INTRODUCCIÓN

El síndrome de Alport (SA) es una enfermedad hereditaria que afecta a las membranas basales, causada por alteraciones en una de sus proteínas estructurales: el colágeno tipo IV. Se estima que su prevalencia en la población general es de 1:50.0001.

El SA se transmite mediante dos patrones de herencia diferentes: la herencia ligada al cromosoma X y la herencia autosómica recesiva2. Clásicamente se consideraba también la herencia autosómica dominante, pero actualmente dicha entidad, como se explica más adelante, queda englobada en la «nefropatía del colágeno IV, α3- α4»3.

BASES MOLECULARES

Se han identificado, hasta el momento, seis cadenas genéticamente diferentes de colágeno IV, cada una de ellas codificada por un gen: COL4A1-COL4A6. Estos genes se localizan por parejas en tres cromosomas diferentes: cromosoma 13 (COL4A1-COL4A2), cromosoma 2 (COL4A3-COL4A4) y cromosoma X (COL4A5-COL4A6).

Las mutaciones más comunes en estos genes son mutaciones de sentido erróneo (missense), en que una glicina del dominio colágeno es sustituida por otro aminoácido. Al ser la glicina el aminoácido más pequeño que existe, se cree que es el único que cabe en los pliegues dentro de la estructura de triple hélice que forman las proteínas del colágeno tipo IV. Una mutación en cualquiera de las tres cadenas α3(IV), α4(IV) o α5(IV) puede provocar la coausencia de las otras dos cadenas en la membrana basal glomerular (MBG), por lo que los pacientes con SA tienen una sobreexpresión de las cadenas α1(IV) y α2(IV) (distribución que recuerda a la fetal), debido a que estas cadenas van ocupando progresivamente la MBG (fenómeno denominado isotype switching). Se cree que este hecho confiere a la MBG una mayor susceptibilidad al ataque proteolítico por parte de colagenasas y catepsinas, por lo que, en un principio, el riñón de un paciente con SA es normal, pero se va deteriorando progresivamente4.

SÍNDROME DE ALPORT LIGADO AL CROMOSOMA X (MIM 301050)

El SA se caracteriza por hematuria, proteinuria significativa, hipertensión (HTA), sordera neurosensorial y progresión hacia insuficiencia renal crónica terminal (IRCT)5. Estos síntomas son generales a todas las formas de SA, pero en el caso del síndrome de Alport ligado al cromosoma X (SALX) son más intensos en hombres; como toda enfermedad ligada al cromosoma X, los hombres la presentan de forma más grave y las mujeres son portadoras. Los hijos hombres de una mujer portadora tienen el 50% de probabilidades de presentar la enfermedad y las hijas tienen un 50% de probabilidades de ser portadoras. Un hombre afectado nunca tendrá hijos afectados y todas sus hijas serán portadoras (figura 1). Las mujeres portadoras suelen tener pocos síntomas atribuibles a la enfermedad, pero en ocasiones pueden presentar una forma florida. La variabilidad en la expresión de la enfermedad en mujeres puede explicarse por el fenómeno de inactivación del cromosoma X o lionización6, que tiene lugar en las mujeres para alcanzar una compensación de dosis. Durante el desarrollo embrionario, uno de los dos cromosomas X de cada célula es inactivado permanentemente y al azar, sobre todo mediante procesos de metilación del ADN. El patrón de inactivación en cada célula progenitora se transmite con una alta estabilidad a sus células descendientes. Por tanto, es de esperar una tasa de 1:1 entre las células que expresen el cromosoma X normal y las que expresen el cromosoma X que lleva la copia del gen COL4A5 mutada. Las mujeres portadoras de SALX con una clínica garve serán las que hayan sufrido una inactivación preferencial del cromosoma X normal en sus células embrionarias y, por tanto, expresen en mayor proporción el cromosoma X con el gen COL4A5 mutado. De la misma manera, habrá mujeres portadoras que sean completamente asintomáticas por haber tenido una inactivación preferencial del cromosoma X que lleva la mutación.

