- Tipo de diseño y seguimiento
Ensayo clínico aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo y multicéntrico, iniciado en mayo de 2012 y finalizado en noviembre de 2015 de manera prematura (el tiempo de seguimiento mínimo programado de los enfermos era de 5 años, y finalmente fue de 2,1 años) tras análisis intermedio, por la alta incidencia de efectos adversos en el grupo tratado. Registrado en ClinicalTrials.gov con el número NCT01560052.
- Asignación
Aleatorizaron en proporción 1:1 mediante un interfaz de un sitio web encriptado y protegido con contraseña.
- Enmascaramiento
Doble ciego.
- Ámbito
Más de 100 centros de China y Australia.
- Pacientes
Criterios de inclusión
Diagnóstico de nefropatía IgA (NIgA) primaria mediante biopsia renal. Una tasa de filtrado glomerular (TFGe) de entre 20 y 120 ml/min/1,73m2 (CKDEPI) y proteinuria > 1 g/día.
Criterios de exclusión
Edad menor de 14 años; haber recibido tratamiento inmunosupresor sistémico el año anterior al reclutamiento; necesidad o contraindicación por parte del médico tratante del paciente de una terapia basada en esteroides; presión arterial > 160/110 mmHg.
- Intervenciones
Se cribaron 523 pacientes. Tras 412 semanas de ajuste de tratamiento hasta alcanzar la dosis máxima tolerada de bloqueadores del sistema reninaangiotensinaaldosterona (bSRAA), los 262 pacientes que fueron adherentes al tratamiento, mantuvieron una TFGe entre 20 y 120 ml/min/1,73m2 y presentaron una proteinuria > 1 g/día se aleatorizaron en 2 grupos:
– Grupo tratamiento (GT) (n = 136): 0,60,8 mg/kg/día de metilprednisolona oral durante 2 meses y después descenso de 8 mg/mes hasta su suspensión en 46 meses (en total, 68 meses de tratamiento).
– Grupo placebo (GP) (n = 126): placebo con misma pauta de inducción y descenso.
- Variables de resultado
Variable principal
Evento combinado consistente en descenso del 40% de la TFGe basal y/o aparición de enfermedad renal crónica terminal (ERCT) y/o fallecimiento por causas renales.
Variables secundarias
Muerte por cualquier causa, tasa de descenso de la TFGe durante el seguimiento, proteinuria mediana ajustada por tiempo.
- Tamaño muestral
Estimado en 750 pacientes, para conseguir un poder > 90% de detectar una reducción del riesgo del 30% de la variable principal en el GT respecto al GP tras un seguimiento estimado de 5,5 años. Se usó test de log-rank, y se asumió una tasa anual de la variable principal del 12% en el GP.
- Promoción
Trabajo financiado por el Consejo Nacional de Salud e Investigación Médica de Australia, el Proyecto de Investigación Clínica de la Universidad Central de la Salud de Pekín y el Instituto de Investigación de la Salud Canadiense. La medicación fue proporcionada por laboratorios Pfizer. Los financiadores no intervinieron en el diseño, desarrollo, escritura, ni publicación del estudio. Los investigadores reflejaron sus conflictos de intereses.
- RESULTADOS PRINCIPALES
Análisis basal de los grupos
Grupos homogéneos con edad media de 38,6 años. Basalmente, la TFGe fue de 60 ± 24,8 y 58,6 ± 25,2 ml/min/1,73m2, la proteinuria, de 2,55 y 2,22 g/día, la prevalencia de microhematuria, del 62,2 y el 61,1% y de hipertensión arterial, del 52,2 y el 41,3% en GT y GP, respectivamente. Existió un mayor porcentaje de pacientes con TFGe < 30 ml/min/1,73m2 en GP (el 8,2 frente al 12,2%). Los hallazgos histológicos según la clasificación de Oxford fueron similares en los 2 grupos, con datos de cronicidad en ambos: GT S1 en el 71,2% y T1T2 en el 61,2%, y GP S1 en el 72,4% y T1T2 en el 65,1%.
Variable principal
La variable principal —descenso del 40% de la TFGe/ERCT/muerte por causas renales— ocurrió más frecuentemente en GP (p = 0,02). En GT (n = 136) ocurrió en 8 pacientes (5,9%) y en GP (n = 126), en 20 (15,9%) (reducción absoluta de riesgo: 0,37%, intervalo de confianza [IC] del 95%, 0,170,85; diferencia de riesgo: 10%, IC del 95%, 2,517,9).
