NEFROLOGIA. Vol. XV. Número 5. 1995 FORMACION CONTINUADA Síndrome hemolítico urémico en la edad pediátrica: conceptos actuales R. Areses Médico adjunto de la Sección de Nefrología Pediátrica. Hospital Ntra. Sra. de Aránzazu. San Sebastián. Introducción El síndrome hemolítico urémico (SHU) fue descrito por primera vez por Gasser en 1955 1. Lo definió como la aparición brusca en una persona previamente s a n a de una anemia hemolítica microangiopática, asociada a una trombopenia y a una insuficiencia renal aguda (IRA). Desde entonces, los casos publicados desde cualquier parte del mundo son cada día más numerosos. Las teorías etiopatogénicas que se han propuesto para explicar el SHU han sido múltiples y con frecuencia contradictorias entre sí, pudiéndose apreciar al revisar la literatura que ha existido un gran confusionismo en este sentido. En los últimos años, sin embargo, se ha avanzado considerablemente en la comp r e n s i ó n de este síndrome y hoy sabemos, por ejemplo, que no todos los SHU son iguales entre sí, existiendo una gran heterogeneidad tanto de los hallazgos clínicos, como del laboratorio, como de la lesión histológica, siendo también heterogéneos los distintos mecanismos patogénicos que lo producen 2-6. Aunque el objetivo de esta revisión es comentar los nuevos conceptos sobre la forma del SHU asociada a diarrea, que es la más frecuente en la edad pediátrica, también haremos referencia a sus otras variantes 3 o formas atípicas, porque el conocerlas va a tener importancia tanto desde el punto de vista pronóstico como del tratamiento. Epidemiología Aunque el SHU es poco frecuente en nuestro medio, ni mucho menos puede considerarse como una Correspondencia: Dr. R. Areses. Sección de Nefrología Pediátrica. Hospital Ntra. Sra. de Aránzazu. Apartado 477. 20080 San Sebastián. patología rara, llegando en algunos países a ser una de las causas más frecuentes de IRA en el lactante y en el niño pequeño 7-9. Actualmente sabemos que puede aparecer en cualquier parte del mundo 7, 10-21, y según algunos su frecuencia está aumentando 18, 19, 22. Se conoce también que existen zonas endémicas como Argentina 7, Africa Meridional 14, Oeste de los Estados Unidos 8, 22, 23, Holanda 11, etc. Entre todas ellas debemos destacar a l a Argentina, donde se han descrito más casos de SHU que en el resto del mundo 7. Dentro de las zonas endémicas, se han notificado verdaderos brotes epidémicos 7, 15, 21, 24 y con relativa frecuencia se describen casos esporádicos. A u n q u e el SHU puede presentarse en cualquier época del año, se conoce de siempre que la mayoría de los casos ocurre en primavera-verano, pudiendo d e s e n c a d e n a r s e en esta época importantes epidemias 14, 18, 19, 21, 23, 25. En general se puede decir que el SHU afecta preferentemente a lactantes y niños menores de 5 años, siendo mucho menos frecuente en adultos. No obstante la edad media de las distintas series publicadas d i f i e r e considerablemente de unos países a otros. Así, en Africa Meridional, la edad media es de 8,5 meses 26; en Argentina, de 9,5 meses 7; en Holanda, de 23 meses 27; en las distintas zonas de EE.UU. oscila entre 3 y 4,5 años 23, 28, y en el Sur de la India la edad media es de 4,5 años 9. En cuanto al sexo, algunos han descrito una mayor i n c i d e n c i a en las mujeres 29, mientras otros no encuentran diferencias en este sentido 24. Trompeter, basándose en datos epidemiológicos extraídos de un estudio llevado a cabo en el Sureste de Inglaterra 25, definió dentro del SHU dos subgrupos de pacientes bien diferenciados. En primer lugar d e s c r i b i ó una forma epidémica asociada a diarrea (D+SHU), que se caracteriza por afectar a niños pequeños, ocurrir preferentemente en verano, ir precedido de una fase prodrómica con predominio diarreico y por tener casi siempre un buen pronóstico. En segundo lugar describió una forma esporádica o atí- 420 SHU EN NIÑOS pica (D-SHU), que se caracteriza por afectar a niños m a y o r e s o muy pequeños, aparecer en cualquier época del año, no ser precedido por una fase prodrómica y porque en general tiene peor pronóstico. La D+SHU sugiere una etiología infecciosa, y en la D-SHU es donde ocurren preferentemente las recurrencias y donde se descubren las formas familiares. La D+SHU es la más frecuente y se considera como la forma típica del SHU en la edad pediátrica. De forma general podríamos decir, por tanto, que si ante un caso de SHU la fase prodrómica está presente, probablemente nos encontramos ante un SHU típico de la edad pediátrica D+SHU y que, por tanto, el pronóstico debe ser bueno. Por el contrario, si la fase prodrómica está ausente, debemos pensar que se trata de un SHU atípico o esporádico D­SHU y, por tanto, de mal pronóstico. Recientemente hemos revisado los SHU diagnosticados en nuestro Hospital Ntra. Sra. de Aránzazu, de San Sebastián, desde el año 1975 a 1992. Recogimos 2 0 casos con un tiempo medio de seguimiento de 6 , 0 8 años. Pudimos comprobar que la mayoría de nuestros pacientes ingresaron en los últimos 8 años, y aunque estadísticamente este dato tiene poco valor, por el escaso número de pacientes de nuestra serie, p o d r í a m o s pensar que la incidencia del SHU en nuestro medio está aumentando. El 65 % de nuestros c a s o s ocurrieron