NEFROLOGIA. Vol. XVI. Núm. 4. 1996 Sistema beta-adrenérgico y secreción de parathormona: E f e c t o del bloqueo beta-adrenérgico sobre la secreción de PTH en enfermos renales y en enfermos con infarto agudo de miocardio P. Gómez-Fernández, S. Sandoval*, J. Payán, M. Alcalá, G. Silgado, G. Velasco, J. M. San Pedro, A. I. Esteban**, D. Torán, R. Pérez Mijares, M. Ramos y M. Almaraz * Servicio de Farmacia. Hospital de Algeciras. Servicio de Nefrología y ** Sección de Estadística. Hospital del SAS. Jerez RESUMEN El calcio, el calcitriol y el fósforo son los factores más importantes que controlan la secreción de parathormona (PTH). Hay alguna evidencia de la participación del sistema beta-adrenérgico en la misma. Estudios in vitro han demostrado receptores beta-adrenérgicos y sistema adenil-ciclasa en células paratiroideas y, en algunos, se han comprobado cambios de la concentración de PTH tras la administración de agonistas y bloqueantes beta-adrenérgicos. El efecto de los bloqueantes beta-adrenérgicos sobre la dinámica de secreción de PTH en enfermos renales no ha sido estudiado. Por ello hemos analizado la curva PTH-calcio en nueve enfermos con IRC en tratamiento con hemodiálisis (HD) antes y tras 30 días de la administración de propranolol oral. Hemos estudiado también el efecto de la administración endovenosa de propranolol sobre los niveles de PTH en una situación de aumento de catecolaminas endógenas como es el infarto agudo de miocardio (IAM). En los enfermos en HD después de la administración de propranolol se obtuvieron unos valores séricos propranolol de 1,93 ± 0,3 mcg/ml (x ± ES). La presión arterial media y frecuencia cardíaca disminuyeron de forma significativa. Los valores de PTH basal después de propranolol (588 ± 111 pg/ml) fueron inferiores a los valores basales pre-propranolol (658 ± 123 pg/ml), sin alcanzar significación estadística. Los valores basales sanguíneos de Ca++, calcio total, albúmina, bicarbonato, fósforo, magnesio, hematócrito y 1,25 (OH)2D3 fueron similares en las dos fases. Tampoco se observaron diferencias significativas en los parámetros de la curva PTH-calcio indicadores de la capacidad secretora funcional, supresibilidad paratiroidea ni sensibilidad de la célula paratiroidea al calcio. Así, los valores de la PTH máxima (1.614 ± 240 vs 1.549 ± 340 pg/ml), la relación PTH basal/PTH máxima (39,64 ± 3,62 vs 41,16 ± 4,3 %), la PTH mínima (254 ± 76 vs 263 ± 79 pg/ml), la relación PTH mínima/PTH máxima (14,32 ± 3 vs 16,05 ± 2,6 %), el set point de calcio (4,59 ± 0,14 vs 4,64 ± 0,10 mg/dl) y la pendiente de la curva (-1,33 ± 0,19 vs -1,54 ± 0,35) fueron similares en las dos fases. En los enfermos con IAM se obervaron unos niveles basales séricos del PTH elevados (72,5 ± 11,1 pg/ml) con valores normales de Ca++. Tras 15 y 30 minutos de perfusión de propranolol los niveles de PTH disminuyeron, aunque no significa- Correspondencia: P. Gómez-Fernández Servicio de Nefrología Hospital del SAS Ctra. Circunvalación, s/n 11047 Jerez (Cádiz) Recibido: 30-X-95 En versión definitiva: 19-II-96 Aceptado: 21-II-96 327 P. GOMEZ-FERNANDEZ y cols. tivamente (54 ± 7 y 60,2 ± 7,7 pg/ml, respectivamente), sin cambios en la concentración sérica de Ca++, fósforo ni Mg. La falta de un efecto del bloqueo beta-adrenérgico sobre los niveles basales de PTH y sobre la curva PTH-calcio sugiere que en los enfermos urémicos en HD la secreción de PTH no está influenciada por un efecto tónico beta-adrenérgico y que en la respuesta de la PTH a la hipo e hipercalcemia agudas no interviene el sistema beta-adrenérgico. Por otra parte, en situaciones de aumento de catecolaminas endógenas, como el IAM, existe un aumento de la secreción de PTH no modificable, al menos sustancialmente, por la administración de propranolol. Palabras clave: Parathormona. Sistema beta-adrenérgico. Propranolol. BETA-ADRENERGIC SYSTEM AND PARATHYROID HORMONE SECRETION: EFFECT OF BETA-ADRENERGIC BLOCKING UPON PTH SECRETION IN UREMIC PATIENTS AND IN PATIENTS WITH ACUTE MYOCARDIAL INFARCTION SUMMARY Calcium, calcitriol and phosphorus are the most important factors regulating PTH