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hasta el momento&#44; seis cadenas gen&#233;ticamente diferentes de col&#225;geno IV&#44; cada una de ellas codificada por un gen&#58; <span class="elsevierStyleItalic">COL4A1</span>-<span class="elsevierStyleItalic">COL4A6</span>&#46; Estos genes se localizan por parejas en tres cromosomas diferentes&#58; cromosoma 13 &#40;<span class="elsevierStyleItalic">COL4A1</span>-<span class="elsevierStyleItalic">COL4A2</span>&#41;&#44; cromosoma 2 &#40;<span class="elsevierStyleItalic">COL4</span><span class="elsevierStyleItalic">A3</span>-<span class="elsevierStyleItalic">COL4A4</span>&#41; y cromosoma X &#40;<span class="elsevierStyleItalic">COL4A5</span>-<span class="elsevierStyleItalic">COL4A6</span>&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Las mutaciones m&#225;s comunes en estos genes son mutaciones de sentido err&#243;neo<span class="elsevierStyleItalic"> </span>&#40;<span class="elsevierStyleItalic">missense</span>&#41;&#44; en que una glicina del dominio col&#225;geno es sustituida por otro amino&#225;cido&#46; Al ser la glicina el amino&#225;cido m&#225;s peque&#241;o que existe&#44; se cree que es el &#250;nico que cabe en los pliegues dentro de la estructura de triple h&#233;lice que forman las prote&#237;nas del col&#225;geno tipo IV&#46; Una mutaci&#243;n en cualquiera de las tres cadenas &#945;3&#40;IV&#41;&#44; &#945;4&#40;IV&#41; o &#945;5&#40;IV&#41; puede provocar la coausencia de las otras dos cadenas en la membrana basal glomerular &#40;MBG&#41;&#44; por lo que los pacientes con SA tienen una sobreexpresi&#243;n de las cadenas &#945;1&#40;IV&#41; y &#945;2&#40;IV&#41; &#40;distribuci&#243;n que recuerda a la fetal&#41;&#44; debido a que estas cadenas van ocupando progresivamente la MBG &#40;fen&#243;meno denominado <span class="elsevierStyleItalic">isotype switching</span>&#41;&#46; Se cree que este hecho confiere a la MBG una mayor susceptibilidad al ataque proteol&#237;tico por parte de colagenasas y catepsinas&#44; por lo que&#44; en un principio&#44; el ri&#241;&#243;n de un paciente con SA es normal&#44; 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Un hombre afectado nunca tendr&#225; hijos afectados y todas sus hijas ser&#225;n portadoras &#40;figura 1&#41;&#46; Las mujeres portadoras suelen tener pocos s&#237;ntomas atribuibles a la enfermedad&#44; pero en ocasiones pueden presentar una forma florida&#46; La variabilidad en la expresi&#243;n de la enfermedad en mujeres puede explicarse por el fen&#243;meno de inactivaci&#243;n del cromosoma X o lionizaci&#243;n<span class="elsevierStyleSup">6</span>&#44; que tiene lugar en las mujeres para alcanzar una compensaci&#243;n de dosis&#46; Durante el desarrollo embrionario&#44; uno de los dos cromosomas X de cada c&#233;lula es inactivado permanentemente y al azar&#44; sobre todo mediante procesos de metilaci&#243;n del ADN&#46; El patr&#243;n de inactivaci&#243;n en cada c&#233;lula progenitora se transmite con una alta estabilidad a sus c&#233;lulas descendientes&#46; Por tanto&#44; es de esperar una tasa de 1&#58;1 entre las c&#233;lulas que expresen el cromosoma X normal y las que expresen el cromosoma X que lleva la copia del gen <span class="elsevierStyleItalic">COL4A5</span> mutada&#46; Las mujeres portadoras de SALX con una cl&#237;nica garve ser&#225;n las que hayan sufrido una inactivaci&#243;n preferencial del cromosoma X normal en sus c&#233;lulas embrionarias y&#44; por tanto&#44; expresen en mayor proporci&#243;n el cromosoma X con el gen <span class="elsevierStyleItalic">COL4A5</span> mutado&#46; De la misma manera&#44; habr&#225; mujeres portadoras que sean completamente asintom&#225;ticas por haber tenido una inactivaci&#243;n preferencial del cromosoma X que lleva la mutaci&#243;n&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Mutaciones en el gen <span class="elsevierStyleItalic">COL4A5</span> son la base molecular del SALX que representa el 80-85&#37; de los casos familiares de SA<span class="elsevierStyleSup">7</span>&#46; Existe una correlaci&#243;n significativa entre la edad de inicio de la&#160;IRCT y el genotipo de los pacientes&#46;&#160;Las mutaciones m&#225;s importantes suelen dar lugar a formas m&#225;s graves de SALX&#46; Esto es mucho m&#225;s evidente en hombres que en mujeres&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">S&#205;NDROME DE ALPORT AUTOS&#211;MICO RECESIVO &#40;MIM 203780&#41;</span></p><p