en primavera-verano, existiendo una clara incidencia estacional, y el 75 % tenían una edad menor de 5 años en el momento del ingreso, con una edad media de 4,8 años. Por tanto, la edad m e d i a de nuestros pacientes es superior a la de la mayoría de los países, pero similar a los de la India y a la de algunas zonas de EE.UU. y siempre por debajo de 5 años. Comprobamos también que la mitad de nuestros pacientes eran varones y la otra mitad mujeres y que el 100 % de nuestros SHU fueron precedidos por una fase prodrómica. SHU típico de la edad pediátrica T a m b i é n llamado SHU asociado a diarrea (D+SHU) o SHU típico. Fase aguda Una vez finalizada la fase prodrómica, ya sea inmediatamente o tras varios días de latencia durante los cuales cesa la diarrea, comienza la fase aguda de la enfermedad de forma casi siempre brusca. El niño se encuentra mal, demostrando inquietud, irritabilidad y somnolencia y en ocasiones aparece fiebre. Como indicio de la existencia de una anemia hemolítica aparece palidez y en algunos casos ictericia. Como signo de la presencia de una trombopenia suelen observarse petequias, equimosis y hemorragias ligeras de boca, recto, etc. La IRA viene reflejada por la oliguria, edemas e hipertensión arterial, que puede ser demostrada en un número mayor o menor de pacientes. En ocasiones hay hematuria macroscópica. Cuando la diarrea y vómitos fueron profusos, pueden observarse signos de deshidratación, pero suele ser más habitual la presencia de signos que reflejan una sobrecarga hídrica en relación con la IRA, lo que normalmente se asocia a trastornos hidroelectrolíticos importantes. Hoy sabemos que algunos pacientes presentan síntomas más o menos intensos del sistema nervioso central (SNC), del sistema cardiorrespiratorio (fallo cardíaco y edema pulmonar) e hipertensión arterial, que en algunos casos están exclusivamente en relación con los trastornos hidroelectrolíticos y la anemia ya mencionados 3, 31. Pero el SHU es una enfermedad multisistémica, y aunque la microangiopatía que caracteriza al síndrome afecta principalmente al riñón, en principio puede involucrarse cualquier ó r g a n o de la economía. Como consecuencia de la microangiopatía, por tanto, pueden aparecer signos del SNC 32 como somnolencia, convulsiones, coma, etc., o síntomas que indican un fallo cardiorrespiratorio secundarios a una cardiomiopatía, miocarditis, etc. 33. Con frecuencia se describen complicaciones más o menos severas del aparato digestivo 34-37, como distensión abdominal, íleo, perforaciones intestinales 38 , invaginaciones, prolapso rectal, gangrena intestinal 39 o cuadros que se asemejan a una colitis ulcerosa 40. Como complicaciones digestivas tardías pueden producirse estenosis cólica o ileal 41. También se han descrito hepatopatías 42, pancreatitis 38, necrosis pancreática 43, pudiéndose afectar tanto la función exocrina como endocrina del páncreas 44. Se han descrito también casos de rabdomiólisis 45, parotiditis y de afectación ocular. En autopsias de niños, en ocasiones se ha demostrado también la presencia de trombos a nivel de los pequeños vasos de algunos órgan o s como suprarrenales, tiroides, timo, nódulos linfáticos, vejiga y ovarios, aunque por el momento no se ha descrito afectación de la función de estos órganos 45b. M u c h a s de estas complicaciones, sobre todo las relacionadas con el SNC y el aparato digestivo, van a 421 Fase prodrómica L a fase prodrómica precede a la enfermedad en v a r i o s días o semanas y su síntoma principal es la diarrea, que con mucha frecuencia es hemorrágica. Pueden aparecer además otros síntomas como vómitos, dolor abodminal, fiebre y coriza. Aunque esta s i n t o m a t o l o g í a varía en intensidad, son pocos los pacientes que van a ser hospitalizados durante esta f a s e 30. R. ARESES ser causa de una gran morbilidad durante la fase aguda, e incluso pueden provocar la muerte de algunos pacientes. Según algunos, la severidad de las complicaciones digestivas tienen un valor predictivo de las secuelas renales y neurológicas a largo plazo 19. Datos del laboratorio Independiente de la sintomatología predominante e n cada caso, de forma constante se va a detectar una anemia, una trombopenia y una IRA. La anemia es secundaria a una hemólisis intravasc u l a r no inmunológica con test de Coombs casi siempre negativo. La hemólisis se produce de forma r á p i d a y la hemoglobina (Hb) puede descender en pocas horas hasta valores de 4-5 g/dl. Los episodios de hemólisis se pueden repetir durante días o semanas y la severidad de esta anemia no se correlaciona con el grado de insuficiencia renal 3, 30. Como reflejo d e esta hemólisis se puede detectar una hiperbilirrubinemia, una haptoglobina disminuida, una reticulocitosis y una eritoblastosis medular 7, 30. En sangre p e r i f é r i c a , los glóbulos rojos están fragmentados y adquieren formas abigarradas (esquistocitosis, etc.) 46. La persistencia de una LDH elevada indica que la hemólisis continúa 30. La trombopenia es secundaria a una destrucción periférica, con aparición de una megacariocitosis en médula ósea. En la mayoría de los casos está present e al ingreso y su duración puede ser muy breve o durar una o dos semanas. La trombopenia tampoco parece guardar relación alguna