Mutaciones en el gen COL4A5 son la base molecular del SALX que representa el 80-85% de los casos familiares de SA7. Existe una correlación significativa entre la edad de inicio de la IRCT y el genotipo de los pacientes. Las mutaciones más importantes suelen dar lugar a formas más graves de SALX. Esto es mucho más evidente en hombres que en mujeres.

SÍNDROME DE ALPORT AUTOSÓMICO RECESIVO (MIM 203780)

El síndrome de Alpoert autosómico recesivo (SAAR) se caracteriza por los síntomas clásicos del SA, pero éstos están presentes por igual en hombres y en mujeres. La prevalencia y el patrón clínico en los individuos portadores están aún por determinar, aunque la hematuria parece ser uno de los síntomas mayoritarios. El SAAR debe sospecharse cuando un individuo presenta el cuadro clínico y patológico de la enfermedad, pero carece de antecedentes familiares, especialmente cuando una mujer posee síntomas indicativos de enfermedad grave como sordera, insuficiencia renal o proteinuria grave en la juventud. La sospecha de un patrón de herencia autosómico recesivo debe ser especialmente importante cuando se dé consanguinidad entre los padres. En la herencia autosómica recesiva, únicamente los individuos homocigotos (dos copias mutadas del gen) manifiestan la enfermedad y los padres de los enfermos son portadores (heterocigotos), pero generalmente asintomáticos (véase «Nefropatía del colágeno IV α3/α4»), por lo que se habla de transmisión horizontal. Afectan a ambos sexos por igual y la probabilidad de tener un hijo enfermo es del 25%.

Mutaciones en los genes COL4A3/4 son la base molecular del SAAR, que representa el 10-15% de los casos familiares de SA8. Al igual que en el gen COL4A5, las mutaciones en estos dos genes del colágeno IV están también repartidas a lo largo de todo el gen; se trata de mutaciones privadas y las más comunes parecen ser las que dan lugar a un codón prematuro de terminación8.

CLÍNICA

Las manifestaciones clínicas son superponibles en pacientes afectados de SAAR y en hombres afectos de SALX. En caso de mujeres portadoras de SALX la clínica es superponible, pero mucho más leve y de aparición más tardía.

MANIFESTACIONES RENALES

La característica ultraestructural definitoria de SA en una biopsia renal es la alternancia de engrosamiento y adelgazamiento de la MBG del riñón en la que la lámina densa se ha transformado en una red heterogénea con áreas claramente electrón-lúcidas que pueden contener gránulos de densidad variable, con un diámetro de 20 a 90 nm.

Los pacientes con SA desarrollan hematuria, proteinuria e insuficiencia renal progresiva. La macrohematuria suele ser la causa habitual del diagnóstico en aproximadamente el 80% de casos. La proteinuria puede llegar a ser de rango nefrótico, pero es excepcional que los afectados desarrollen un síndrome nefrótico. Prácticamente todos los hombres con SALX desarrollan IRCT, pero la progresión de la insuficiencia renal presenta una variabilidad significativa interindividual. La edad media de inicio de diálisis en el amplio estudio de Jais, et al. es de 25 años5. Se ha observado una distribución bimodal de la edad de inicio de la IRCT, de forma que se pueden dividir las familias de SALX en dos grupos: las que presentan el denominado SA juvenil (IRCT antes de los 31 años) y las que presentan el SA adulto (IRCT después de los 31 años). Sin embargo, se han descrito familias con una importante variabilidad intrafamiliar para la edad de IRCT en el caso de mutaciones de significado erróneo en el gen COL4A5. Los pacientes con SAAR presentan una edad de inicio habitualmente juvenil de IRCT, con independencia del sexo.

En el caso de las mujeres portadoras de SALX, la clínica es moderada durante la infancia y la juventud. Un 5% no llegan a presentar nunca hematuria, mientras que un porcentaje no despreciable llegan a tener una IRCT. En un amplio estudio realizado con 288 mujeres afectadas de SALX, Jais, et al. determinan que, de las mujeres que llegan a la IRCT, un 28% lo hacen entre los 19 y 30 años, un 31% entre los 31 y 40 años, y un 41% después de los 41 años9. Aproximadamente un tercio de las mujeres requerían tratamiento renal sustitutivo a los 60 años. Los factores de riesgo para que una mujer portadora desarrolle la enfermedad de forma florida son: presencia de proteinuria de rango nefrótico, macrohematuria en la infancia y engrosamiento difuso de la MBG.