class="elsevierStylePara">El s&#237;ndrome de Alpoert autos&#243;mico recesivo &#40;SAAR&#41; se caracteriza por los s&#237;ntomas cl&#225;sicos del SA&#44; pero &#233;stos est&#225;n presentes por igual en hombres y en mujeres&#46; La prevalencia y el patr&#243;n cl&#237;nico en los individuos portadores est&#225;n a&#250;n por determinar&#44; aunque la hematuria parece ser uno de los s&#237;ntomas mayoritarios&#46; El SAAR debe sospecharse cuando un individuo presenta el cuadro cl&#237;nico y patol&#243;gico de la enfermedad&#44; pero carece de antecedentes familiares&#44; especialmente cuando una mujer posee s&#237;ntomas indicativos de enfermedad grave como sordera&#44; insuficiencia renal o proteinuria grave en la juventud&#46; La sospecha de un patr&#243;n de herencia autos&#243;mico recesivo debe ser especialmente importante cuando se d&#233; consanguinidad entre los padres&#46; En la herencia autos&#243;mica recesiva&#44; &#250;nicamente los individuos homocigotos &#40;dos copias mutadas del gen&#41; manifiestan la enfermedad y los padres de los enfermos son portadores &#40;heterocigotos&#41;&#44; 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En caso de mujeres portadoras de SALX la cl&#237;nica es superponible&#44; pero mucho m&#225;s leve y de aparici&#243;n m&#225;s tard&#237;a&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">MANIFESTACIONES RENALES</span></p><p class="elsevierStylePara">La caracter&#237;stica ultraestructural definitoria de SA en una biopsia renal es la alternancia de engrosamiento y adelgazamiento de la MBG del ri&#241;&#243;n en la que la l&#225;mina densa se ha transformado en una red heterog&#233;nea con &#225;reas claramente electr&#243;n-l&#250;cidas que pueden contener gr&#225;nulos de densidad variable&#44; con un di&#225;metro de 20 a 90 nm&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los pacientes con SA desarrollan hematuria&#44; proteinuria e insuficiencia renal progresiva&#46; La macrohematuria suele ser la causa habitual del diagn&#243;stico en aproximadamente el 80&#37; de casos&#46; La proteinuria puede llegar a ser de rango nefr&#243;tico&#44; pero es excepcional que los afectados&#160;desarrollen un s&#237;ndrome nefr&#243;tico&#46; Pr&#225;cticamente todos los hombres con SALX desarrollan IRCT&#44; pero la progresi&#243;n de la insuficiencia renal presenta una variabilidad significativa interindividual&#46; La edad media de inicio de di&#225;lisis en el amplio estudio de Jais&#44; et al&#46; es de 25 a&#241;os<span class="elsevierStyleSup">5</span>&#46; Se ha observado una distribuci&#243;n bimodal de la edad de inicio de la IRCT&#44; de forma que se pueden dividir las familias de SALX en dos grupos&#58; las que presentan&#160;el denominado SA juvenil &#40;IRCT antes de los 31 a&#241;os&#41; y las que presentan&#160;el SA adulto &#40;IRCT despu&#233;s de los 31 a&#241;os&#41;&#46; Sin embargo&#44; se han descrito familias con una importante variabilidad intrafamiliar para la edad de IRCT en el caso de mutaciones <span class="elsevierStyleItalic">de significado err&#243;neo</span> en el gen <span class="elsevierStyleItalic">COL4A5</span>&#46; Los pacientes con SAAR presentan una edad de inicio habitualmente juvenil de IRCT&#44; con independencia del&#160;sexo&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En el caso de las mujeres portadoras de SALX&#44; la cl&#237;nica es moderada durante la infancia y la juventud&#46; Un 5&#37; no llegan a presentar nunca hematuria&#44; mientras que un porcentaje no despreciable llegan a tener una IRCT&#46; En un amplio estudio realizado con 288 mujeres afectadas de&#160;SALX&#44; Jais&#44; et al&#46; determinan que&#44; de las mujeres que llegan a la IRCT&#44; un 28&#37; lo hacen entre los 19 y 30 a&#241;os&#44; un 31&#37; entre los 31 y 40 a&#241;os&#44; y un 41&#37; despu&#233;s de los 41 a&#241;os<span class="elsevierStyleSup">9</span>&#46; Aproximadamente un tercio de las mujeres requer&#237;an tratamiento renal sustitutivo a los 60 a&#241;os&#46; Los factores de riesgo para que una mujer portadora desarrolle la enfermedad de forma florida son&#58; presencia de proteinuria de rango nefr&#243;tico&#44; macrohematuria en la infancia y engrosamiento difuso de la MBG&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La presencia de hematuria macrosc&#243;pica en la infancia&#44; proteinuria y un engrosamiento difuso de la MBG es signo de mal pron&#243;stico en mujeres