con la severidad de la insuficiencia renal 2, 3, 30. En la mayoría, la IRA se desarrolla simultáneamente con la anemia. La oligoanuria suele estar presente desde el ingreso y puede ser de mayor o menor duración. Si la afectación renal es ligera, la diuresis puede ser normal 2, 3, 30. Como consecuencia de la IRA, la uremia y la creat i n i n e m i a se elevan, pudiendo aparecer trastornos electrolíticos como: hipercaliemia, hiperfosforemia, hiperuricemia 47, hiponatremia, hipocalcemia e hipobicarbonatemia. Casi siempre se detecta un síndrome de proteinuria-hematuria de mayor o menor intensidad, con la presencia a veces de un síndrome nefrótico 3, 30. A menudo, los pacientes presentan una leucocitosis con neutrofilia y el recuento leucocitario puede ser superior a 30.000 leucocitos/mm 3. Estudios recientes han demostrado una correlación entre la intensidad de la leucocitosis y la severidad de la enfermedad 48, 49. Las alteraciones que se producen en el sistema de la coagulación son poco llamativas: el fibrinógeno 422 puede estar discretamente disminuido y los productos de degradación de la fibrina (PDF) ligeramente a u m e n t a d o s . El Tiempo de protrombina (TP) y el Tiempo de cefazolina-kaolín (TCK) suelen ser normales 2, 4, 30, no existiendo datos consistentes a favor de la presencia de una coagulación intravascular diseminada (CID). La actividad de la renina plasmática (ARP) en sangre periférica, según algunos, está elevada 50, contribuyendo, por lo menos en parte, a la instauración de la hipertensión arterial que padecen algunos pacientes. Otros autores no han podido demostrar este hecho 51. En algunos casos se han detectado alteraciones en el sistema del complemento con concentraciones disminuidas de C3, C4 y CH50, sin que en este momento esté claro el significado de estas alteraciones 30, 49. Al comienzo de la enfermedad, la IgG puede estar disminuida, mientras que la IgA e IgM están elevadas 52. En nuestra serie de San Sebastián, el 80 % tenían claramente un D+SHU (en el 68 % la diarrea era hemorrágica). El 20 % restante (4 casos), si bien tenían fase prodrómica (vómitos, IRS, fiebre, etc.), la diarrea estaba ausente. Durante la fase aguda, el 95 % presentaban palidez y el 60 % ictericia, pero en el 100 % se demostró una anemia hemolítica, con un valor medio del hematócrito (Htro) del 22,4 % y un valor medio de la Hb de 7,61 g/dl. Casi la mitad (40 %) tenían e q u i m o s i s o petequias y en todos se objetivó una trombopenia con un valor medio del recuento plaquetario de 58.157 ± 46.364. Las alteraciones de la coagulación eran poco importantes: disminución leve del fibrinógeno en el 45 %, elevación ligera de los PDF en el 50 %, TP y TCK alargado en un 5 % y un 15 %, respectivamente. En ningún caso existía evidencia de CID. La IRA que tenían todos nuestros pacientes estaba representada por oliguria (50 %), edemas (30 %), hipertensión arterial (20 %) y hematuria macroscópica (30 %). En la mitad de los casos la IRA era severa (oliguria prolongada, hipercaliemia, hiponatremia, etc.). El 35 % manifestaron una letargia que probablemente estaba más en relación con los trastornos hidroelectrolíticos que con la propia enfermedad (microangiopatía), no existiendo en ninguno signos evidentes de afectación multisistémica. Etiología S e han involucrado diferentes gérmenes como agentes etiológicos desencadenantes del D+SHU, com o son: Salmonella typhi, Campylobacter jejuni, Yersinia, Seudomona, Bacteroides, Virus Coxsackie, Echovirus, Virus influenzae, Virus Epstein-Barr, Rotavirus, virus de inmunodeficiencia humana, Microtatobiote, etc. En muchos casos sin embargo, la impli- SHU EN NIÑOS cación de estos gérmenes como causa del SHU ha sido anecdótica, sin que se haya demostrado casi nunca un papel causal de los mismos 4, 30, 59. Actualmente existe evidencia clara de que, por lo menos en algunas zonas del mundo, la mayoría de los casos del D+SHU son desencadenados por algunos serotipos del E. coli productores de verotoxinas (VTS) 3, 4, 30, 54, 55, y entre ellos el más frecuente es el E. Coli 0157:H7 3-5, 17, 19, 21, 23, 56, 57. En 1987, Riley demostró que los E. coli productores de verotoxina (ECPV) podían causar diarrea hemorrágica 57a, y entre 1983 y 1986, Karmeli comprobó una clara asociación entre el SHU y los ECPV 56-58. Desde entonces se han comunicado múltiples estudios epidemiológicos en diversas partes del mundo, que han confirmado estos hechos: Noroeste y Suroeste de EE.UU. 23, 59, Atlanta 17, Minnessota 19, Canadá 21 y en algunos países de Europa 60. Gracias a estos estudios epidemiológicos hoy sabemos que el E. coli 0157:H7 se transmite de persona a persona vía oral-fecal en guarderías, hospitales, familias, etc., aunque la infección también se puede producir al consumir alimentos de origen bovino como carne poco cocinada, hamburguesas o leche no pasteurizada. Se ha podido demostrar también que en estas zonas del mundo, los brotes epidémicos de diarrea, sobre todo cuando ésta es hemorrágica 59, 62, 63, son producidos fundamentalmente por el E. coli 0157:H7, existiendo un paralelismo entre los brotes de diarrea hemorrágica producidos por este germen y la aparición del SHU. Según algunas estadísticas, el riesgo de desarrollarse un SHU en los pacientes afectados por el E. coli 