La presencia de hematuria macroscópica en la infancia, proteinuria y un engrosamiento difuso de la MBG es signo de mal pronóstico en mujeres portadoras de SALX.

Es frecuente la presencia de HTA moderada en presencia de insuficiencia renal en el SA5.

TRASPLANTE RENAL

Actualmente, el trasplante renal constituye el único tratamiento eficaz para los pacientes con SA. Un 3-4% de los hombres sometidos a trasplante desarrollan el denominado síndrome de Goodpasture, que en este caso sería más bien una glomerulopatía por anticuerpos anti-MBG10,11. Este hecho es más frecuente en paciente portadores de mutaciones de cambio de pauta de lectura o deleciones. El daño tisular está mediado por autoanticuerpos que se unen a la membrana basal glomerular. Kalluri, et al. han descrito que todos los pacientes con SA sometidos a trasplantes desarrollan una respuesta inmunitaria humoral contra las cadenas α3(IV), α4(IV) y α5(IV). Sin embargo, no todos desarrollan un síndrome de Goodpasture, por lo que se cree que el desarrollo de éste debe depender de la capacidad de cada individuo de poner en marcha una respuesta celular contra la cadena α3(IV) que previamente no poseían o no expresaban y, por lo tanto, se comporta como un nuevo epítopo antigénico12.

Existe una cierta controversia referente al hecho de si una mujer portadora de SALX puede o no ser donante. Teniendo en cuenta que una gran parte de estas mujeres desarrollarán proteinuria y que una parte no despreciable (hasta un tercio a los 60 años) llegarán a alcanzar IRCT, deberían desestimarse como donantes. Sólo en casos que a los 40-50 años no presenten ni microalbuminuria ni hipoacusia podría valorarse que fuesen donantes, pero siempre sería tras haber descartado a otros posibles donantes13,14.

HIPOACUSIA

La hipoacusia neurosensorial de alta frecuencia (tonos de 2.000 Hz a 8.000 Hz) está frecuente, pero no universalmente, asociada con el SA. Se afirma que la presentan un 80% de los hombres con SALX antes de los 40 años y un 45% de las mujeres afectadas por la enfermedad. El 60% de los hombrescon mutaciones missense presentan hipoacusia antes de los 30 años, mientras que el 90% de los hombres con mutaciones truncantes la presentan5. La sordera nunca es congénita y su incidencia real en el SA pudiera estar infravalorada, ya que no todos los pacientes son sistemáticamente evaluados mediante audiometrías, y la prevalencia de la sordera aumenta con la edad. En el caso de hombres con SALX, presentan sordera más temprano que las mujeres portadoras de SALX, y para la forma autosómica del SA no existe ninguna diferencia entre sexos.

ANOMALÍAS OCULARES

Se han descrito lesiones de la córnea, cristalino y retina en pacientes con SA15. Tienen lugar casi exclusivamente en formas de SA juvenil, aunque existen algunas excepciones. Las lesiones oculares parecen exclusivas de familias que también presenten sordera neurosensorial y se correlacionan con la presencia de mutaciones truncantes5. El lentícono anterior, por el cual la parte central del cristalino forma una protuberancia que se introduce en la cámara anterior, es el único signo patognomónico del SA y también parece estar restringido a familias con SA juvenil y sordera. Está presente en un 13% de los casos aproximadamente. Otras lesiones oculares son cambios en la pigmentación perimacular (en el 30,70% de los casos), flecos retinianos (anomalías de la membrana de Bruch), vesículas endoteliales en la córnea (anomalías de la membrana de Descemet), erosión de la córnea y miopía16.