portadoras de SALX&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Es frecuente la presencia de HTA moderada en presencia de insuficiencia renal en el SA<span class="elsevierStyleSup">5</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">TRASPLANTE RENAL</span></p><p class="elsevierStylePara">Actualmente&#44; el trasplante renal constituye el &#250;nico tratamiento eficaz para los pacientes con SA&#46; Un 3-4&#37; de los hombres sometidos a trasplante desarrollan el denominado s&#237;ndrome de Goodpasture&#44; que en este caso ser&#237;a m&#225;s bien una glomerulopat&#237;a por anticuerpos&#160;anti-MBG<span class="elsevierStyleSup">10&#44;11</span>&#46; Este hecho es m&#225;s frecuente en paciente portadores de mutaciones de cambio de pauta de lectura o deleciones&#46; El da&#241;o tisular est&#225; mediado por autoanticuerpos que se unen a la membrana basal glomerular&#46; Kalluri&#44; et al&#46;<span class="elsevierStyleItalic"> </span>han descrito que todos los pacientes con SA sometidos a trasplantes desarrollan una respuesta inmunitaria humoral contra las cadenas &#945;3&#40;IV&#41;&#44; &#945;4&#40;IV&#41; y &#945;5&#40;IV&#41;&#46; Sin embargo&#44; no todos desarrollan un s&#237;ndrome de Goodpasture&#44; por lo que se cree que el desarrollo de &#233;ste&#160;debe depender de la capacidad de cada individuo de poner en marcha una respuesta celular contra la cadena &#945;3&#40;IV&#41; que previamente no pose&#237;an o no expresaban y&#44; por lo tanto&#44; se comporta como un nuevo ep&#237;topo antig&#233;nico<span class="elsevierStyleSup">12</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Existe una cierta controversia referente al hecho de si una mujer portadora de SALX puede o no ser donante&#46; Teniendo en cuenta que una gran parte de estas mujeres desarrollar&#225;n proteinuria y que una parte no despreciable &#40;hasta un tercio a los 60 a&#241;os&#41; llegar&#225;n a alcanzar IRCT&#44; deber&#237;an desestimarse como donantes&#46; S&#243;lo en casos&#160;que a los 40-50 a&#241;os no presenten ni microalbuminuria ni hipoacusia podr&#237;a valorarse que fuesen donantes&#44; pero siempre ser&#237;a tras haber descartado a otros posibles donantes<span class="elsevierStyleSup">13&#44;14</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">HIPOACUSIA</span></p><p class="elsevierStylePara">La hipoacusia neurosensorial de alta frecuencia &#40;tonos de 2&#46;000 Hz a 8&#46;000 Hz&#41; est&#225; frecuente&#44; pero no universalmente&#44; asociada con el&#160;SA&#46; Se afirma que la presentan&#160;un 80&#37; de los hombres con SALX antes de los 40 a&#241;os y un 45&#37; de las mujeres afectadas por la&#160;enfermedad&#46; El 60&#37; de los hombrescon mutaciones <span class="elsevierStyleItalic">missense</span>&#160;presentan hipoacusia antes de los 30 a&#241;os&#44; mientras que el 90&#37; de los hombres con mutaciones truncantes la presentan<span class="elsevierStyleSup">5</span>&#46; La sordera nunca es cong&#233;nita y su incidencia real en el SA pudiera estar infravalorada&#44; ya que no todos los pacientes son sistem&#225;ticamente evaluados mediante audiometr&#237;as&#44; y la prevalencia de la sordera aumenta con la edad&#46; En el caso de hombres con SALX&#44; presentan sordera m&#225;s temprano que las mujeres portadoras de SALX&#44; y para la forma autos&#243;mica del SA no existe ninguna diferencia entre sexos&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">ANOMAL&#205;AS OCULARES</span></p><p class="elsevierStylePara">Se han descrito lesiones de la c&#243;rnea&#44; cristalino y retina en pacientes con SA<span class="elsevierStyleSup">15</span>&#46; Tienen lugar casi exclusivamente en formas de SA juvenil&#44; aunque existen algunas excepciones&#46; Las lesiones oculares parecen exclusivas de familias que tambi&#233;n presenten sordera neurosensorial y se correlacionan con la presencia de mutaciones truncantes<span class="elsevierStyleSup">5</span>&#46; El lent&#237;cono anterior&#44; por el cual la parte central del cristalino forma una protuberancia que se introduce en la c&#225;mara anterior&#44; es el &#250;nico signo patognom&#243;nico del SA y tambi&#233;n parece estar&#160;restringido a familias con SA juvenil y sordera&#46;<span class="elsevierStyleSup"> </span>Est&#225; presente en un 13&#37; de los casos aproximadamente&#46; Otras lesiones oculares son cambios en la pigmentaci&#243;n perimacular &#40;en el 30&#44;70&#37; de los