0157:H7 oscila entre el 7 y el 28 % 17, 64. Se ha evidenciado además que los familiares de pacientes con SHU están infectados con frecuencia por e s t e germen, pudiendo muchas veces permanecer asintomáticos 21, 65. Se ha comprobado también que e n zonas del mundo como Thailandia, donde hay una baja incidencia del SHU, son poco frecuentes los brotes diarreicos asociados al E. coli 0157:H7 66. C o i n c i d i e n d o con el reconocimiento de que los E C P V son causantes de diarrea hemorragica y del S H U , se ha postulado una mayor incidencia del SHU. Este hecho se puso en relación con un aument o de las infecciones producidas por el E. coli 0157:H7 18, 19, 60. Sin embargo, en un estudio poblacional de 20 años del D+SHU en Utah 23, publicado recientemente, se considera que el E. coli 0157:H7 puede haber sido la causa principal del SHU desde un principio. Se debe tener en cuenta que antes de los años 80, las infecciones provocadas por este germen no eran detectadas adecuadamente, debido a que los estudios microbiológicos que se practicaban en aquel entonces de rutina no incluían a este germen, que por otro lado necesita para su detección técnicas específicas (medios de cultivo específicos, estudio directo de citotoxinas libres en heces y detección de anticuerpos en suero contra las VTS). Hemos de recordar además que el E. coli 0157:H7 desaparece precozmente de las heces de los pacientes infectados, por lo que los cultivos han de realizarse lo más precozmente posible si queremos detectar al germen 61 . L a s VTS están relacionadas con la shiga-toxina (ST), una citotoxina producida por la Shigella-disent e r i a e s e r o t i p o 1, que es otro germen causante de d i a r r e a hemorrágica, que ha sido asociado con la mayoría de los casos de SHU ocurridos en la India y en Bangla-Desh 6, 67-69. Se ha demostrado que las VTS son estructural, funcional e inmunológicamente similares a la shiga-toxina y se considera 4 que el SHU desencadenado por el E. Coli 0157:H7 y por la Shigella-disenteriae serotipo 1 son similares patogénicamente hablando. Se ha referido, sin embargo, que en los casos de SHU asociados a Shigella el cuadro agudo suele ser mucho más grave, observándose un índice de mortalidad mucho más elevado. Es posible que estas diferencias estén en relación con una endotoxemia sobreañadida 67 y con una CID 70, demostrada en algunos de estos pacientes. También puede deberse a otros factores de diferente índole que ocurren con frecuencia en estos países poco desarrollados: diagnóstico más tardío, estado de mala nutrición en que ingresan algunos de estos pacientes, mayor incidencia de complicaciones intestinales, etc. 3, 4, 69. En estudios recientes se ha demostrado que en las membranas de las células endoteliales de los capilares glomerulares y también, aunque en menor cantidad, de las células endoteliales de los pequeños vas o s de otros órganos de la economía existen unos receptores específicos, llamados GB3, para la ST y para las VTS 71, 72. Hoy sabemos que cuando la ST o VTS invaden la circulación, se unen a estos receptores específicos y por mecanismos complejos van a inhibir la síntesis de las proteínas intracelulares, dando lugar al final, a una injuria tóxica de las células endoteliales de los pequeños vasos 73. Patogenia Como ya hemos mencionado, la ST producida por la Shigella disenteriae o las VTS producidas por los ECPV van a producir una injuria de las células endoteliales de los pequeños vasos renales y de otros órg a n o s de la economía 4 , 5, 71. Desde hace algunos años existe la certeza de que esta lesión de las células endoteliales va a constituir una pieza clave en la patogenia del SHU 2-5. Por ello, si queremos entender adecuadamente la patogenia de este síndrome, hemos de tener en cuen423 R. ARESES t a la fina interrelación existente entre el funcionamiento de las celulas endoteliales y la sangre, sin la cual no sería posible la microcirculación. · Función de las células endoteliales El endotelio de los vasos está constituido por una sola capa de células poligonales planas, que a través de múltiples factores previenen la trombogénesis, impidiendo la reactividad entre el endotelio de los vasos por un lado, y las plaquetas y el sistema de la coagulación, por el otro 74. Los factores más importantes que impiden la trombogénesis son: ­ En primer lugar, las membranas de las células endoteliales y de las plaquetas están cargadas negativamente, por lo que ambas se repelen, impidiendo que las plaquetas se adhieran al endotelio 75. ­ En segundo lugar, en las membranas de las células endoteliales existe un receptor trombínico (tromb o m o d u l i n a ) que, actuando como cofactor con la trombina activa la proteína C del plasma, la cual tiene un potente efecto inhibidor de los factores V y VIII de la coagulación, actuando como un anticoagulante fisiológico 76. ­ En tercer lugar, las células endoteliales sintetizan y liberan una serie de factores que interfieren el proceso hemostático y trombótico. Uno de estos factores es la prostaciclina (PGI2) la cual, además de sus propiedades vasodilatadoras, es el más potente inhibidor endógeno de la agregación plaquetaria que se conoce. En contraposición, el troboxano A2 (TXA2), producido fundamentalmente por las plaquetas, adem