Variables secundarias
No existió diferencia en la tasa de fallecimientos por cualquier causa (GT, 1,5% frente a GP, 0,8%; p > 0,9). En el GT fue menor la tasa de descenso de la función renal (–1,79 [−4,74 a 1,16] frente a –6,95 [−10,68 a −3,21]; p = 0,03) y la proteinuria mediana ajustada por tiempo (1,37 [1,181,56] frente a 2,36 [2,062,66]; p < 0,01]).
Efectos secundarios
El número de enfermos que presentaron efectos adversos graves fue superior en GT (20 frente a 4; p = 0,001), sobre todo de carácter infeccioso (11 frente a 0; p < 0,001). Las infecciones más frecuentes fueros las respiratorias, que afectaron a 4 enfermos. No existieron diferencias estadísticamente significativas en otros efectos secundarios típicos del tratamiento con esteroides, como la aparición de diabetes o la afectación ósea.
- CONCLUSIONES DE LOS AUTORES
Entre los pacientes con NIgA y proteinuria ≥ 1g/día, el tratamiento con corticoides orales se asoció con un incremento de los efectos adversos graves, sobre todo infecciones. Aunque los resultados mostraron potenciales beneficios sobre la función renal y la proteinuria, no se pudieron obtener conclusiones definitivas dada la finalización precoz del estudio.
- COMENTARIOS DE LOS REVISORES
La NIgA es la glomerulopatía primaria más frecuente en el mundo y la evolución renal a largo plazo de los enfermos que la padecen puede ser mala. El tratamiento más adecuado en esta entidad sigue en debate. Existe consenso en el uso de bSRAA para conseguir una proteinuria < 1 g/día, dado su papel en la progresión de la enfermedad renal1. Además, las guías KDIGO recomiendan administrar un ciclo de corticosteroides de 6 meses en el caso de que el objetivo de proteinuria no se alcance con dosis máximas toleradas de bSRAA. En la bibliografía hay trabajos a favor y en contra de este abordaje2.
En el estudio TESTING, el uso de corticosteroides orales en pacientes considerados de alto riesgo de progresión tras un correcto ajuste del tratamiento bSRAA mostró en el GT beneficios sobre los parámetros renales, pero a su vez una elevada tasa de infecciones, que ocasionó la finalización precoz del trabajo.
La inclusión de pacientes con una TFGe < 30 ml/min/1,73m2 y la existencia de datos de cronicidad en la histología según la clasificación de Oxford hacen que los resultados de este estudio se deban tomar con cautela, ya que los enfermos con insuficiencia renal crónica establecida son los que menos se benefician y más efectos adversos sufren con el tratamiento inmunosupresor2.
En este estudio, el GT no recibió profilaxis antibiótica con trimetroprima/sulfametoxazol, tal como recomiendan algunos trabajos en pacientes tratados con esteroides a altas dosis3. Quizás este abordaje permitiera mantener los efectos beneficiosos del tratamiento esteroideo disminuyendo la tasa de infecciones.
Desde el punto de vista metodológico, se trata de un ensayo clínico, aleatorizado, doble ciego, con un tamaño muestral inferior al calculado como adecuado y un tiempo de seguimiento inferior al planeado (2,1 frente a 5 años), lo que limita su poder para detectar sus riesgos y beneficios. Además, la mayoría de los enfermos son de raza asiática, cuya evolución de la enfermedad y respuesta al tratamiento podría ser diferente a la de otras etnias.
- CONCLUSIONES DE LOS REVISORES
Coincidente con la de los autores. Se deben realizar nuevos ensayos clínicos, con una mejor estratificación de los enfermos según sus factores de riesgo, para decidir si deben recibir tratamiento con esteroides.
- CLASIFICACIÓN
Tema: Tratamiento de la nefropatía IgA
Subespecialidad: Nefrología clínica y glomerulopatías
Palabras clave: Nefropatía IgA. Proteinuria. Bloqueo del sistema reninaangiotensinaaldosterona. Progresión de la enfermedad renal. Corticosteroides. Efectos adversos. Infecciones
NIVEL DE EVIDENCIA: Alto
GRADO DE RECOMENDACIÓN: Fuerte (Levels of Evidence CEBM. Universidad de Oxford : http://www.cebm.net/levels_of_evidence. asp)
*Revisión por expertos bajo la responsabilidad de la Sociedad Española de Nefrología.