casos&#41;&#44; flecos retinianos &#40;anomal&#237;as de la membrana de Bruch&#41;&#44; ves&#237;culas endoteliales en la c&#243;rnea &#40;anomal&#237;as de la membrana de Descemet&#41;&#44; erosi&#243;n de la c&#243;rnea y miop&#237;a<span class="elsevierStyleSup">16</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">LEIOMIOMATOSIS</span></p><p class="elsevierStylePara">La asociaci&#243;n del SA y leiomiomatosis difusa del es&#243;fago y del &#225;rbol traqueobronquial &#40;tumores de la musculatura lisa&#41; se ha&#160;descrito en unas 20 familias&#46; Habitualmente&#44; los s&#237;ntomas aparecen al final de la infancia e incluyen&#58; disfagia&#44; v&#243;mitos posprandiales&#44; dolor epig&#225;strico o retroesternal&#44; bronquitis recurrente&#44; disnea&#44; tos y estertores&#46; Las mujeres afectadas por este s&#237;ndrome tambi&#233;n presentan leiomiomas genitales que provocan una hipertrofia del cl&#237;toris con una variable implicaci&#243;n de los labios mayores y del &#250;tero&#46; Se sabe que todas las familias con SA y leiomiomatosis presentan deleciones de los extremos 5&#8217; del gen <span class="elsevierStyleItalic">COL4A5</span> y 5&#8217; del gen <span class="elsevierStyleItalic">COL4A6</span> que implican la p&#233;rdida de la zona reguladora intermedia que existe entre los dos genes<span class="elsevierStyleSup">17</span>&#46; Mutaciones en el gen <span class="elsevierStyleItalic">COL4A6</span> no est&#225;n implicadas en el SA&#44; lo que concuerda con la ausencia de cadenas &#945;6&#40;IV&#41; en la MBG normal&#59; sin embargo&#44; la patogenia de la leiomiomatosis est&#225; todav&#237;a sin clarificar&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">DIAGN&#211;STICO&#46; CRITERIOS DIAGN&#211;STICOS GENERALES</span></p><p class="elsevierStylePara">En el caso que existan antecedentes familiares&#44; para que un paciente sea diagnosticado definitivamente de SA debe cumplir&#44; al menos&#44; dos de los siguientes criterios diagn&#243;sticos y al menos cuatro si no existen dichos antecedentes&#58;</p><p class="elsevierStylePara">1&#46; Historia familiar de nefropat&#237;a o hematuria idiop&#225;tica en un familiar de primer grado del paciente &#237;ndice o en un familiar hombre emparentado con &#233;l a trav&#233;s de cualquier n&#250;mero de generaciones de mujeres&#46;</p><p class="elsevierStylePara">2&#46; Hematuria persistente sin la evidencia de cualquier otra posibilidad de nefropat&#237;a hereditaria&#44; como la enfermedad de la membrana basal delgada&#44; la poliquistosis renal o la&#160;nefropat&#237;a por IgA&#46;</p><p class="elsevierStylePara">3&#46; Hipoacusia bilateral neurosensorial en el rango de 2&#46;000-8&#46;000 Hz&#46; La hipoacusia se desarrolla gradualmente&#44; no est&#225; presente en la infancia temprana y suele presentarse antes de los 30 a&#241;os&#46;</p><p class="elsevierStylePara">4&#46; Una mutaci&#243;n en <span class="elsevierStyleItalic">COL4A</span>n &#40;n &#61; 3&#44; 4 o 5&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">5&#46; Evidencia inmunohistoqu&#237;mica de ausencia parcial o total del ep&#237;topo de Alport en la&#160;MBG&#44; en la membrana basal epid&#233;rmica &#40;MBE&#41;&#44; o en ambas&#46;</p><p class="elsevierStylePara">6&#46; Anomal&#237;as ultraestructurales repartidas por toda la MBG&#44; en particular&#44; engrosamiento&#44; adelgazamiento y lamelaci&#243;n&#46;</p><p class="elsevierStylePara">7&#46; Lesiones oculares entre las que se incluyan&#58; lent&#237;cono anterior&#44; catarata subcapsular posterior&#44; distrofia polim&#243;rfica posterior y flecos retinianos&#46;</p><p class="elsevierStylePara">8&#46; Progresi&#243;n gradual a IRCT en el paciente &#237;ndice o como m&#237;nimo en dos de los miembros de su familia&#46;</p><p class="elsevierStylePara">9&#46; Leiomiomatosis difusa del es&#243;fago&#44; genitales femeninos o ambas&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">DIAGN&#211;STICO ANATOMOPATOL&#211;GICO</span></p><p class="elsevierStylePara">El procedimiento diagn&#243;stico habitual que confirma la sospecha cl&#237;nica es la biopsia renal &#40;figura 2&#41;&#46; A pesar que la microscopia &#243;ptica es absolutamente inespec&#237;fica ya que s&#243;lo se aprecia&#160;la presencia de c&#233;lulas espumosas y frecuentemente un patr&#243;n compatible con esclerosis focal y segmentaria&#44; la microscopia electr&#243;nica permite discernir alteraciones de la MBG altamente