á s de su efecto vasoconstrictor tiene un potente efecto agregante plaquetario, antagonizando la acción de la PGI2. El equilibrio que normalmente existe entre la PGI2 y el TXA2 se considera de gran importancia en el control de la hemostasia y trombosis 77. ­ En cuarto lugar, existe otro factor antitrombótico que es sintetizado y liberado por las células endotel i a l e s , llamado plasminógeno-activador, el cual, a través de la plasmina (enzima con una potente acción proteolítica), contribuye a la disolución de los trombos que se producen en lugares donde ocurren lesiones endoteliales 78. Las células endoteliales, por lo menos in vitro, también producen un inhibidor de la fibrinólisis que tiene el efecto opuesto (inhibidor tipo 1 del plasminógeno activador) 79. ­ Por último, y en quinto lugar, las células endoteliales y plaquetas sintetizan y liberan el factor VonVillebrand (vWF), que juega, como luego veremos, un papel primordial en la interacción entre las plaquetas y los vasos lesionados 80. Los vWF liberados a la sangre por las células endoteliales circulan normalmente en forma de multímeros de diferente peso molecular 80. Los multímeros de mayor peso molecular (ULvWF) tienen mayor afinidad para unirse a re424 ceptores específicos de las membranas de las plaquetas (GPIb-IX y GPIIb-IIIa), de tal manera que cuando e s t á n presentes en la circulación se producirá una agregación plaquetaria. · Mecanismo patogénico del D+SHU Los eventos que se desencadenan pueden ser los siguientes: El E. coli 0157:H7, productor de verotoxina o la Shigella disenteriae serotipo 1, productora de ST, son ingeridos con alimentos contaminados poco cocinados (carne, leche no pasteurizada, etc.) 81, 82, colonizando el intestino grueso y adhiriéndose a las células e p i t e l i a l e s de la mucosa del colon. Tras invadir y destruir a dichas células, al tejido subyacente y a su vascularización, se produce la diarrea, que muchas veces es hemorrágica 71, 81. Las VTS del E. coli 0157:H7 o la ST de la Shigella disenteriae entran en la circulación uniéndose posteriormente a sus receptores específicos GB3 de las cél u l a s endoteliales de los capilares glomerulares (y probablemente también a los receptores GB3 de las células endoteliales de pequeños vasos de otros órganos de la economía) 71, 73, 82. Las células endoteliales se dañan y se hinchan, alterándose su función y produciéndose una disminución tanto de su actividad antitrombótica como fibrinolítica por diversos mecanismos: En primer lugar, debido a esta injuria celular, probablemente se liberan ULvWF, los cuales se unen a los receptores específicos situados en la membrana de las plaquetas (GPIb-IX y GP-lIb-IIIa), dando lugar a la agregación plaquetaria 83, a la formación de microtrombos, a la disminución de la luz capilar de los pequeños vasos y a la aparición de una trombopenia. En segundo lugar, el efecto dañino de la ST y VTS sobre las células endoteliales renales y de otros órganos puede ser potenciado por otras sustancias 84, como, por ejemplo, los lipopolisacáridos (un compon e n t e de las Shigella-disenteriae y del E. coli 0157:H7) 71, 84, las citokinas, interleukinas y el factor necrótico tumoral (liberado por los monocitos y macrófagos y posiblemente también por las células mesangiales expuestas a endotoxinas) 71, 84. Las proteasas liberadas por los neutrófilos pueden contribuir también al daño de las células endoteliales y explicarían la relación entre la intensidad de la neutrofilia en el D+SHU y un mal pronóstico 48, 85 que ya mencionamos previamente. Por último, se han descrito otras series de hallazgos en el D+SHU cuya importancia fisiopatológica todavía no está clara. Así, se ha descrito una disminución de la función de PGI2 secundaria al daño de las células endoteliales 86, lo que rompería el equilibrio ya mencionado existente entre la formación de SHU EN NIÑOS PGI2 y TXA2, favoreciendo la agregación plaquetaria. Se ha descrito también una liberación aumentada por las células endoteliales, del inhibidor tipo 1 del plasminógeno-activador que inhibe la acción fibrinolítica del plasminógeno activador 87, impidiendo así la disolución de los microtrombos formados. Finalmente, e n algunos casos se ha demostrado una excreción aumentada por la orina del factor activador plaquetario (FAP) que es liberado por las células endoteliales renales dañadas 88. · Insuficiencia renal aguda La injuria de las células endoteliales glomerulares y la activación plaquetaria secundaria hacen que dichas células se hinchen y se separen de la membrana basal, formando un espacio subendotelial. Todo ello da lugar a una disminución de la luz capilar glomerular, lo que puede ser favorecido posiblemente por la liberación por las células endoteliales y las plaquetas de sustancias vasoactivas (citokinas), que tienen una potente acción vasoconstrictora, aumentando las resistencias vasculares renales y disminuyendo el flujo sanguíneo renal 89. De esta manera se reduce la superficie de filtración y se alteran las propiedades de filtración de la membrana. Como resultado final, el GFR disminuye. Además, como ya hemos mencionado, la infiltrac i ó n de células polimorfonucleares puede liberar proteasas que pueden dañar todavía más a las células endoteliales y a la membrana