secretion. There is evidence of -adrenergic influence in parathyroid cells function. In vitro studies have shown the existence of -adrenergic receptors and adenyl-cyclase system in parathyroid cells and some of those studies have verified changes in PTH levels after administration of -adrenergic blockers and -adrenergic agonistc. The effect of -adrenergic blokers on the PTH secretion in uremic patients has not been studied. We have analyzed the PTH/calcium curve in nine patients with CRF, undergoing HD treatment, before and after 30 days on oral propranolol. We also studied the effect of intravenous propranolol on PTH levels in state with increased levels of catecholamines, such as acute myocardial infarction. I n patients undergoing HD, the serum levels of propranolol were 1,93 ± 3 mcg/ml after propranolol intake. Mean arterial pressure and heart rate decreased significantly. Values of basal PTH after propranolol (588 ± 111 pg/ml) were less than basal values before it (658 ± 123 pg/ml), although the difference was not significant. Basal blood values of ionic calcium, total calcium, albumin, bicarbonate, phosphorus, magnesium, hematocrit and 1,25(OH)2D3 were similar before ad during treatment. We did not observe significant differences in the PTH/calcium curve that would indicate changes in the functional secretory capacity, parathyroid suppresibility or sensitivity of parathyroid cell to calcium. Thus, values of máximum PTH (1614 ± 240 vs 1549 ± 340 pg/ml), the basal PTH/maximum PTH ratio (39,64 ± 3,62 vs 41,16 ± 4,3 %) minimum PTH (254 ± 76 vs 263 ± 79 pg/ml), the minimum PTH/maximum PTH ratio (14,32 ± 3 vs 16,05 ± 2,6 %), set point (4,59 ± 0,14 vs 4,64 ± 0,1 mg/dl) and slope (-1,33 ± 0,19 vs -1,54 ± 0,35) were similar before and during propranolol therapy. In patients with acute myocardial infarction we observed increased basal levels of serum PTH (72,5 ± 11,1 pg/ml) with normal values of ionic calcium. After 15 and 30 minutes of intravenous administration of propranolol, PTH levels decrease, although not significantly (54 ± 7 and 60,2 ± 7,7), and with no changes in levels of ionic calcium, phosphorus or magnesium. The absence of -adrenergic blocking effect on basal levels of PTH and on the PTHcalcium curve suggests that in uremic patiens undergoing HD treatment, the PTH secretion is not under the tonic influence of adrenergic system and it does not take part in the response of PTH to acute hypo- and hypercalcemia. On the other hand, in situations with increased levels of catecholamines, such as acute myocardial infarction, there is an increase of PTH secretion, that is not modified by propranolol administration. Key word: Parathyroid hormone. Beta-adrenergic system. Propranolol. 328 BETABLOQUEANTES Y PTH INTRODUCCION En la génesis del hiperparatiroidismo secundario de la insuficiencia renal crónica (IRC) participan, fundamentalmente, la hipocalcemia, el déficit de calcitriol y de sus receptores en las células paratiroideas, la hiperfosforemia y la resistencia esquelética a la acción de la parathormona (PTH) 1-6. Otros factores como Mg y aluminio pueden modificar también la secreción de PTH 7, 8. La concentración de calcio sérico es el principal regulador de la secreción de PTH. La relación existente entre ambos es inversa y adopta la forma de curva sigmoidal 9. Estudios de la relación PTH-calcio en enf e r m o s con IRC han demostrado que en la uremia existe una mayor secreción de PTH y una alteración de la sensibilidad de las paratiroideas al calcio 10. La administración de calcitriol a estos enfermos modifica la relación PTH-calcio, demostrando un efecto inhibidor del calcitriol sobre la secreción de PTH independiente de los cambios del calcio sérico 11. Estudios in vitro han demostrado la existencia de receptores beta-adrenérgicos en células paratiroides. Su estimulación por agonistas beta-adrenérgicos provoca aumento del cAMP y de la secreción de PTH, efectos que son bloqueado por la adición de un antagonista beta-adrenérgico 12, 13. Estudios en animales y seres humanos han demostrado también un aumento de los niveles de PTH tras la