LEIOMIOMATOSIS

La asociación del SA y leiomiomatosis difusa del esófago y del árbol traqueobronquial (tumores de la musculatura lisa) se ha descrito en unas 20 familias. Habitualmente, los síntomas aparecen al final de la infancia e incluyen: disfagia, vómitos posprandiales, dolor epigástrico o retroesternal, bronquitis recurrente, disnea, tos y estertores. Las mujeres afectadas por este síndrome también presentan leiomiomas genitales que provocan una hipertrofia del clítoris con una variable implicación de los labios mayores y del útero. Se sabe que todas las familias con SA y leiomiomatosis presentan deleciones de los extremos 5’ del gen COL4A5 y 5’ del gen COL4A6 que implican la pérdida de la zona reguladora intermedia que existe entre los dos genes17. Mutaciones en el gen COL4A6 no están implicadas en el SA, lo que concuerda con la ausencia de cadenas α6(IV) en la MBG normal; sin embargo, la patogenia de la leiomiomatosis está todavía sin clarificar.

DIAGNÓSTICO. CRITERIOS DIAGNÓSTICOS GENERALES

En el caso que existan antecedentes familiares, para que un paciente sea diagnosticado definitivamente de SA debe cumplir, al menos, dos de los siguientes criterios diagnósticos y al menos cuatro si no existen dichos antecedentes:

1. Historia familiar de nefropatía o hematuria idiopática en un familiar de primer grado del paciente índice o en un familiar hombre emparentado con él a través de cualquier número de generaciones de mujeres.

2. Hematuria persistente sin la evidencia de cualquier otra posibilidad de nefropatía hereditaria, como la enfermedad de la membrana basal delgada, la poliquistosis renal o la nefropatía por IgA.

3. Hipoacusia bilateral neurosensorial en el rango de 2.000-8.000 Hz. La hipoacusia se desarrolla gradualmente, no está presente en la infancia temprana y suele presentarse antes de los 30 años.

4. Una mutación en COL4An (n = 3, 4 o 5).

5. Evidencia inmunohistoquímica de ausencia parcial o total del epítopo de Alport en la MBG, en la membrana basal epidérmica (MBE), o en ambas.

6. Anomalías ultraestructurales repartidas por toda la MBG, en particular, engrosamiento, adelgazamiento y lamelación.

7. Lesiones oculares entre las que se incluyan: lentícono anterior, catarata subcapsular posterior, distrofia polimórfica posterior y flecos retinianos.

8. Progresión gradual a IRCT en el paciente índice o como mínimo en dos de los miembros de su familia.

9. Leiomiomatosis difusa del esófago, genitales femeninos o ambas.

DIAGNÓSTICO ANATOMOPATOLÓGICO

El procedimiento diagnóstico habitual que confirma la sospecha clínica es la biopsia renal (figura 2). A pesar que la microscopia óptica es absolutamente inespecífica ya que sólo se aprecia la presencia de células espumosas y frecuentemente un patrón compatible con esclerosis focal y segmentaria, la microscopia electrónica permite discernir alteraciones de la MBG altamente indicativas de SA, como son el engrosamiento y el adelgazamiento variable de la MBG y su lamelación18.

Mediante inmunohistoquímica (con anticuerpos monoclonales que reconocen los diferentes dominios NC1 de las cadenas α del colágeno tipo IV), se ha podido estudiar la expresión de estas cadenas en los diferentes tejidos afectados en el SA.

Actualmente, debido a que la cadena del colágeno α5(IV) también está presente en la MBE, se están realizando estudios de inmunohistoquímica en biopsias de piel como procedimiento poco invasivo y alternativo a la biopsia renal. En la mayor parte de las biopsias de piel realizadas a hombres con SALX, se ha comprobado que existe una ausencia completa de esta cadena; sin embargo, en las mujeres portadoras de SALX se ha observado un mosaicismo en la expresión de la cadena α5(IV) en la piel (dos tercios de las mujeres portadoras presentan un patrón inmunohistoquímico anormal), lo que concuerda con el fenómeno de inactivación del cromosoma X que puede ser diferente en cada una de sus células19,20. No hay acuerdo sobre si la mayor o menor expresión de las cadenas α5(IV) en la piel, se correlaciona en mujeres con la gravedad de la afectación renal.

DIAGNÓSTICO MOLECULAR

El protocolo general para un enfoque ajustado del diagnóstico molecular del SA se resume en la figura 3. Debe tenerse en cuenta la historia familiar de cada paciente índice para utilizar mejor las técnicas de biología molecular.