basal. Se ha descrito que los pacientes con SHU tienen una alta concentración de uratos en el suero, lo que no puede explicarse solamente por la IRA 90. Se ha s u g e r i d o que la oligoanuria en el SHU, la cual es c a u s a d a principalmente por la injuria glomerular, puede también tener un componente tubular atribuible a una nefropatía por uratos sobreañadida 49. · Anemia hemolítica microangiopática De siempre se ha dicho que la anemia hemolítica del SHU es secundaria a la microangiopatía trombótica, es decir, a la disminución de la luz de los pequeños vasos en relación con la hinchazón de las células endoteliales lesionadas y a la formación de microtrombos. De esta manera, cuando los eritrocitos pasan por estos pequeños vasos con su luz disminuida, se dañan y fragmentan, adquiriendo formas abigarradas (esquistocitosis, etc.), siendo posteriormente retirados de la circulación por el sistema retículoendotelial (SRE). Sin embargo es probable que ésta no sea la única explicación y que puedan existir factores eritrocitarios que contribuyan a la aparición de la anemia. Recientemente se ha descrito que en la membrana de los eritrocitos jóvenes pueden existir receptores que, a través de otras sustancias (multimeros ULvWF, trombospondina, etc.), sirven para que los eritrocitos se adhieran a las células endoteliales dañadas. De esta manera los eritrocitos adheridos a la pared de los capilares se van a romper con facilidad debido fundamentalmente a la presión anormalmente alta existente a este nivel en relación con la disminución de la luz capilar 91, 92. · Alteraciones de la coagulación Inicialmente, cuando se describió el síndrome, se consideró que se producía una activación del sistema de la coagulación, la cual jugaba un papel importante en la patogenia 93. Debido a esta activación de la coagulación ocurría una CID 8, 94 con la aparición de una microangiopatía trombótica localizada a nivel renal y con la formación de microtrombos a nivel de las arteriolas y capilares renales con presencia de fibrina y plaquetas. En estudios posteriores no se ha podido demostrar este hecho 95. Hoy sabemos que las alteraciones de la coagulación que se detectan en el SHU son poco llamativas y siempre secundarias a la injuria de las células endoteliales y a la agregación plaquetaria 5. Así, la trombopenia está siempre presente, demostrándose in vitro una alteración en la agregaci6n plaquetaria. Aunque el fibrinógeno puede estar discretamente disminuido (el turnover del fibrinógeno es normal) 96 y los PDF ligeramente aumentados en sangre y en orina, el TP y el TCK son normales, sin que haya evidencia de que se produzca una CID. Variantes o formas atípicas del SHU También llamadas formas esporádicas o SHU no asociado a diarrea (D-SHU) SHU asociado a estreptococo neumoniae (productor de neuraminidasa) La patogenia del SHU asociado a gérmenes productores de neuraminidasa (principalmente el Estreptococo Neumoniae y probablemente algunos virus) parece ser bastante diferente a la postulada para otras formas de SHU. La neuraminidasa producida por estos gérmenes descubre el antígeno T-F oculto de los eritrocitos, plaquetas, células endoteliales y linfocitos 98 . Si el plasma del paciente contiene anticuerpos IgM antiantígeno T-F (lo que ocurre con frecuncia) se v a a producir una poliaglutinación con hemólisis, trombopenia, trombosis intravascular y lesión vascular y, en definitiva, la aparición del SHU. Esta variante del SHU, aunque poco frecuente, debe ser conocida y diagnosticada precozmente porque 425 R. ARESES en ocasiones los anticuerpos IgM antiantígeno T-F se infunden al paciente con los productos derivados de l a sangre, favoreciendo todavía más la aglutinación 99. Este hecho es probablemente la causa de que el índice de mortalidad y morbilidad de esta forma del SHU sea muy elevado. El SHU asociado a neumococo debe sospecharse cuando ante un paciente con aspecto tóxico se detecta uno o más de los siguientes factores: neumonía, t e s t de combs positivo, anemia hemolítica sin respuesta reticulocitaria o cuando hay dificultades en realizar las pruebas cruzadas de los grupos ABO 4. ­ El síndrome de inmunodeficiencia adquirida. ­ Como complicación de enfermedades glomerul a r e s preexistentes: síndrome nefrótico congénit o , glomerulonefritis membranosa idiopática, glomerulonefritis mesangio-capilar, síndrome nefrótico córtico-dependiente, síndrome nefrótico con glomerulosclerosis segmentaria y focal, púrpura de Schonlein-Henoch, etc. 109. Estas formas del SHU se dan preferentemente en adultos y carecen de fase prodrómica. Clasificación Formas hereditarias del SHU Basándose en criterios clínicos de familias afectad a s se han establecido varios grupos de SHU con incidencia familiar 100. En un primer grupo se incluirían aquellos casos en donde los familiares afectos desarrollan el SHU en un intervalo de días o semanas. Se trata de casos que normalmente ocurren en áreas endémicas o durante brotes epidémicos, que tienen fase prodrómica diar r e i c a , que no suelen tener recurrencias y con un b u e n pronóstico 101. Estos pacientes parecen tener formas adquiridas-infecciosas del SHU. En un segundo grupo se incluirían aquellos casos en donde los familiares afectos desarrollan el SHU a intervalos mayores