indicativas de SA&#44; como son el engrosamiento y el adelgazamiento variable de la MBG y su lamelaci&#243;n<span class="elsevierStyleSup">18</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Mediante inmunohistoqu&#237;mica &#40;con anticuerpos monoclonales que reconocen los diferentes dominios NC1 de las cadenas &#945; del col&#225;geno tipo IV&#41;&#44; se ha podido estudiar la expresi&#243;n de estas cadenas en los diferentes tejidos afectados en el SA&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Actualmente&#44; debido a que la cadena&#160;del col&#225;geno &#945;5&#40;IV&#41; tambi&#233;n est&#225; presente en la MBE&#44; se est&#225;n realizando estudios de inmunohistoqu&#237;mica en biopsias de piel como procedimiento poco invasivo y alternativo a la biopsia renal&#46; En la mayor parte de las biopsias de piel realizadas&#160;a hombres con SALX&#44; se ha comprobado que existe una ausencia completa de esta cadena&#59; sin embargo&#44; en las mujeres portadoras de SALX se ha observado un mosaicismo en la expresi&#243;n de la cadena &#945;5&#40;IV&#41; en la piel &#40;dos tercios de&#160;las mujeres portadoras presentan&#160;un patr&#243;n inmunohistoqu&#237;mico anormal&#41;&#44; lo que concuerda con el fen&#243;meno de inactivaci&#243;n del cromosoma X que puede ser diferente en cada una de sus c&#233;lulas<span class="elsevierStyleSup">19&#44;20</span>&#46; No hay acuerdo sobre si la mayor o menor expresi&#243;n de las cadenas &#945;5&#40;IV&#41; en la piel&#44; se correlaciona en mujeres con la gravedad de la afectaci&#243;n renal&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">DIAGN&#211;STICO MOLECULAR</span></p><p class="elsevierStylePara">El protocolo general para un enfoque ajustado del diagn&#243;stico molecular del SA se resume en la figura 3&#46; Debe tenerse en cuenta la historia familiar de cada paciente &#237;ndice para utilizar mejor&#160;las t&#233;cnicas de biolog&#237;a molecular&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">An&#225;lisis de ligamiento &#40;indirecto&#41;</span></p><p class="elsevierStylePara">El an&#225;lisis de ligamiento est&#225; totalmente basado en el diagn&#243;stico cl&#237;nico&#44; por lo que es de vital importancia disponer de una historia cl&#237;nica lo m&#225;s completa posible de la familia que debe estudiarse&#46; Este an&#225;lisis permite identificar el patr&#243;n de herencia de una enfermedad mediante el establecimiento del haplotipo de riesgo en una familia&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">An&#225;lisis mutacional &#40;directo&#41;</span></p><p class="elsevierStylePara">Los genes del col&#225;geno tipo IV son de gran longitud &#40;una media de 50 exones por gen&#41; y con una gran complejidad&#44; que dificulta su estudio exhaustivo para la detecci&#243;n de la mutaci&#243;n causante de la enfermedad&#46; No existe ninguna t&#233;cnica r&#225;pida aplicable en el &#225;mbito asistencial para el diagn&#243;stico mutacional del SAAR&#44; mientras que el estudio de ARN a partir de ra&#237;z de cabello permite el diagn&#243;stico mutacional del gen <span class="elsevierStyleItalic">COL4A5</span><span class="elsevierStyleSup">21</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Aproximadamente un 10&#37; de las mutaciones en el gen <span class="elsevierStyleItalic">COL4A5 </span>son <span class="elsevierStyleItalic">de novo</span>&#44; pero est&#225; por demostrar qu&#233; porcentaje de estos casos pueden deberse a mosaicismo germinal&#47;gonos&#243;mico en los progenitores<span class="elsevierStyleSup">22</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Es muy importante el diagn&#243;stico de portadoras de SALX&#46; Por lo tanto&#44; ante el diagn&#243;stico de un hombre-caso &#237;ndice&#160;debe procederse a descartar que las mujeres sean portadoras&#46; Este diagn&#243;stico tiene trascendencia de cara a que estas mujeres presentan el&#160;riesgo de tener hijos afectos&#44; deben ser seguidas en una consulta de nefrolog&#237;a y debe considerarse que no son&#160;id&#243;neas como donantes&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El diagn&#243;stico de SALX en familias en las que no hay hombres afectados resulta dif&#237;cil y&#44; si no se piensa en esta posibilidad&#44; las familias pueden ser etiquetadas como afectadas de&#160;hematuria familiar&#44; con el riesgo de que una de las mujeres llegue a tener un hijo afectado de