administración de agonistas betaadrenérgicos 14, 15. Son escasos los estudios realizados sobre el efecto del bloqueo beta-adrenérgico sobre la secreción de P T H en enfermos con IRC. Los resultados no son concluyentes y, en nuestro conocimiento, ninguno analiza el efecto de aquéllos sobre la dinámica de secreción de PTH ante cambios de la concentración de calcio 16-18. Con el propósito de analizar el efecto del bloqueo beta-adrenérgico sobre la secreción de PTH h e m o s estudiado la curva PTH-calcio antes y después de la administración de propranolol oral durant e 30 días a enfermos con IRC en tratamiento con HD. Para estudiar el efecto del bloqueo beta-adrenérgico en situaciones de aumento endógeno de catecolaminas, hemos analizado el efecto de la administración intravenosa de propranolol sobre la PTH en enfermos con infarto agudo de miocardio (IAM). MATERIAL Y METODOS Se incluyeron en el estudio nueve enfermos, cinco h o m b r e s y cuatro mujeres, de una edad de 57,2 ± 2 , 2 años (x ± E S ) , en tratamiento con hemodiálisis (HD) durante 34,2 ± 12,4 meses. La causa de la IRC era: nefropatía IgA 4, glomeruloesclerosis focal y segmentaria 1, glomerulonefritis extracapilar 1, pielonefritis crónica 1, causa desconocida 2. Ninguno de los enfermos tenía diabetes ni otras enfermedades sistémicas, y en todos los casos el test de desferroxamina para el aluminio fue negativo. Tres enfermos recibían tratamiento con calcitriol que se mantuvo, sin modificación de la dosis, durante el estudio. Todos los enfermos recibían tratamiento con carbonato cálcico como quelante del fósforo. Otra medicación incluía: eritropoyetina y gluconato férrico en tres casos y antihipertensivos (inhibidores de ECA) en dos casos. La medicación antihipertensiva fue suspendida 14 días antes de iniciar el estudio. Para el estudio de la curva PTH-calcio se realizó una HD de tres horas con calcio bajo (1mEq/litro) en e l líquido de diálisis. Transcurrida una semana, se realizó otra HD de tres horas con calcio alto (4 mEq/litro). En ambos casos, con intervalos de treinta m i n u t o s , se extraía sangre para determinación de Ca++, calcio total y PTH. Finalizadas las tres horas se p r o l o n g a b a la HD 1 hora más con un calcio de 6 mg/litro para normalizar la calcemia. Después de est a primera fase (fase prepropranolol), se prescribía p r o p r a n o l o l a una dosis inicial de 120 mg/día, vía o r a l , ajustando la dosis durante los primeros diez días para conseguir una frecuencia cardíaca de 60 l/minuto. Al cabo de treinta días de tratamiento con propranolol se realizó una nueva curva PTH-calcio (fase postpropranol) con la misma metodología que en la fase previa. Se procuró que la ultrafiltración en las diálisis en las que se realizó la curva fuese similar en las dos fases y se instó a los enfermos a que mantuviesen la misma dieta a lo largo del estudio. Al inicio y al final de cada HD, se registraba la frecuencia cardíaca y la presión arterial, y se extraía sangre para determinación de calcio total, Ca++, fósforo, magnesio, PTH, albúmina, CO3H y hematócrito. Los niveles de 1,25,dihidroxicolecalciferol y propranolol se determinaron únicamente al inicio de la primera HD de la curva PTH-calcio de cada fase. A partir de las curvas obtenidas durante la hipocalcemia e hipercalcemia inducidas por la HD, se confeccionó la curva individual PTH-calcio, convirtiendo la PTH en valores porcentuales a partir de los valores absolutos. De las curvas individuales se obtuvo la curva del grupo antes y después del propranolol. En aquellos casos en los que los valores porcentuales de PTH obtenidos no incluían el 50 % del valor máximo (que define el set point) u otros utilizados para confeccionar la curva, se obtuvieron aquéllos a partir de la fórmula que define la curva sigmoidal teórica 19. Brevemente, tal curva es definida por la ecuación: Y = A-D/1 + (X/C) + D, donde Y = la variable de respuesta genérica, A = asíntota superior, D = asíntota inferior, X = variable independiente expresada en escala log, C = valor en el punto medio, = pendiente. Mediante transformaciones logarítmicas se obtiene la siguiente