de un año. Estos casos no suelen tener fase prodrómica, con frecuencia recurren y el pronóstico es pobre 30. Estos pacientes tienen una forma autosómica recesiva del SHU. Por último, en un tercer grupo se incluirían aquellos casos que se transmiten de una forma autosómica d o m i n a n t e . Estas formas son más frecuentes en el adulto y en ellas el índice de mortalidad es extremadamente alto. En algunos de estos pacientes el SHU se desencadena por el embarazo o por la administración de anticonceptivos orales. En algunas ocasiones se ha detectado una hipocomplementemia y en otros casos un aumento en plasma de ULvWF 3, 4, 30, 102, 103. Como resumen de todo lo que hemos comentado, y siguiendo a Neild 6, debemos recordar que el SHU es sólo un síndrome como la neumonía o el síndrome nefrótico, pudiendo ser ocasionado por múltiples causas: 1. SHU idiopático. 2. SHU secundario. a) Causas infecciosas: ­ Asociado a diarrea (E. coli). ­ Asociado a shigella. ­ Asociado a neuraminidasa. ­ Asociado a otras infecciones. b) Causas no infecciosas (esporádico): ­ Familiar. ­ Tumores. ­ Drogas. ­ Embarazo. ­ Enfermedades sistémicas. ­ Trasplante. ­ Glomerulonefritis. Histopatología renal L a lesión histopatológica típica es una microang i o p a t í a trombótica con hinchazón de las células e n d o t e l i a l e s 110, 111. Sin embargo, en algunos casos no se puede demostrar la presencia de trombos y en otros el endotelio parece normal, habiendo grados de severidad de las lesiones glomerular, arteriolar y arterial. La lesión típica glomerular consiste en una hinchaz ó n de las células endoteliales con un espacio subendotelial ensanchado, con un engrosamiento de la pared capilar y una luz capilar disminuida. En el espacio subendotelial puede demostrarse la presencia de material fibrinoide y lípidos. La membrana basal está intacta y la presencia de trombos puede contribuir a la oclusión de la luz capilar. El mesangio está expandido y puede haber mesangiólisis. En momentos precoces de la nefropatía pueden verse leucocitos y signos de necrosis. Otras asociaciones Aunque no debemos olvidar que el SHU puede ser idiopático, en ocasiones puede asociarse a: ­ Enfermedades malignas 104. ­ Drogas: mitomicyna 104, 105, ciclosporina A 104, 106, drogas antineoplásicas, ticlopidina y quinina 107. ­ El embarazo y en la administración de anticonceptivos orales 30. ­ Enfermedades sistémicas: lupus eritematoso diseminado, esclerodermia e hipertensión maligna. ­ Pacientes trasplantados 108. 428 SHU EN NIÑOS La distribución de las lesiones arteriolares y arteriales son también abigarradas, observándose una prolif e r a c i ó n de las células de la íntima con ensanchamiento y necrosis de la pared y estrechamiento de la luz. Algunos trombos pueden ocluir las luces de esos pequeños vasos. Puede haber evidencia de lesión tubulointersticial de menor o mayor intensidad. Aunque la fibrina puede ser demostrada a lo largo de la pared capilar, en el mesangio, en el espacio subendotelial de los capilares, en las arteriolas y en los trombos, su intensidad y distribución varía en cada caso. L a Inmunofluorescencia puede ser positiva para IgM y C3. En general, podemos decir que la histopatología del SHU y su trombopenia típica sugiere que la lesión de las células endoteliales renales se encuentra a s o c i a d a predominantemente con una agregación plaquetaria en la microcirculación. La ausencia de a l t e r a c i o n e s de la coagulación consistentes indica que la activación de la coagulación y generación de fibrina es secundaria y limitada. En un intento de correlacionar los hallazgos histológicos con los factores clínicos y el pronóstico, se han establecido varios modelos de acuerdo a la lesión histológica predominante: El primer modelo se corresponde con una microangiopatía trombótica, con predominio de la lesión glomerular. Es la lesión mas frecuente del D+SHU. Esta lesión, por tanto, aparece preferentemente en el lactante y en los niños menores de 5 años y suele tener un buen pronóstico. Un segundo modelo se corresponde con una microangiopatía trombótica con predominio de la les i ó n arteriolar. Esta lesión aparece más frecuentem e n t e en D-SHU, afectando, por tanto, a niños mayores o adultos, normalmente sin fase prodrómica y con mal pronóstico. El tercer modelo se corresponde con una microangiopatia trombótica con necrosis cortical. Puede aparecer en pacientes con afectación severa, ya sea de predominio glomerular o arteriolar. Por último, se ha descrito un cuarto modelo, mixto, en donde se aprecia una combinación de lesiones glomerulares y arteriolares. Tratamiento dad de medidas terapéuticas que se han utilizado a lo largo del tiempo, casi siempre de forma no controlad a : heparina, urokinasa, agentes antiplaquetarios, drogas inmunosupresoras, plasmaféresis, infusión de plasma fresco o prostaciclina, etc. 30. Por otro lado, siempre va a ser difícil evaluar el efecto de un tratamiento en una enfermedad como el SHU, donde el índice de recuperación espontánea es muy elevado. A pesar de no existir un tratamiento específico, en los últimos años se ha producido una gran mejoría en la morbilidad y mortalidad del SHU, lo que se ha debido fundamentalmente a que en la actualidad se realiza un diagnóstico más precoz y un mejor