02. SINDROME NEFROTICO 26/3/04 09:07 Página 183 NEFROLOGÍA. Vol. XXIV. Número 2. 2004 Síndrome nefrótico por cambios mínimos asociado a tratamiento con penicilamina M. A. Basterrechea, G. de Arriba, F. García-Martín, M. Sánchez-Heras, E. Giménez-Vega y J. Sánchez* Sección de Nefrología. *Servicio de A. Patológica. Hospital Universitario de Guadalajara. Departamento de Medicina. Universidad de Alcalá. RESUMEN Se describen tres casos de síndrome nefrótico secundario a nefropatía por cambios mínimos asociado a tratamiento con penicilamina. En dos pacientes la enfermedad de base fue una esclerodermia y en la tercera una artritis reumatoide. La dosis total recibida del fármaco fue similar en los tres casos, apareciendo el síndrome nefrótico entre los 15 y 33 meses desde el inicio del tratamiento. Después de suspender la droga, el síndrome nefrótico remitió, sugiriendo la existencia de una posible relación causal entre la penicilamina y la aparición de síndrome nefrótico por cambios mínimos. Palabras clave: Síndrome nefrótico. Nefropatía por cambios mínimos. Penicilamina. Artritis reumatoide. Esclerodermia. MINIMAL CHANGES NEPHROTIC SYNDROME ASSOCIATED TO PENICILLAMINE TREATMENT SUMMARY We describe three patients with minimal change nephrotic syndrome associated with penicillamine treatment. Two patients had systemic sclerosis and one had rheumatoid arthritis. Cumulative dose of D-penicillamine was similar in all cases, and nephrotic syndrome appeared after 15-33 months of treatment. The drug was stopped and nephrotic syndrome disappeared in 2-4 months, suggesting a possible causal relationship between penicillamine and minimal change disease. Key words: Nephrotic syndrome. Minimal change nephropathy. Penicillamine. Rheumatoid arthritis. Systemic sclerosis. INTRODUCCIÓN La penicilamina es un fármaco que se ha utilizado en el tratamiento de diversas enfermedades como cistinuria, artritis reumatoide, intoxicaciones por meCorrespondencia: Dr. Gabriel de Arriba Servicio de Nefrología Hospital Universitario de Guadalajara Donante de sangre, s/n. 19002 Guadalajara E-mail: garribad@senefro.org tales pesados, hepatitis crónica activa, cirrosis biliar primaria, esclerodermia y enfermedad de Wilson 1. Entre sus efectos secundarios destacan la posible aparición de alteraciones cutáneas, hipogeusia, artralgias, anemia hemolítica o aplásica, leucopenia, trombopenia, fenómenos lupus-like y en ocasiones afectación renal 1, 2. La nefropatía descrita con más frecuencia en relación con el tratamiento con penicilamina es la membranosa, que puede aparecer hasta en el siete por ciento de los pacientes con artritis reumatoide tratados con la droga 3. No obstante, también pueden aparecer otros tipos de afecta183 02. SINDROME NEFROTICO 26/3/04 09:07 Página 184 M. A. BASTERRECHEA y cols. ción renal como glomerulonefritis con semilunas 4-6, glomerulonefritis focal y existen algunos casos descritos de nefropatía por cambios mínimos 7, 8. Se presentan tres casos de pacientes con enfermedades reumatológicas (una con artritis reumatoide y dos con esclerodermia) que desarrollaron un síndrome nefrótico por nefropatía de cambios mínimos en el curso del tratamiento con penicilamina. EXPOSICIÓN DE CASOS Caso 1 Mujer de 51 años, diagnosticada de esclerodermia difusa en julio de 1999 a raíz de la aparición de fenómeno de Raynaud bilateral, tumefacción progresiva de la piel en dedos de manos y pies con progresión hacia la induración y esclerosis dérmica, pérdida de anejos cutáneos con calcinosis y rigidez articular. Inició tratamiento con penicilamina en junio del 2000 a una dosis de 250 mg/día, que se aumentó hasta 1 g/día (diciembre 2000). En noviembre del 2001 presentó oliguria, aumento de peso, edemas, astenia y disnea de esfuerzo, objetivándose proteinuria de 5,3 g/día por lo que se suspendió la penicilamina. También estaba en tratamiento con alendronato 10 mg/día, deflazacort 60 mg/día, carbonato cálcico y colecalciferol. La dosis total de penicilamina recibida había sido de 440 g (tabla I). La TA era de 140/70 mmHg y en la analítica destacó creatinina de 2,7 mg/dl, urea 206 mg/dl, proteínas totales 40,1 g/L y albúmina de 11,7 g/L. El aclaramiento de creatinina fue de 27 ml/min, el sodio en orina de 23 mmol/día y el sedimento fue normal. La determinación de C3, C4, factor reumatoide, anticuerpos antimitocondriales, anticuerpos anticardiolipina, anticuerpos anti-PM-1 y anticuerpos anticentrómero fue normal o negativa. Los anticuerpos antinucleares fueron positivos (título 1/1.600 con patrón nucleolar y homogéneo), al igual que los anticuerpos anti-tropoisomerasa I (Scl-70). Se realizó biopsia renal