ecuación de regresión lineal: Y' = log C -X'. A partir de esta 329 P. GOMEZ-FERNANDEZ y cols. fórmula, se puede calcular la concentración de Ca++ a los diferentes porcentajes de la PTH máxima utilizando las siguientes identidades: Y = PTH expresada como fracción de PTH máxima; A = PTH máxima; D = PTH mínima como fracción de PTH máxima; X = concentración de Ca + + ; C = concentración de Ca++ correspondiente al 50 % PTH. Los valores obs e r v a d o s y los calculados fueron comparados mediante regresión lineal, obteniéndose muy buena correlación en todos los casos (r: 0,934 p < 0,0001). A partir de esta fórmula también se obtuvo la pendiente d e la curva sigmoidal PTH-calcio que pasa por el p u n t o del 50 % de la PTH máxima (tangente de la curva en dicho punto). Para el análisis de la curva PTH-calcio se utilizaron los siguientes términos 9: PTH basal: concentración de PTH a niveles basales calcio; PTH máxima: la PTH máxima obtenida en respuesta a la hipocalcemia; PTH mínima: la PTH más baja obtenida en respuesta a la hipercalcemia; set point de calcio: nivel d e calcemia en el que la estimulación máxima de PTH es reducida en un 50 %. Para estudiar la respuesta de las paratiroides al bloqueo beta-adrenérgico en una situación de aumento agudo de catecolaminas endógenas, en un grupo de o c h o enfermos con infarto agudo de miocardio (IAM), incluidos en un protocolo de cuidados intensivos de terapia con beta-bloqueantes en perfusión endovenosa en la isquemia cardíaca aguda, analizamos los niveles de PTH, Ca++, fósforo y magnesio antes de la administración endovenosa de propranolol y a los q u i n c e y treinta minutos de iniciada la misma. En cinco de estos casos también se determinaron niveles s é r i c o s de propranolol. La edad de estos enfermos fue de 59,6 ± 2 años. Tras una dosis inicial de 0,5 mg, se administraban cada cinco minutos bolus de 1 mg, hasta conseguir una frecuencia cardíaca de 65 l/min., momento en el que se iniciaba una perfusión continua a una dosis de 3 mg/hora. En nueve enfermos con insuficiencia renal crónica en terapia con HD y con características similares a los enfermos que recibieron propranolol, se determinaron niveles de PTH con intervalo de un mes. Estos enfermos sirvieron de grupo control para analizar las modificaciones de la PTH basal. L a PTH intacta se determinó por RIA (Allegro, N i c h o l s Institute, San Juan Capistrano, Calif., EE.UU.), los niveles séricos del 25(OH)2D3 por rad i o r r e c e p t o r e s (H RRA Kit, Incstar Corporation, Stillwater, Minn., EE.UU.), el Ca++ por electrodo específico (ICA, Radiometer, Denmark), y el calcio tot a l , fósforo y Mg por autoanalizador (Hitachi-717, Boerhringer-Mannheim, Alemania). La determinación de propranolol en suero se hizo por HPLC. Para la e x t r a c c i ó n del propranolol se utilizó una columna RP-18 absorbed (Merck), con un rendimiento medio 330 d e 84,5 %. Se utilizó un cromatógrafo L-6000 (Hitachi). Para la separación se empleó una columna analítica RP-18 250 de 7 micras de tamaño de partícula. La determinación se realizó con un detector de UV programado a una longitud de onda de 215 nm (fig. 1). P a r a el estudio estadístico se utilizó el test de Wilcoxon para la comparación de los datos pareados y el análisis de la varianza (ANOVA) para las medidas repetidas, con la prueba de Newman-Keuls para comparaciones múltiples, la t de Student de datos no apareados para comparación con el grupo control, y el coeficiente de correlación. Los datos se expresan como x ± ES, siendo considerados significativos valores de p < 0,05. Fig. 1.