SALX&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Como se ha comentado anteriormente en el apartado sobre afectaci&#243;n renal&#44; existe una notable correlaci&#243;n genotipo-fenotipo en hombres afectados&#160;de SALX<span class="elsevierStyleSup">23</span>&#46; Las mutaciones de tipo de cambio de sentido &#40;<span class="elsevierStyleItalic">missense</span>&#41; dan lugar a IRCT a una media de 37 a&#241;os&#44; las que afectan el <span class="elsevierStyleItalic">splicing</span> a los 28 a&#241;os y las truncantes a los 25 a&#241;os de promedio&#46; En general&#44; las mutaciones en el extremo 5&#8217; del gen causan una forma m&#225;s grave que las del extremo 3&#8217;&#46; Los pacientes con mutaciones de <span class="elsevierStyleItalic">splicing</span> o truncantes presentan una mayor probabilidad de tener afectaci&#243;n auditiva y ocular&#46; La correlaci&#243;n en mujeres es mucho menos evidente<span class="elsevierStyleSup">9</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">LA NEFROPAT&#205;A DEL COL&#193;GENO IV &#40;&#945;3-&#945;4&#41;</span></p><p class="elsevierStylePara">El cuadro cl&#237;nico que comprende esta entidad oscila de un fenotipo leve a uno intermedio&#46; El primero&#160;corresponde a la denominada hematuria familiar y a los portadores del SAAR&#44; mientras que el segundo&#160;corresponde al denominado SA autos&#243;mico dominante&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Fenotipo leve&#58; hematuria familiar benigna</span>&#160;</p><p class="elsevierStylePara">Se han utilizado diversos t&#233;rminos para definir la entidad cl&#237;nica consistente en microhematuria persistente&#44; m&#237;nima proteinuria o ausencia de &#233;sta&#44; funci&#243;n renal normal&#44; MBG adelgazada de forma uniforme e historia familiar con un patr&#243;n de herencia autos&#243;mico dominante&#58; enfermedad de la membrana basal delgada&#44; hematuria esencial benigna y hematuria familiar benigna&#46; El t&#233;rmino enfermedad de la membrana basal delgada refleja una ultraestructura anormal&#44; pero com&#250;n a muchas otras enfermedades renales&#46; Por otra parte&#44; la presencia de hematuria en esta entidad no es persistente&#46; As&#237;&#44; el t&#233;rmino que mejor refleja esta enfermedad es hematuria familiar benigna &#40;HFB&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La enfermedad de la membrana delgada &#40;EMD&#41; es probablemente la causa m&#225;s com&#250;n de hematuria aislada persistente y recurrente en ni&#241;os y adultos&#44; y su prevalencia oscila entre el&#160;1 y el&#160;14&#37;&#44; en funci&#243;n&#160;de la poblaci&#243;n estudiada<span class="elsevierStyleSup">24</span>&#46; Aproximadamente dos tercios de los pacientes con EMD presentan&#160;una forma autos&#243;mica dominante de la enfermedad denominada HFB&#46; Al menos en el 40&#37; de estas familias la enfermedad cosegrega con el locus <span class="elsevierStyleItalic">COL4</span><span class="elsevierStyleItalic">A3</span><span class="elsevierStyleItalic">&#47;COL4A4</span><span class="elsevierStyleSup">25&#44;26</span>&#46; Bas&#225;ndose en aproximaciones directas e indirectas&#44; la prevalencia estimada de hematuria debida a HFB alcanza el 1&#37; de la poblaci&#243;n<span class="elsevierStyleSup">27&#44;28</span>&#46; Esta prevalencia implica que la enfermedad es una de las entidades m&#225;s frecuentes que afecta al ri&#241;&#243;n despu&#233;s de las infecciones&#44; la litiasis y la HTA&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Fenotipo intermedio</span></p><p class="elsevierStylePara">El t&#233;rmino benigno no siempre es apropiado para la HFB&#44; ya que el 50&#37; de los&#160;adultos con esta enfermedad tiene alg&#250;n grado de proteinuria&#44; as&#237; como el 6&#37; de los ni&#241;os&#46; Adem&#225;s&#44; el 16&#37; de los adultos desarrollan proteinuria superior a 500 mg&#47;d&#237;a y el 17&#37; tienen HTA&#46; Tambi&#233;n se han publicado algunos casos de progresi&#243;n a IRCT en edad adulta<span class="elsevierStyleSup">29&#44;30</span>&#46; Estas complicaciones de la enfermedad son muy parecidas a las del&#160;SA&#46; Adem&#225;s&#44; el aspecto de la MBG de los ni&#241;os con SA es indistinguible del de la HFB&#44; mostrando solamente adelgazamiento difuso de la misma&#46; De hecho&#44; Hudson&#44; et al&#46; en una revisi&#243;n del SA y del s&#237;ndrome de&#160;Goodpasture consideran que la HFB como una variante del SA<span