percutánea obteniéndose 13 glomérulos. La microscopía óptica mostró glomérulos con mínima ampliación mesangial sin proliferación celular valorable y podocitos con aspecto pseudohipertrófico. No existió afectación vascular. La inmunofluorescencia fue negativa (figs. 1 y 2). Tratada con diuréticos (furosemida y espironolactona) mejoró el cuadro clínico y la creatinina plasmática se normalizó a las tres semanas de la suspensión del fármaco. La proteinuria se negativizó al cabo de 4 meses. Caso 2 Mujer de 35 años, diagnosticada en enero de 1988 de artritis reumatoide seropositiva por presentar artralgias esporádicas y migratorias sobre todo en pequeñas articulaciones asociadas a tumefacción. Se inició tratamiento con penicilamina Fig. 1.--Imagen histológica a pequeño aumento. Tinción con tricrómico de Masson. Tabla I. Características clínicas Caso 1 Sexo Edad Enfermedad de base Tratamiento Aparición de proteinuria en el tiempo/ Dosis de tratamiento recibido Proteinuria máxima Tiempo tto. (meses) Dosis total (g) Mujer 51 Esclerodermia difusa D-Penicilamina 17 meses/255 g 5,3 g/día 17 440 Caso 2 Mujer 35 Artritis reumatoide seropositiva D-Penicilamina 33 meses/247,5 g 7,8 g/día 34 250 Caso 3 Mujer 44 Esclerodermia difusa D-Penicilamina 15 meses/210 g 10,9 g/día 40 560 184 02. SINDROME NEFROTICO 26/3/04 09:07 Página 185 PENICILAMINA Y GLOMERULONEFRITIS POR CAMBIOS MÍNIMOS Fig. 2.--Imagen de dos glomérulos de características normales. Técnica de plata-metenamina. Fig. 3.--Imagen de un glomérulo de características normales. Tinción con tricrómico de Masson. (250 mg/día), 6-metil prednisolona (4 mg/día) e indometacina (25 mg/8 h). En octubre de 1990 se detectó proteinuria de 3,6 g/día por lo que se suspendió la droga. La dosis total recibida fue de 250 gramos (tabla I). En la analítica tenía una creatinina 0,7 mg/dl, urea 44 mg/dl, proteínas totales 59 g/L, albúmina 17,1 g/L, aclaramiento de creatinina 102 ml/min y sedimento de orina normal. El factor reumatoide fue positivo (40 UI/mL), así como los anticuerpos antinucleares (título 1/80) y la proteína C reactiva estaba elevada (24 mg/L). Los anticuerpos anti-Sm y anticardiolipina fueron negativos. La biopsia renal percutánea incluyó 10 glomérulos. En la microscopía óptica no se observaron cambios a nivel glomerular, arterio-arteriolar o tubulointersticial (fig. 3). El estudio con rojo Congo y la inmunofluorescencia fueron negativos. La paciente no presentó en ningún momento deterioro de la función renal y la proteinuria se negativizó a los 4 meses de suspender a droga. Continuó tratamiento con indometacina, cloroquina y 6-metil-prednisolona. Caso 3 Mujer de 44 años, diagnosticada de esclerodermia en diciembre 1998, con clínica de poliartralgias, acroesclerosis y fenómeno de Raynaud. Inició tratamiento con pencilamina en enero de 1999 (250 mg/día) aumentándose en marzo de 1999 a 500 mg/día. En abril de 2002 se objetivó proteinuria de 10,9 g/día y se suspendió la droga. Además recibía tratamiento con carbonato cálcico, colecalciferol y prednisona (40 mg/día). La dosis total recibida de penicilamina fue de 560 g (tabla I). En la analítica tenía una creatinina de 1 mg/dl, urea 64 mg/dl, proteínas totales 41,1 g/L, albúmina 11,5 g/L, sedimento de orina normal y aclaramiento de creatinina 70,8 ml/min. El factor reumatoide, anticuerpos antinucleares (título 1/1.600 patrón nucleolar) y anticuerpos anti-DNA tropoisomerasa I (Scl-70) fueron positivos. Los anticuerpos anticentrómero fueron negativos. El complemento (C3 y C4) fue normal. La biopsia renal incluyó 14 glomérulos. No se observaron esclerosis glomerulares y los glomérulos no presentaron engrosamiento de paredes capilares, ni alteraciones en luces o áreas mesangiales. No se observaron alteraciones arterio-arteriolares ni tubulo-intersticiales y la inmunofluorescencia fue negativa (figs. 4 y 5). En ningún momento presentó alteración de la función renal, y la proteinuria se negativizó a los 2 meses de la suspensión de la droga. Fig. 4.--Biopsia renal normal a pequeño aumento. Tinción con Hematoxilina-eosina. 185 02. SINDROME NEFROTICO 26/3/04 09:07 Página 186 M. A. BASTERRECHEA y cols. Fig. 5.