--Cromatograma de un enfermo que recibió propranolol oral en el que se observa el pico correspondiente al propranolol. RESULTADOS En los enfermos en HD la dosis de propranolol fue de 168 ± 14 mg/día. Tras 30 días de la administración oral se alcanzaron unos niveles séricos de prop r a n o l o l de 1,93 ± 0 , 3 mcg/ml. La presión arterial media (PAM) y la frecuencia cardíaca (FC) disminuyeron significativamente (95,9 ± 12,3 mm Hg y 88 ± 6,6 l/minuto versus 108,7 ± 13,2 mm Hg [p < 0,01] y 60 ± 3 l/minuto [p < 0,001], respectivamente). No se observaron diferencias significativas en los valores basales sanguíneos de Ca++, calcio total, fósforo, Mg, 1,25(OH)2D3, bicarbonato, albúmina y hematócrito entre las dos fases (tabla I). Los valores de la PTH basal después del propranolol (588 ± 111 pg/ml, rango 161-1072) fueron menor e s que los valores basales prepropranolol (658 ± 123 pg/ml, rango 205-1150), sin alcanzar significa- BETABLOQUEANTES Y PTH Tabla I. Datos analíticos basales antes y después del tratamiento en los enfermos en hemodiálisis (X ± ES) Prepropranolol Postpropranolol Calcio total (mg/dl) Ca++ (mg/dl) Fósforo (mg/dl) Mg (mg/dl) 1,25 (OH) 2D3 (pg/ml) HCO3 - (mEq/l) Albúmina (g/l) Hto. (%) Propranolol (mcg/ml) PTH (pg/ml) 9,51 ± 0,30 9,48 ± 0,28 4,80 ± 0,12 4,68 ± 0,11 6,50 ± 0,19 6,72 ± 0,13 2,30 ± 0,10 2,53 ± 0,50 14,07 ± 2, 17 15,57 ± 2,90 19,80 ± 0,90 19,70 ± 1,00 4,02 ± 0,10 4,01 ± 0,08 28,80 ± 1,50 29,50 ± 1,50 0 1,93 ± 0,30 658 ± 123 588 ± 111 p ns ns ns ns ns ns ns ns ns ción estadística (fig. 2). La variación porcentual de la PTH basal en los enfermos que recibieron propranolol (-7 ± 9 %) fue similar a la observada en los nueve enfermos sin tratamiento con propranolol (-5 ± 6 %). No se observaron correlaciones entre el descenso de la PTH basal postpropranolol y los niveles basales de PTH ni la reserva paratiroidea (PTH basal/PTH máxima) antes del propranolol. La curva sigmoidal PTHcalcio fue similar en las dos fases (fig. 3). No se observaron diferencias significativas en los parámetros d e la curva indicadores de la capacidad secretora funcional paratiroidea, supresibilidad paratiroidea ni sensibilidad de la célula paratiroidea al calcio, entre las dos fases. Así, la PTH máxima, la relación PTH basal/PTH máxima, la PTH mínima, la relación PTH mínima/PTH máxima, el set point de calcio y la pendiente de la curva PTH-calcio fueron similares antes y después del propranolol (tabla II). F i g . 3.--Curva sigmoidal PTH-calcio de los enfermos en hemodiálisis antes (--) y después (s) de recibir tratamiento con propranolol. Tabla II. Parámetros de función paratiroidea antes y después del tratamiento con propranolol en los enfermos en hemodiálisis (X ± ES) Prepropranolol PTH máxima (pg/ml) 1.614 ± 240 PTH mínima (pg/ml) 254 ± 76 PTH basal/PTH máxima (%) 39,64 ± 3,62 PTH mínima/PTH máxima (%) 14,32 ± 3,03 Set point Ca++ (mg/dl) 4,59 ± 0,14 Pendiente de la curva ­1,33 ± 0,19 Postpropranolol 1.549 ± 340 263 ± 79 41,16 ± 4,3 16,05 ± 2,62 4,64 ± 0,10 ­1,54 ± 0,35 p ns ns ns ns ns ns En los ocho enfermos con IAM en los que se administró propranolol intravenoso no se evidenciaron diferencias significativas en los niveles de Ca++, fósforo y Mg antes y después de 15 y 30 minutos de la administración de propranolol (tabla III). Los niveles de propranolol fueron similares a los quince y treinta minutos (0,10 ± 0,02 y 0,13 ± 0,04 mcg/ml, respectivamente). Los niveles de PTH estaban elevados en relación con la calcemia en la mayoría de los enfermos (tabla IV). Sólo dos enfermos tenían valores de Ca++ inferiores a 4 mg/dl. El valor medio de la PTH antes d e la administración del propranolol (72,5 ± 1 1 , 1 pg/ml) estaba elevado (límite máximo de normalidad: 60 pg/ml). A los 15 y 30 minutos de la administración de propranolol se observó una disminución importante, pero no significativa, de la PTH (54 ± 7,1 y 60,2 ± 7,7 pg/ml, respectivamente) (fig. 4). DISCUSION F i g . 2.--Niveles séricos de PTH basal en los enfermos en hemodiálisis antes (A) y después (B) de 30 días de terapia con propranolol. Diversos hechos establecen una relación entre sistema adrenérgico y paratiroides. Se ha demostrado la existencia de un sistema adenil-ciclasa en las parati331 P. GOMEZ-FERNANDEZ y cols. Tabla III. Valores séricos antes (0') y a los 15' y 30' d e la infusión de propranolol en los enf e r m o s con infarto agudo de miocardio (X ± ES) 0' Ca++ (mg/dl) Fósforo (mg/dl) Mg (mg/dl) Propranolol sérico 4,07 ± 0,13 2,69 ± 0,18 1,95 ± 0,10 0 15' 4,09 ± 0,10 2,88 ± 0,13 1,82 ± 0,03 0,11 ± 0,02 30' 4,23 ± 0,13 2,88 ± 0,22 1,86 ± 0,06 0,13 ± 0,04 Tabla IV. N i v e l e s séricos de PTH (pg/ml) y Ca + + (mg/dl) antes (0') y a los 15' y 30' de la infusión de propranolol en enfermos con infarto agudo de miocardio 0' Enfermo 1 2 3 4 5 6 7 8 PTH 92 93 114 95 69 48 20 49 Ca ++ 15' PTH 82 61 35 65 48 67 18 56 Ca ++ 30' PTH 90 68 50 90 56 60 30 38 Ca++ 3,86 3,79 4,57 3,58 4,48 4,25 4,4 4,15 3,91 4,2 4,22 3,46 4,4 4,28 4,1 4,2 3,82 4 4,36 3,53 4,4 4,2 4,6 4,3 Fig. 4.