Análisis de ligamiento (indirecto)

El análisis de ligamiento está totalmente basado en el diagnóstico clínico, por lo que es de vital importancia disponer de una historia clínica lo más completa posible de la familia que debe estudiarse. Este análisis permite identificar el patrón de herencia de una enfermedad mediante el establecimiento del haplotipo de riesgo en una familia.

Análisis mutacional (directo)

Los genes del colágeno tipo IV son de gran longitud (una media de 50 exones por gen) y con una gran complejidad, que dificulta su estudio exhaustivo para la detección de la mutación causante de la enfermedad. No existe ninguna técnica rápida aplicable en el ámbito asistencial para el diagnóstico mutacional del SAAR, mientras que el estudio de ARN a partir de raíz de cabello permite el diagnóstico mutacional del gen COL4A521.

Aproximadamente un 10% de las mutaciones en el gen COL4A5 son de novo, pero está por demostrar qué porcentaje de estos casos pueden deberse a mosaicismo germinal/gonosómico en los progenitores22.

Es muy importante el diagnóstico de portadoras de SALX. Por lo tanto, ante el diagnóstico de un hombre-caso índice debe procederse a descartar que las mujeres sean portadoras. Este diagnóstico tiene trascendencia de cara a que estas mujeres presentan el riesgo de tener hijos afectos, deben ser seguidas en una consulta de nefrología y debe considerarse que no son idóneas como donantes.

El diagnóstico de SALX en familias en las que no hay hombres afectados resulta difícil y, si no se piensa en esta posibilidad, las familias pueden ser etiquetadas como afectadas de hematuria familiar, con el riesgo de que una de las mujeres llegue a tener un hijo afectado de SALX.

Como se ha comentado anteriormente en el apartado sobre afectación renal, existe una notable correlación genotipo-fenotipo en hombres afectados de SALX23. Las mutaciones de tipo de cambio de sentido (missense) dan lugar a IRCT a una media de 37 años, las que afectan el splicing a los 28 años y las truncantes a los 25 años de promedio. En general, las mutaciones en el extremo 5’ del gen causan una forma más grave que las del extremo 3’. Los pacientes con mutaciones de splicing o truncantes presentan una mayor probabilidad de tener afectación auditiva y ocular. La correlación en mujeres es mucho menos evidente9.

LA NEFROPATÍA DEL COLÁGENO IV (α3-α4)

El cuadro clínico que comprende esta entidad oscila de un fenotipo leve a uno intermedio. El primero corresponde a la denominada hematuria familiar y a los portadores del SAAR, mientras que el segundo corresponde al denominado SA autosómico dominante.

Fenotipo leve: hematuria familiar benigna 

Se han utilizado diversos términos para definir la entidad clínica consistente en microhematuria persistente, mínima proteinuria o ausencia de ésta, función renal normal, MBG adelgazada de forma uniforme e historia familiar con un patrón de herencia autosómico dominante: enfermedad de la membrana basal delgada, hematuria esencial benigna y hematuria familiar benigna. El término enfermedad de la membrana basal delgada refleja una ultraestructura anormal, pero común a muchas otras enfermedades renales. Por otra parte, la presencia de hematuria en esta entidad no es persistente. Así, el término que mejor refleja esta enfermedad es hematuria familiar benigna (HFB).

La enfermedad de la membrana delgada (EMD) es probablemente la causa más común de hematuria aislada persistente y recurrente en niños y adultos, y su prevalencia oscila entre el 1 y el 14%, en función de la población estudiada24. Aproximadamente dos tercios de los pacientes con EMD presentan una forma autosómica dominante de la enfermedad denominada HFB. Al menos en el 40% de estas familias la enfermedad cosegrega con el locus COL4A3/COL4A425,26. Basándose en aproximaciones directas e indirectas, la prevalencia estimada de hematuria debida a HFB alcanza el 1% de la población27,28. Esta prevalencia implica que la enfermedad es una de las entidades más frecuentes que afecta al riñón después de las infecciones, la litiasis y la HTA.