--Glomérulo normal. Técnica de plata-metenamina. DISCUSIÓN Es bien conocida la asociación de nefropatía por cambios mínimos con patologías diversas como tumores (fundamentalmente de estirpe linfoide), infecciones (como esquistosomiasis y síndrome de Guillain-Barré), procesos alérgicos, vacunaciones y fármacos 9. Entre los fármacos capaces de desencadenar la enfermedad destacan los antiinflamatorios no esteroideos, aunque también se han descrito casos asociados a tratamiento con antibióticos, sales de oro y anticonvulsivantes 9. Sin embargo, la asociación de nefropatía por cambios mínimos y el tratamiento con penicilamina solo ha sido descrita excepcionalmente 7, 8. Aunque en el estudio histológico de nuestras pacientes no disponemos de microscopía electrónica, el diagnóstico de enfermedad por cambios mínimos es claro, ya que los glomérulos fueron normales en la microscopía óptica y la inmunofluorescencia fue negativa. Creemos que la nefropatía por cambios mínimos está asociada al tratamiento con penicilamina ya que el cuadro clínico remitió al suspender la droga. La nefropatía asociada con más frecuencia al tratamiento con penicilamina es la membranosa. En un estudio de 33 pacientes con artritis reumatoide tratados con el fármaco y que desarrollaron proteinuria, 29 fueron diagnosticados de nefropatía membranosa, 2 de glomerulonefritis mesangial y 2 de enfermedad por cambios mínimos 3. La mayoría había desarrollado proteinuria al cabo de 12 meses de tratamiento y ésta desapareció tras suspender el tratamiento en un período variable pero no superior a 18 meses. La existencia de una glomerulopatía característica o propia de la artritis reumatoide es un hecho discutido10, 11. El hallazgo más común ha sido el de una 186 glomerulonefritis mesangial, que puede aparecer hasta en un 40% de los casos. La nefropatía membranosa suele asociarse con el tratamiento con penicilamina o sales de oro pero también se ha descrito en pacientes que no reciben estos fármacos. También puede aparecer proteinuria o síndrome nefrótico en relación con amiloidosis secundaria; de hecho se ha estimado que la incidencia de amiloidosis puede ser del 5-10% de los pacientes con artritis reumatoide crónica, aunque los depósitos de amiloide pueden no originar clínica 12. Asimismo, se han descrito casos de glomerulonefritis focal, glomerulonefritis mesangial por depósitos de IgA y glomerulonefritis necrotizante (en relación con vasculitis reumatoidea) en otros pacientes 13. Finalmente, existen casos aislados de nefropatía por cambios mínimos asociados a la artritis reumatoide, pero existe la duda razonable de que puedan ser dos enfermedades coexistentes sin relación patogénica común entre ellas 11, 14. En una serie corta de pacientes con artritis reumatoide y afectación renal, que no habían recibido tratamiento con sales de oro o con penicilamina 15, como sustrato histológico apareció una nefropatía membranosa (5 casos), glomerulonefritis mesangial por depósitos de IgA (2 casos) glomerulonefritis necrotizante focal (2 casos) y glomerulosclerosis focal (1 paciente), no existiendo ningún caso de enfermedad por cambios mínimos. El hecho de que la nefropatía por cambios mínimos sea una entidad que responde bien al tratamiento con corticoides e inmunosupresores y la elevada incidencia de la enfermedad en pacientes con enfermedad de Hodgkin, sugiere que en su patogenia puede intervenir una alteración sistémica de la inmunidad 9. Así, se ha propuesto que en esta nefropatía subyace un trastorno del funcionamiento de los linfocitos T 16. Aunque el mecanismo de acción de la penicilamina no es bien conocido, existe la hipótesis de que pudiera modificar la respuesta inmune. De hecho, se ha demostrado que in vitro puede inhibir la transformación linfoblástica inducida por mitógenos y descender la producción de inmunoglobulinas por linfocitos estimulados. Las complicaciones autoinmunes que origina el fármaco podrían deberse a una modificación de autoantígenos debido a la presencia en la molécula de un grupo tiol altamente reactivo o a una interferencia con la respuesta de los linfocitos 17. Se ha descrito que puede inhibir la actividad de los linfocitos T helper y esto podría explicar su eficacia en el tratamiento de enfermedades autoinmunes como la artritis reumatoide 18. En definitiva, es posible que la penicilamina pueda interferir con algún mecanismo inmunitario regulador y este hecho pueda predisponer a algunos pa- 02. SINDROME NEFROTICO 26/3/04 09:07 Página 187 PENICILAMINA Y GLOMERULONEFRITIS POR CAMBIOS MÍNIMOS cientes a desarrollar nefropatía por cambios mínimos. Se debe revisar la función renal y la proteinuria en los pacientes que estén en tratamiento crónico con penicilamina y suspender la droga ante la aparición de síndrome nefrótico. AGRADECIMIENTOS Queremos agradecer al Dr. Christian Perna (Anatomía Patológica) su inestimable colaboración a la hora de preparar las figuras. BIBLIOGRAFÍA 1. Howard-Lock HE, Lock CJ, Mewa A, Kean WF: D-penicillamine: chemistry and clinical use in rheumatic disease. Semin Arthritis Rheum 15: 261-281, 1986. 2. 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