--Valores de PTH sérica en los enfermos con infarto agudo de miocardio antes (0') y a los 15' y 30' de la administración endovenosa de propranolol (x). roides y los agentes que aumentan el cAMP en células paratiroideas promueven la secreción de PTH 13. Hay, además, receptores beta-adrenérgicos en las células paratiroideas cuya estimulación provoca un aumento de cAMP y secreción de PTH 12. Varios estudios en animales y humanos han comprobado que los agentes beta-adrenérgicos estimulan la secreción de PTH mientras que los beta-bloquean332 tes la disminuyen 14, 15. Los estudios de la relación entre sistema adrenérgico y PTH en enfermos con hiperparatiroidismo secundario a insuficiencia renal son escasos y se limitan a cuantificar niveles de PTH tras administración de agonistas o antagonistas betaadrenérgicos 16-18. En el presente trabajo hemos utilizado la curva PTH-calcio confeccionada a partir de hemodiálisis con diferentes concentraciones de calcio, para analizar la influencia del bloqueo beta-adrenérgico en la dinámica de la secreción de PTH en enfermos urémicos. En nuestro conocimiento, no existen estudios previos que hayan analizado este aspecto. Nuestros resultados demuestran que la administración de un bloqueante adrenérgico beta 1 y beta 2 durante 30 días a enfermos con insuficiencia renal crónica, no modifica los niveles basales de PTH ni la respuesta de ésta a diferentes concentraciones de calcio. L a existencia de un bloqueo beta eficaz logrado con el propranolol se evidencia en el descenso de la presión arterial y de la frecuencia cardíaca respecto a los valores basales, y en los niveles plasmáticos de propranolol. El tratamiento con propranolol promovió, en los enfermos en hemodiálisis, una disminución de los niveles de PTH que, sin embargo, no fue significativa. Estos resultados contrastan con otros obtenidos en enfermos urémicos y en pacientes alérgicos tratados con agonistas adrenérgicos en los que el propranolol inducía una disminución significativa de los niveles de PTH 15, 18. Además de diferencias en la metodología, otros hechos pueden explicar estos distintos resultados. En nuestro estudio, ninguno de los factores importantes que regulan la secreción de PTH como Ca++, fósforo y 1,25(OH)2D3 se modificó tras el propranolol. Dado que estudios in vitro e in vivo han demostrado un efecto beta-adrenérgico sobre la secreción de PTH independiente de los niveles de calcio 13, 15, 20 , debemos recurrir a otros argumentos para explicar la falta de efecto del bloqueo beta-adrenérgico sobre la secreción de PTH. La evidencia de los estudios existentes sustenta un papel de propranolol como bloqueante de la secreción de PTH estimulada por agonistas beta-adrenérgicos 13-15. Así, sólo se evidenciaría un efecto supresor del propranolol si previamente existe una estimulación beta-adrenérgica. Pese a que en este estudio no determinamos catecolaminas, se ha demostrado que en la uremia hay un aumento de la concentración de mediadores adrenérgicos con capacidad potencial de aumentar la secreción de PTH 21, 22. En este caso ¿por qué la falta de efecto del propranolol para disminuir la secreción basal de PTH? Son posibles varias explicaciones. La catecolamina predominante en los enf e r m o s urémicos es la noradrenalina. Este agente adrenérgico, comparado con adrenalina e isoprotere- BETABLOQUEANTES Y PTH nol, tiene una menor capacidad para inducir liberación de cAMP y PTH del tejido paratiroideo 13. Por otra parte, hay alguna evidencia de que la estimulación alfa-adrenérgica inhibe la secreción de PTH inducida por agonistas beta 23 por lo que puede ser que el efecto alfa de la noradrenalina neutralice el efecto beta sobre la secreción de PTH. En estas circunstancias no se podría evidenciar