Fenotipo intermedio

El término benigno no siempre es apropiado para la HFB, ya que el 50% de los adultos con esta enfermedad tiene algún grado de proteinuria, así como el 6% de los niños. Además, el 16% de los adultos desarrollan proteinuria superior a 500 mg/día y el 17% tienen HTA. También se han publicado algunos casos de progresión a IRCT en edad adulta29,30. Estas complicaciones de la enfermedad son muy parecidas a las del SA. Además, el aspecto de la MBG de los niños con SA es indistinguible del de la HFB, mostrando solamente adelgazamiento difuso de la misma. De hecho, Hudson, et al. en una revisión del SA y del síndrome de Goodpasture consideran que la HFB como una variante del SA4.

LA NEFROPATÍA DEL COLÁGENO IV (α3-α4) COMO DENOMINADOR COMÚN PARA FORMAS DEL SÍNDROME DE ALPORT Y LA HEMATURIA FAMILIAR BENIGNA

Considerando las similitudes entre la HFB y el SA, parece razonable asumir que estas entidades son, en realidad, extremos fenotípicos de un mismo defecto molecular. Lemmink, et al. fueron los primeros en apuntar esta hipótesis, al demostrar un ligamiento con el locus 2q35-37 (COL4A3/COL4A4) en una familia con HFB y SA31. Los familiares con HFB eran heterozigotos para la mutación G897E (COL4A4). El caso índice tenía una biopsia renal compatible con SA y había heredado la mutación de su padre, pero la madre también tenía hematuria. La hipótesis es que la madre también era portadora de una mutación en el gen COL4A4 y había transmitido dicha mutación a su hijo. Se han descrito algunas mutaciones en los genes COL4A3 y COL4A4 en familias con SAAR; además, algunas de estas mutaciones han sido halladas en familias con HFB25,31-33. Estos hallazgos poseen importantes consecuencias de cara al consejo genético; así pues, los hijos de una pareja con hematuria familiar pueden presentar un SA, pero ni todas las familias con HFB presentan ligamiento al locus COL4A3/COL4A4 ni todos los portadores de SAAR presentan hematuria26,34,35. Debemos tener en cuenta que la hematuria puede presentar una penetrancia incompleta; así, familias aparentemente no ligadas al locus COL4A3/COL4A4 pueden, en realidad, estarlo36,37. También debemos considerar que haya mutaciones de novo y, por qué no, otros genes implicados en la HFB. Los heterozigotos compuestos con una mutación en el gen COL4A3 y otra en el COL4A4 presentan sólo microhematuria, lo que confirma la suposición de que son precisas mutaciones en las dos copias de un mismo gen para producir la enfermedad37.

El hecho más destacable es que mutaciones tanto en el gen COL4A3 como en el COL4A4 han sido halladas en heterozigosis en el denominado SAAD37-40. En todos estos casos, la IRCT aparece en edades tardías de la vida, o incluso no llega a aparecer. Esta entidad puede estar infradiagnosticada porque la insuficiencia renal se da en edad adulta y puede ser indistinguible de una glomerulopatía avanzada. Curiosamente, se han descrito algunos casos de HFB con evolución a proteinuria e insuficiencia renal, y se ha demostrado que la HFB y el SAAD pertenecen a un espectro continuo de gravedad variable causado por mutaciones en los genes COL4A3 y COL4A429,30. La diferente evolución de la enfermedad causada por mutaciones en estos genes puede explicarse por las distintas consecuencias en la traducción proteica, así como por la intervención de otras proteínas estructurales presentes en el podocito o en el diafragma como la nefrina, la podocina y la β-actinina, que pueden interaccionar con el colágeno IV y afectar a la integridad de la MBG.

El análisis mutacional para realizar el diagnóstico sistemático de la nefropatía del colágeno IV es complejo debido al gran tamaño de estos genes y a casusa de la presencia de un gran número de polimorfismos.

Finalmente, el término nefropatía del colágeno IV (α3-α4) englobaría: a los portadores de SAAR, al SAAD, y a la hematuria familiar benigna (figura 4).

