico
La progresión de la ERC es la norma, con fallo renal terminal en la segunda-tercera década. La mutación de la CLDN16 produce un cuadro más grave, con fallo renal en la infancia33,34.
OTRAS TUBULOPATÍAS NO HIPERCALCIÚRICAS CON LITIASIS Y/O NEFROCALCINOSIS
Cistinuria
Es la aminoaciduria hereditaria más frecuente (OMIM 220200) y se transmite de forma AD o AR. Existe un defecto tubular proximal e intestinal en la absorción de cistina (dímero de L-cisteína) y de los aminoácidos dibásicos ornitina, lisina y arginina. La etiología son las mutaciones de los genes SLC3A1 (2p16.3-21) y SLC7A9 (19q12-13.1), que codifican, respectivamente, la subunidad rBAT o la b0+AT del transportador específico36. Cursa con nefrolitiasis repetida de cistina, cólico renal, obstrucción urinaria, infecciones e incluso ERC, sobre todo en varones37. El tratamiento consiste en una ingestión elevada de agua, restricción de sodio, alcalinización urinaria y fármacos que solubilizan la cistina, como la tiopronina. Es importante minimizar la lesión renal por tratamiento invasivo de los cálculos38.
Síndrome de Lesch-Nyhan
El síndrome de Lesch-Nyhan (OMIM 300322) es un trastorno del metabolismo de las purinas, por mutaciones del gen HPRT (Xq26-q27.2), transmitido por herencia recesiva ligada al X, y que codifica la hipoxantin-guanin fosforilbosiltransferasa. Se manifiesta por retraso mental, parálisis cerebral espástica, coreoatetosis, litiasis de ácido úrico, nefrocalcinosis y comportamiento autodestructivo variable con mordeduras de los dedos y los labios. El déficit enzimático origina la reducción de la dopamina del sistema nervioso central, lo que explica la sintomatología39.
CISTINOSIS
La cistinosis (OMIM 219800) es una enfermedad AR caracterizada por la acumulación intralisosomal del aminoácido cistina en todo el organismo. Su prevalencia es 1/100.000 nacimientos y representa la principal causa de síndrome de Fanconi primario en la infancia2.
Etiopatogenia
Las mutaciones del gen CTNS (cromosoma 17p13) que codifica la cistinosina (proteína que transporta la cistina de los lisosomas al citoplasma) originan la acumulación generalizada de cristales intracelulares de cistina libre. Este depósito produce disfunción enzimática celular, con afectación renal y extrarrenal y enfermedad multiórganica progresiva2.
Manifestaciones clínicas
Dependiendo de la edad de presentación y severidad, se distinguen tres formas clínicas de cistinosis: 1) cistinosis nefropática infantil (OMIM 219800), que es la forma más frecuente y grave; 2) cistinosis juvenil (OMIM 219900), que es una forma intermedia, y 3) cistinosis del adulto o no nefropática (OMOM 219750), con afectación ocular aislada40. La forma infantil comienza a los 6-12 meses de vida (tras un período libre característico en las enfermedades de depósito lisosomal), con poliuria-polidipsia, deshidratación, ATR proximal, hipopotasemia, raquitismo hipofosfatémico, tetania hipocalcémica, déficit de carnitina y retraso de crecimiento. La acumulación de cristales corneales produce eritema ocular y fotofobia. La afectación extrarrenal evolutiva incluye hipotiroidismo, ceguera retiniana, miopatía vacuolar, alteración de la deglución, diabetes mellitus, insuficiencia pancreática exocrina, afectación del sistema nervioso central, disfunción pulmonar, hipogonadismo masculino, hipertensión endocraneal benigna, calcificaciones vasculares e hiperplasia nodular regenerativa hepática. En la forma juvenil, el cuadro es el de una tubulopatía proximal compleja más o menos grave, con proteinuria tubular e incluso glomerular y grave. Algunas formas tardías (<5% del total) son oligosintomáticas, con proteinuria aislada, con/sin signos de tubulopatía proximal incompleta y depósito de cristales en la córnea42. La forma del adulto cursa únicamente con cristales corneales40. El diagnóstico se basa en la cuantificación de cistina intraleucocitaria y se confirma genéticamente. A partir del año de vida, los cristales corneales se observan a la exploración con lámpara de hendidura41.
Tratamiento
La cisteamina oral atraviesa la membrana hasta el lisosoma, donde reacciona con la cistina y forma los complejos cisteína y cisteina-cisteamida que pueden salir del lisosoma a través de otros transportadores no defectuosos. Es decir, la cisteamina reduce el depósito lisosomal de cristales de cistina y previene la lesión celular. El tratamiento con cisteamina debe mantenerse de por vida, incluso tras recibir un trasplante renal. Es importante el control seriado de los niveles de cistina intra-leucocitaria40,41, y suplementar con agua, electrolitos, carnitina y bicarbonato2.
Pronóstico
La forma infantil no tratada evoluciona a ERC terminal antes de los 12 años, con morbilidad y mortalidad significativas. La administración precoz y sostenida de cisteamina retrasa y previene, al menos parcialmente, la ERC, la afectación multiorgánica, y aumenta la esperanza de vida de estos pacientes. Las formas tardías se acompañan de mejor pronóstico2,40.
Puntos clave
1. El descenso progresivo del FG acontece en el curso de algunas tubulopatías hereditarias, especialmente en aquéllas con nefrocalcinosis difusa y/o nefrolitiasis.
2. Excluyendo la poliquistosis renal autosómica dominante, en Europa aproximadamente el 3% de los adultos en TRS presenta una enfermedad renal hereditaria.
3. Las tubulopatías con hipercalciuria, litiasis y/o nefrocalcinosis, sin anomalías del equilibrio ácido-base que pueden progresar a ERC, son: enfermedad de Dent, hipocalcemia hipercalciúrica autosómica dominante y raquitismo hipofosfatémico hereditario con hipercalciuria.
4. El síndrome de Bartter cursa con hipercalciuria, litiasis y/o nefrocalcinosis y alcalosis metabólica, y puede progresar a ERC. Es genéticamente heterogéneo, al menos hay seis tipos distintos de síndrome de Bartter.
5. Las tubulopatías con hipercalciuria, litiasis y/o nefrocalcinosis y acidosis metabólica, que pueden progresar a ERC son el síndrome de Lowe, la acidosis tubular renal distal y la hipomagnesemia hipercalciúrica familiar con nefrocalcinosis.
6. Existen, además, otras tubulopatías hereditarias con litiasis y/o nefrocalcinosis sin hipercalciuria (cistinuria, síndrome de Lesch-Nyhan) y otras enfermedades genéticas como la cistinosis que asocia síndrome de Fanconi y que pueden progresar a ERC.
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Tabla 1. Base genética del síndrome de Bartter
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Figura 1. Diagnóstico diferencial de las tubulopatías que evolucionan a Enfermedad Renal Crónica