el efecto del propranolol sobre los niveles basales de parathormona. Es posible también que, igual que ocurre con los receptores del 1,25(OH)2D3, el número o sensibilidad de los receptores beta-adrenérgicos estén alterados en glándulas paratiroides hiperplásicas 5. En células paratiroideas humanas de glándulas hiperplásicas o adenomatosas se ha demostrado gran variación en su respuesta de cAMP tras isoproterenol 24. En nuestro estudio no observamos diferencia en la respuesta de la PTH basal tras propranolol entre los que tenían niveles basales más altos (más masa paratiroidea) y los que tenían menos masa glandular. Tampoco evidenciamos correlación entre la variación porcentual de la PTH basal tras propranolol con la PTH basal prepropranolol ni la masa funcional reflejada por la reserva paratiroidea (PTH basal/PTH máxima). En ausencia de un estado hiperadrenérgico sostenid o , podría observarse un efecto del propranolol si existiesen situaciones transitorias y repetitivas de estimulación adrenérgicas con aumentos episódicos de la secreción de PTH. En este caso, probablemente se requiera un tratamiento más prolongado con propranolol (superior a los 30 días de nuestro estudio) para demostrar el descenso de los niveles basales de PTH. Se ha demostrado una variación circadiana y existencia de pulsos de secreción de la PTH 25. El posible papel de las catecolaminas en este fenómeno no ha sido estudiado. Pese a que estudios in vitro han demostrado concluyentemente una relación entre sistema adrenérgico y secreción de PTH, en los enfermos urémicos e in vivo, esta relación es compleja, siendo difícil precisar el papel del sistema adrenérgico en la secreción basal de PTH. La falta de un efecto evidente del bloqueo beta-adrenérgico sobre los niveles basales de PTH sugiere que en los enfermos urémicos la secreción de PTH no está influenciada, en circunstancias normales, por un efecto tónico beta-adrenérgico, o que el efecto es tan pequeño que no puede ser medido. En el infarto agudo de miocardio existe un aument o de la concentración plasmática de catecolaminas 26. Pese a que la función y masa paratiroidea en estos enfermos con función renal normal no es comparable con la de los enfermos con hiperparatiroidismo secundario a insuficiencia renal, esta situación clínica puede servir para analizar el comportamiento de la PTH en situación de estimulación adrenérgica endógena y su respuesta al bloqueo beta-adrenérgi- co. En nuestros enfermos con IAM los niveles séricos de Ca++, fósforo y Mg no se modificaron tras el propranolol. Los niveles de PTH antes de la administración de propranolol eran superiores a los normales lo que, en presencia de concentraciones normales de Ca++, refleja hiperfunción paratiroidea calcio-independiente. Los niveles de PTH tras la administración de propranolol disminuyeron de forma import a n t e pese a no alcanzar significación estadística. Puede ser que el pequeño número de casos limite la significación estadística. Por otra parte, el tiempo de evolución del IAM en nuestros enfermos, aunque no cuantificado, fue variable y es posible que una estimulación adrenérgica mantenida, previa al propranolol, agotase el pool de PTH movilizable por betaa g o n i s t a s en cuyo caso sería difícil evidenciar el efecto del beta-bloqueante o bien que se produjese u n fenómeno de disminución de receptores. Estas p o s i b i l i d a d e s se sustentan en la comprobación en animales de un efecto transitorio sobre la secreción d e PTH tras la administración de adrenalina e isoproterenol y en la incapacidad de la adrenalina para producir, tras el aumento inicial, posteriores incrementos de la secreción de PTH 20. Dado que los estudios in vitro también han demost r a d o que el efecto beta-adrenérgico sobre la PTH puede ser influenciado por los niveles ambientales de calcio 23, es conveniente analizar la respuesta aguda de las paratiroides a diferentes concentraciones de calcio en ausencia o presencia de bloqueo beta-adrenérgico. Este análisis podemos realizarlo a partir de la curva PTH-calcio obtenida mediante hemodiálisis con diferentes concentraciones