- Tipo de diseño y seguimiento
Ensayo clínico aleatorizado, multicéntrico, internacional, doble ciego y placebocontrol.
Seguimiento de 1 año, con extensión a largo plazo en los pacientes que al terminar el estudio seguían en remisión con levamisol.
- Asignación
Aleatorizado.
- Enmascaramiento
Doble ciego.
- Ámbito
Once centros de 6 países: Países Bajos, Bélgica, Francia, Italia, Polonia e India.
- Pacientes
Se incluyen 103 pacientes, 51 para el grupo de levamisol y 52 para el grupo de placebo. Un paciente del grupo de levamisol presenta proteinuria antes de iniciar el tratamiento y 2 no pueden continuar el estudio porque la medicación no llega a tiempo. No se pierde el seguimiento de ningún paciente. En el grupo de levamisol se retiran del estudio 4 pacientes: 1 por aumento de AST —aspartato transaminasa— (hepatitis B positivo), 1 porque no desea continuar y 2 a petición de los investigadores (aumento de creatinina y presencia de anticuerpos citoplasmáticos antineutrófilos [ANCA]); en el grupo de placebo se retiran 4 pacientes: 1 por neutropenia y 3 a petición de los investigadores (1 por uso de mebendazol y 2 por pérdida del ciego en el etiquetado).
- Intervención
Administración de levamisol o placebo cuando están recibiendo prednisona en una recaída y el paciente está en remisión.
- Variables de resultado
Variable principal
Tiempo en tener una recaída.
Variable secundaria
Incidencia de necesitar prednisona por haber presentado una recaída.
- Tamaño muestral
Se basan en un metaanálisis relevante, calculando un riesgo de recaída de 0,6 (el 75% con prednisona con placebo y el 45% con prednisona con levamisol). Cuarenta y dos pacientes por cada brazo serían suficientes con una potencia del 80%, con un nivel de significación por 2 lados de 0,05. Estiman un 1020% de pérdidas, por lo que deciden incluir 50 pacientes en cada brazo.
- Promoción
No hay conflicto de intereses.
- RESULTADOS PRINCIPALES
Análisis basal de los grupos
No hay diferencia entre los 2 grupos en tratamiento previo con ciclofosfamida, número de corticodependientes, tratamiento con dosis bajas de prednisona, país de origen y raza, edad de aleatorización y duración de la enfermedad.
En el análisis estratificado de edad y años de corticodependencia, no hay diferencia, pero llama la atención que los pacientes incluidos de la India tienen un menor porcentaje de corticodependencia.
Variables (tabla 1)
Efectos secundarios
Se objetivan más efectos secundarios en el grupo de levamisol (29 frente a 19), pero los efectos secundarios son los mismos: tos, nasofaringitis, pirexia y neutropenia. En el grupo de levamisol se objetivan 10 efectos secundarios graves (4 neutropenias entre 500 y 1.000 neutrófilos; 1 neutropenia grave, menor de 500, que revierte al retirar el fármaco; 3 ingresos; disminución del filtrado glomerular en un paciente, y artritis ANCA positivo en otro); en el grupo del placebo se observa un caso de neutropenia entre 500 y 1.000 neutrofilos.
- CONCLUSIONES DE LOS AUTORES
El levamisol asociado al tratamiento con esteroides aumenta el tiempo libre de recaída en niños con síndrome nefrótico con recaídas frecuentes. El efecto secundario más frecuente fue neutropenia, que revirtió espontáneamente o tras retirada de levamisol. Dado que la neutropenia es reversible, este ensayo justifica el uso de levamisol como fármaco de primerasegunda líneas en el síndrome nefrótico con recaídas frecuentes, para prevenirlas y evitar efectos secundarios de los corticoides.
- COMENTARIOS DEL REVISOR
Este ensayo clínico, prospectivo, aleatorizado y doble ciego para comparar prednisona con placebo frente a prednisona con levamisol en pacientes con síndrome nefrótico con recaída (corticodependiente o recaedor frecuente) es intachable. Los resultados apoyan el uso del levamisol asociado a la prednisona en este grupo de pacientes.
Aunque basalmente no hay diferencias entre los 2 grupos, puede existir un factor de confusión debido a que los pacientes de la India tienen una menor incidencia de corticodependencia, lo que puede sugerir diferencias raciales/genéticas y, por otro lado, diferencias en el tratamiento, ya que los protocolos de la escuela francesa, en las recaídas, mantienen la prednisona 4 meses, lo que hace difícil definir al paciente como recaedor frecuente y, sobre todo, supone una dosis acumulativa de corticoides mayor, que podría influir en la respuesta posterior. Esto impide analizar los resultados estratificando los grupos, pero no quita validez a los resultados globales, ya que los pacientes han sido aleatorizados.
Los resultados demuestran que mantiene a los pacientes más tiempo libre de recaída una vez superados los 100 días, e incluso que, a 1 año de seguimiento, es más probable no requerir corticoides.
Lamentablemente, el tiempo de seguimiento es 1 año y, aunque hay un período de extensión de 1 año más en el que entrarían los 13 pacientes que continúan en remisión al final del estudio, a 8 no se les puede incluir, ya que son de la India y su legislación no permite continuar con la medicación; por lo tanto, solo se incluyen 5 pacientes, de los cuáles 1 recae a los 2 meses y otro solicita salir del estudio a los 4 meses. Los 3 restantes no recaen en tratamiento con levamisol, pero el número no permite hacer un análisis de seguridad a largo plazo.
Uno de los problemas que se le achacaba al levamisol era la recaída al retirar el fármaco; esa incógnita queda por resolver en este ensayo, ya que solo se sigue a un paciente durante 6 meses una vez que se retira el levamisol. Este paciente no recae.
A pesar de todo ello, los autores contestan correctamente a la pregunta planteada y, si bien es cierto que sería muy útil conocer si, efectivamente, en el seguimiento, los pacientes recaen, el hecho de saber que hay una terapia con bajo coste y escasos efectos secundarios capaz de retrasar las recaídas y mantener la remisión es de gran importancia para el clínico.
- CONCLUSIONES DEL REVISOR
Es el primer ensayo aleatorizado y doble ciego frente a placebo a largo plazo que se publica sobre el tratamiento con levamisol en niños con síndrome nefrótico corticodependiente o recaídas frecuentes. Demuestra que es capaz de mantener a los pacientes libres de recaídas más tiempo y, también, que al finalizar el tratamiento de 1 año requieren menos corticoides con escasos y no muy graves efectos adversos, y es una buena opción para estos pacientes.
- CLASIFICACIÓN
Tema: Síndrome nefrótico
Subespecialidad: Nefrología pediátrica
Tipo de artículo: Tratamiento
Palabras clave: Levamisol. Síndrome nefrótico. Corticodependencia. Recaedor frecuente. Recaídas
NIVEL DE EVIDENCIA: Alto
GRADO DE RECOMENDACIÓN: Fuerte (Levels of Evidence CEBM. Universidad de Oxford: http://www.cebm.net/levels_of_evidence. asp)
*Revisión por expertos bajo la responsabilidad de la Sociedad Española de Nefrología.
Referencias bibliográficas recomendadas
Niaudet P. Treatment of idiopathic nephrotic syndrome in children. En: Mattoo TK, Kim MS, editors. Uptodate; 2018. Disonible en: https://www.uptodate.com/contents/treatmentofidiopathicnephroticsyndromeinchildren
Pravitsittikul N, Willis NS, Hodson EM, Craig JC. Noncorticosteroid immunosuppressive medications for steroidsensitive nephrotic syndrome in children. Cochrane Database Syst Rev. 2013;(10):CD002290.