class="elsevierStyleSup">4</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">LA NEFROPAT&#205;A DEL COL&#193;GENO IV &#40;&#945;3-&#945;4&#41; COMO DENOMINADOR COM&#218;N PARA FORMAS DEL S&#205;NDROME DE ALPORT Y LA HEMATURIA FAMILIAR BENIGNA</span></p><p class="elsevierStylePara">Considerando las similitudes entre la HFB y el SA&#44; parece razonable asumir que estas entidades son&#44; en realidad&#44; extremos fenot&#237;picos de un mismo defecto molecular&#46; Lemmink&#44; et al&#46; fueron los primeros en apuntar esta hip&#243;tesis&#44; al demostrar un ligamiento con el locus 2q35-37 &#40;<span class="elsevierStyleItalic">COL4</span><span class="elsevierStyleItalic">A3</span><span class="elsevierStyleItalic">&#47;COL4A4</span>&#41; en una familia con HFB y SA<span class="elsevierStyleSup">31</span>&#46; Los familiares con HFB eran heterozigotos para la mutaci&#243;n G897E &#40;<span class="elsevierStyleItalic">COL4A4</span>&#41;&#46; El caso &#237;ndice ten&#237;a una biopsia renal compatible con SA y hab&#237;a heredado la mutaci&#243;n de su padre&#44; pero la madre tambi&#233;n ten&#237;a hematuria&#46; La hip&#243;tesis es que la madre tambi&#233;n era portadora de una mutaci&#243;n en el gen <span class="elsevierStyleItalic">COL4A4</span> y hab&#237;a transmitido dicha mutaci&#243;n a su hijo&#46; Se han descrito algunas mutaciones en los genes <span class="elsevierStyleItalic">COL4</span><span class="elsevierStyleItalic">A3</span> y <span class="elsevierStyleItalic">COL4A4</span> en familias con SAAR&#59; adem&#225;s&#44;&#160;algunas de estas mutaciones han sido halladas en familias con HFB<span class="elsevierStyleSup">25&#44;31-33</span>&#46; Estos hallazgos poseen importantes consecuencias de cara al consejo gen&#233;tico&#59; as&#237; pues&#44; los hijos de una pareja con hematuria familiar pueden presentar un SA&#44; pero ni todas las familias con HFB presentan&#160;ligamiento al locus <span class="elsevierStyleItalic">COL4</span><span class="elsevierStyleItalic">A3</span><span class="elsevierStyleItalic">&#47;COL4A4</span> ni todos los portadores de SAAR presentan hematuria<span class="elsevierStyleSup">26&#44;34&#44;35</span>&#46; Debemos tener en cuenta que la hematuria puede presentar una penetrancia incompleta&#59; as&#237;&#44; familias aparentemente no ligadas al locus <span class="elsevierStyleItalic">COL4</span><span class="elsevierStyleItalic">A3</span><span class="elsevierStyleItalic">&#47;COL4A4</span> pueden&#44; en realidad&#44; estarlo<span class="elsevierStyleSup">36&#44;37</span>&#46; Tambi&#233;n debemos considerar que haya mutaciones <span class="elsevierStyleItalic">de novo</span> y&#44; por qu&#233; no&#44; otros genes implicados en la HFB&#46; Los heterozigotos compuestos con una mutaci&#243;n en el gen <span class="elsevierStyleItalic">COL4</span><span class="elsevierStyleItalic">A3</span> y otra en el <span class="elsevierStyleItalic">COL4A4</span> presentan s&#243;lo microhematuria&#44; lo que confirma la suposici&#243;n de que son precisas mutaciones en las dos copias de un mismo gen para producir la enfermedad<span class="elsevierStyleSup">37</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El hecho m&#225;s destacable es que mutaciones tanto en el gen <span class="elsevierStyleItalic">COL4</span><span class="elsevierStyleItalic">A3</span> como en el <span class="elsevierStyleItalic">COL4A4</span> han sido halladas en heterozigosis en el denominado SAAD<span class="elsevierStyleSup">37-40</span>&#46; En todos estos casos&#44; la IRCT aparece en edades tard&#237;as de la vida&#44; o incluso no llega a aparecer&#46; Esta entidad puede estar infradiagnosticada porque la insuficiencia renal se da en edad adulta y puede ser indistinguible de una glomerulopat&#237;a avanzada&#46; Curiosamente&#44; se han descrito algunos casos de HFB con evoluci&#243;n a proteinuria e insuficiencia renal&#44; y se ha demostrado que la HFB y el SAAD pertenecen a un espectro continuo de gravedad variable causado por mutaciones en los genes <span class="elsevierStyleItalic">COL4</span><span class="elsevierStyleItalic">A3</span> y <span class="elsevierStyleItalic">COL4A4</span><span class="elsevierStyleSup">29&#44;30</span>&#46; La diferente evoluci&#243;n de la enfermedad causada por mutaciones en estos genes puede explicarse por las distintas consecuencias en la traducci&#243;n proteica&#44; as&#237; como por la intervenci&#243;n de otras prote&#237;nas estructurales presentes