de calcio. Son varios los mecanismos posibles de respuesta paratiroidea a la hipocalcemia aguda: liberación de PTH recién sintetizada y almacenada en un pool primario, aumento de la síntesis de la hormona, cambio d e su degradación intracelular, reutilización de la h o r m o n a degradada intracelularmente y participación de un pool secundario de almacenamiento hormonal 9. Hay datos que sugieren que, mientras la hipocalcemia promueve la liberación de ambos pools, la estimulación beta-adrenérgica provoca liberación exclusiva del pool secundario 27. Cabría esperar, por tanto, que en presencia de bloqueo beta-adrenérgico, d i s m i n u y e s e la participación de este pool y la respuesta de la PTH a la hipocalcemia fuese inferior a la esperada. En nuestro estudio, la administración de propranolol no modificó la PTH máxima en respuesta a la hipocalcemia ni la reserva paratiroidea medida por la relación PTH basal/PTH máxima. Estos hallazgos son consistentes con los observados in vitro. Hanley y cols. comprobaron perfundiendo tejido paratiroideo bovino que una concentración baja de calcio y la administración de isoproterenol provocaban una estimulación aditiva de la secreción máxima de 333 P. GOMEZ-FERNANDEZ y cols. PTH, pero la administración de propranolol no reducía la respuesta máxima de la PTH al calcio bajo ni la secreción de PTH no suprimible a concentraciones altas de calcio 28. Esto último también se ha constatado en el presente trabajo en el que no observamos modificaciones de la PTH mínima, no suprimible, a concentraciones altas de calcio. En este trabajo no hemos determinado catecolaminas durante la hemodiálisis. En otros estudios se ha comprobado que la hemodiálisis con concentraciones de calcio iguales a las empleadas en el presente t r a b a j o no produce cambios de la concentración plasmática de las catecolaminas con efecto adrenérgico ni dopaminérgico 29. Por otra parte, otro factor que puede modificar la actividad adrenérgica como la ultrafiltración dialítica fue igual en las diálisis de l a s que se derivó la curva PTH-calcio antes y después del propranolol. Así, el grado de estimulación adrenérgica debió ser igual en las dos fases del estudio. Una consideración adicional podría relacionar, al menos desde un punto de vista teórico, el sistema adrenérgico con la respuesta de la PTH al calcio. La estimulación del recientemente clonado receptor de Ca++ de las células paratiroideas 30 puede promover, como segundos mensajeros, un aumento del inositol trifosfato (IP3) y una disminución del cAMP a través d e su acoplamiento a proteínas Gp (estimuladoras de la fosfolipasa C) y Gi (inhibidora de la adenil-cic l a s a ) , respectivamente 3 1 . Los receptores beta 1 y beta 2 se acoplan a la proteína Gs (estimuladora de adenil-ciclasa) 32. Así, el bloqueo beta-adrenérgico, al disminuir la adenil-ciclasa y el cAMP, podría tener un efecto adicional al calcio en la supresión de la PTH. La observación, en nuestro estudio, de que e l propranolol no modificó el set point n i la pendiente de la curva, parámetro de sensibilidad de la célula paratiroidea al calcio, no apoya esta conjetura. Igual que ocurre con la secreción basal de PTH, la falta de efecto del propranolol sobre la curva PTHcalcio sugiere que en la respuesta de la PTH a la hipo e hipercalcemia agudas inducidas por hemodiálisis no interviene el sistema beta-adrenérgico. Agradecimiento Los autores agradecen la colaboración del Dr. Mariano Rodríguez por sus sugerencias y revisión de este trabajo. Bibliografía 1. Llach F y Massry SG: On the mechanism of secondary hyperp a r a t h y r o i d i s m in moderate renal insufficiency. J Clin Endocrinol Metab 61:601-606, 1985. 2. Massry SG, Ritz E y Verberckmoes R: Role of phosphate in the g e n e s i s of secondary hyperparathyroidism of renal failure. Nephron 18:77-81, 1977. 3. López-Hilker S, Dusso AS, Rapp NS, Martin KJ y Slatapolsky E: Phosphorus restriction reverses hyperparathyroidism in uremia i n d e p e n d e n t of changes in calcium and calcitriol. Am J Physiol 259:F432-F437, 1990. 4. 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