tratamiento de la IRA y de sus complicaciones. Así, con un tratamiento exclusivamente de sostén, se recuperan más del 95 % de los pacientes con D+SHU 30. Medidas generales El tratamiento primordial consistirá, por lo tanto, en combatir las complicaciones de la IRA (trastornos hidroelectrolíticos, hipertensión, etc.) y corregir la a n e m i a . La diálisis peritoneal 12 v a a ser la medida más eficaz para corregir todas estas complicaciones y debe ser instaurada tan pronto como el paciente llegue a estar en oligoanuria. La corrección de la anemia debe realizarse de la forma más lentamente posible con concentrado de hematíes, para evitar la sobrecarga de líquidos y la e x p a n s i ó n de volumen que muchas veces ya está presente desde el principio debido a la IRA. La hipertensión arterial muchas veces desaparece al corregir la sobrecarga de líquidos 113, pero si no es así deben utilizarse drogas antihipertensivas. Si los síntomas del aparato digestivo son intensos y se prevé que el paciente no va a poder ser alimentad o por vía enteral en varios días, debe instaurarse precozmente una alimentación parenteral 30. Con el control precoz de todos estos trastornos secundarios a la IRA, el riesgo de afectación neurológica va a ser mucho menor, aunque en algunos casos pueden aparecer síntomas más o menos severos del SNC como consecuencia de la microangiopatía con formación de trombos a este nivel. En estos casos va a ser importante el realizar un tratamiento agresivo contra la hipertensión intracraneal 30. Tratamiento específico En la literatura siempre ha existido un gran confusionismo en cuanto al tratamiento del SHU. Ello se ha debido, por lo menos en parte, a la gran heterogeneidad del síndrome y a las múltiples teorías etiopatogén i c a s que se han propuesto para explicarlo 30. Este confusionismo ha sido favorecido por la gran varieEn el D+SHU, debido a la mejoría espontánea de la mayoría de los pacientes, ha sido difícil interpretar los efectos de algunas medidas terapéuticas específicas como: anticoagulantes, agentes antiplaquetarios, plasma fresco, plasmaféresis, fibrinolíticos, etc. Va429 R. ARESES rios estudios prospectivos y randomizados realizados en niños, sobre el uso de la infusión de plasma fresco 1 1 4 , 115 , concluyen que esta terapia no influye en el curso de la enfermedad. Algunos trabajos no controlados han llegado a la misma conclusión con respecto a la infusión de prostaciclina. Tampoco parece beneficioso el uso de gammaglobulina i.v. 116. Por todo ello, y dado que hasta ahora no se ha podido demostrar con certeza el beneficio de esta terapéutica, hast a el momento solamente está justificado un tratamiento de sostén, en esta forma del SHU. En contraposición al buen pronóstico del D+SHU, el D-SHU tiene un mal pronóstico, por lo que en estos casos estaría justificado el uso de tratamientos específicos. En algunos trabajos se han documentado los efectos beneficiosos de la infusión de plasma fresco 117 o plasmaféresis 118, 119 en estos pacientes. El tratamiento en nuestra serie fue básicamente de sostén, utilizando como medidas generales: restricc i ó n de líquidos (100 %), tratamiento hipotensor (20 %), diuréticos (30 %), diálisis peritoneal (45 %), infusión de concentrado de hematíes (80 %). En algunos casos, y de forma totalmente empírica, se infundió plasma fresco y se administró vitamina E por vía oral. Pronóstico Existe una serie de factores que, valorados dentro de la fase aguda de la enfermedad, sirven como predictores de una mala evolución: fase diarreica prolongada, severidad de las complicaciones digestivas, presencia de neutrofilia severa al ingreso, oligoanuria d e más de dos semanas de evolución, afectación neurológica severa y lesión histológica con prodominio arteriolar. Por otro lado, a pesar de la dramática mejoría del índice de mortalidad durante la fase aguda, un número importante de pacientes van a presentar secuelas a largo plazo más o menos importantes. Así, en una serie publicada recientemente sobre 140 casos de D+SHU, se comprobó que el 5 % fallecieron, un número igual de pacientes presentaron secuelas graves (enfermedad renal en estadio terminal o lesión cerebral) y el 51 % de los supervivientes presentaron secuelas leves (hipertensión arterial, proteniuria, GFR discretamente disminuido). Por tanto, en algunos países, el SHU es un importante problema clínico con un alto porcentaje de secuelas a largo plazo, lo que obliga a un control prolongado de estos pacientes. E s t o s hechos contrastan con los de nuestros pacientes, en donde no ocurrió ningún fallecimiento y en donde no se han detectado secuelas a lo largo de la evolución. 430 R. ARESES Podemos concluir diciendo que en nuestro medio el SHU es poco frecuente, y cuando ocurre, cursa de forma leve. Bibliografía 1. Gasser C, Gauthier E, Steck A, Siebenmann RE y Dechslin R: Hamolytisch-uramische syndrome: Bilaterale nierenindennekrosen bei akuter erworbenen hamolytischen anamien. Shweiz Med Wochenschr 38:905-909, 1955. 2. Remuzzi G: HUS and TTP: Variable expression of a single entity. Kidney Int 32:292-308, 1987. 3. Kaplan BS y Proesmans W: The hemolytic uremic syndrome of childhood and its variants. Semin Hematol 24:148-160, 1987. 4. 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