TRATAMIENTO

En la actualidad, no existe un tratamiento específico para el SA. Existen unos aceptables modelos murinos y un modelo canino en el que ensayar tratamientos. Algunas de las terapias probadas son las siguientes: bloqueo de la cascada de TGFβ141 y bloqueo de metaloproteinasas42. También se ha indicado el empleo de ciclosporina A que, finalmente, demostró ser deletérea para la enfermedad, al potenciar la fibrosis intersticial43. También se ha sugerido que el trasplante de médula ósea puede ser útil al reclutarse las células trasplantadas como podocitos y células mesangiales en modelos murinos44,45, aunque dicho estudio ha sido parcialmente refutado al demostrarse que la simple irradiación de los ratones mejoraba la supervivencia por motivos desconocidos46. Dichos tratamientos tan agresivos son cuestionados y considerados algo sensacionalistas por la comunidad de expertos en SA47.

Los únicos fármacos que parecen demostrar efectividad y seguridad son los inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina (IECA)/antagonistas de los receptores de la angiotensina II (ARAII)48. Actualmente, se está llevando a cabo un estudio europeo para demostrar la eficacia de estos agentes terapéuticos (Gross, et al., en prensa).

CONCLUSIONES

Las mutaciones en los genes COL4A3, COL4A4 y COL4A5 producen una alteración de la MBG. Dependiendo de la edad, del sexo, del tipo de mutación y del número de genes mutados, el fenotipo oscila desde una MBG adelgazada a una engrosada y laminada, lo que, en términos clínicos, va desde la microhematuria aislada hasta un SA florido. Hay que tener en cuenta que las portadoras de SALX presentan con frecuencia una enfermedad florida como los hombres, pero a una edad más avanzada.

La inespecificidad de la microscopia óptica en la biopsia renal hace que en casos con ausencia de hipoacusia o historia familiar, en los que no hay ninguna sospecha de SA, no se solicite microscopia electrónica y no se llegue a hacer el diagnóstico. En estos casos, el diagnóstico más frecuente es de glomeruloesclerosis focal y segmentaria. Las características clínicas históricamente descritas de la enfermedad se verán posiblemente modificadas en un futuro al demostrar que muchos casos de «glomerulopatía no filiada» o «glomeruloesclerosis focal y segmentaria» son, en realidad, casos de SA sin la esperada afectación auditiva u ocular.

La nueva expresión «nefropatía del colágeno IV (α3-α4)» permite agrupar las entidades previamente conocidas como HFB, SAAD y portadores del SAAR en un único concepto clínico y molecular, para una mejor comprensión de la enfermedad (figura 3).

A medida que progrese nuestro conocimiento de la genómica y proteómica de la enfermedad, esperamos que se pueda establecer un pronóstico precoz y diseñar un tratamiento que evite el deterioro de la MBG y el consiguiente deterioro renal.

CONCEPTOS CLAVE

1. El síndrome de Alport es, en el 85% de los casos, ligado al sexo y causado por mutaciones en el gen COL4A5.

2. El síndrome de Alport recesivo afecta por igual a hombres y mujeres, y está causado por mutaciones en los genes COL4A3 y COL4A4.

3. Mutaciones en estos mismos genes (COL4A3 o COL4A4) en heterozigosis dan lugar a la nefropatía del colágeno IV (α3/α4). Esta entidad engloba a la llamada hematuria familiar benigna, al síndrome de Alport autosómico dominante y a los portadores de síndrome de Alport autosómico recesivo.

4. Los pacientes con nefropatía del colágeno IV (α3/α4) suelen tener sólo microhematuria, pero pueden desarrollar proteinuria e incluso insuficiencia renal a partir de la quinta década de la vida.

5. El diagnóstico genético de estas entidades es posible, pero resulta más fácil en el caso del gen COL4A4, pues puede realizarse el estudio mediante ARN a partir de raíz del cabello.

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Figura 1. Patrones de herencia del síndrome de Alport y de la nefropatía del colágeno IV (alfa3/alfa4).

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Figura 2. Biopsia renal en el síndrome de Alport.

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Figura 3. Algoritmo del diagnóstico molecular del síndrome de Alport.

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Figura 4. Esquema de la alteración molecular correlacionada con el defecto genético y repercusión clínica de la nefropatía del colágeno IV (alfa3/alfa4).