en el podocito o en el diafragma como la nefrina&#44; la podocina y la &#946;-actinina&#44; que pueden interaccionar con el col&#225;geno IV y afectar a la integridad de la MBG&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El an&#225;lisis mutacional para realizar el diagn&#243;stico sistem&#225;tico de la nefropat&#237;a del col&#225;geno IV es complejo debido al gran tama&#241;o de estos genes y a casusa de la presencia de un&#160;gran n&#250;mero de polimorfismos&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Finalmente&#44; el t&#233;rmino nefropat&#237;a del col&#225;geno IV &#40;&#945;3-&#945;4&#41; englobar&#237;a&#58; a los portadores de SAAR&#44; al SAAD&#44; y a la hematuria familiar benigna &#40;figura 4&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">TRATAMIENTO</span></p><p class="elsevierStylePara">En la actualidad&#44; no existe un tratamiento espec&#237;fico para el SA&#46; Existen unos aceptables modelos murinos y un modelo canino en el que&#160;ensayar tratamientos&#46; Algunas de las terapias probadas son las siguientes&#58; bloqueo de la cascada de TGF&#946;1<span class="elsevierStyleSup">41</span> y bloqueo de metaloproteinasas<span class="elsevierStyleSup">42</span>&#46; Tambi&#233;n se ha indicado el empleo de ciclosporina A que&#44; finalmente&#44; demostr&#243; ser delet&#233;rea para la enfermedad&#44; al potenciar la fibrosis intersticial<span class="elsevierStyleSup">43</span>&#46; Tambi&#233;n se ha sugerido que el trasplante de m&#233;dula &#243;sea puede ser &#250;til al reclutarse las c&#233;lulas trasplantadas como podocitos y c&#233;lulas mesangiales en modelos murinos<span class="elsevierStyleSup">44&#44;45</span>&#44;<span class="elsevierStyleSup"> </span>aunque dicho estudio ha sido parcialmente refutado al demostrarse que la simple irradiaci&#243;n de los ratones mejoraba la supervivencia por motivos desconocidos<span class="elsevierStyleSup">46</span>&#46; Dichos tratamientos tan agresivos son cuestionados y considerados algo sensacionalistas por la comunidad de expertos en SA<span class="elsevierStyleSup">47</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los &#250;nicos f&#225;rmacos que parecen demostrar efectividad y seguridad son los inhibidores de la enzima de conversi&#243;n de la angiotensina &#40;IECA&#41;&#47;antagonistas de los receptores de la angiotensina II &#40;ARAII&#41;<span class="elsevierStyleSup">48</span>&#46; Actualmente&#44; se est&#225; llevando a cabo un estudio europeo para demostrar la eficacia de estos agentes terap&#233;uticos &#40;Gross&#44;&#160;et al&#46;&#44; en prensa&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">CONCLUSIONES</span></p><p class="elsevierStylePara">Las mutaciones en los genes <span class="elsevierStyleItalic">COL4</span><span class="elsevierStyleItalic">A3</span><span class="elsevierStyleItalic">&#44; COL4A4 </span>y <span class="elsevierStyleItalic">COL4A5</span> producen una alteraci&#243;n de la MBG&#46; Dependiendo de la edad&#44; del sexo&#44; del tipo de mutaci&#243;n y del&#160;n&#250;mero de genes mutados&#44; el fenotipo oscila desde una MBG adelgazada a una engrosada y laminada&#44; lo que&#44;&#160;en t&#233;rminos cl&#237;nicos&#44; va desde la microhematuria aislada hasta un SA florido&#46; Hay que tener en cuenta que las portadoras de SALX presentan con frecuencia una enfermedad florida como los hombres&#44; pero a una edad m&#225;s avanzada&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La inespecificidad de la microscopia &#243;ptica en la biopsia renal hace que en casos con ausencia de hipoacusia o historia familiar&#44; en los que no hay ninguna sospecha de SA&#44; no se solicite microscopia electr&#243;nica y no se llegue a hacer el diagn&#243;stico&#46; En estos casos&#44; el diagn&#243;stico m&#225;s frecuente es de glomeruloesclerosis focal y segmentaria&#46; Las caracter&#237;sticas cl&#237;nicas hist&#243;ricamente descritas de la enfermedad se ver&#225;n posiblemente modificadas en un futuro al demostrar que muchos casos de &#171;glomerulopat&#237;a no filiada&#187; o &#171;glomeruloesclerosis focal y segmentaria&#187; son&#44; en realidad&#44; casos de SA sin la esperada afectaci&#243;n auditiva u ocular&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La nueva expresi&#243;n &#171;nefropat&#237;a del col&#225;geno IV &#40;&#945;3-&#945;4&#41;&#187; permite agrupar las entidades previamente conocidas como HFB&#44; SAAD y portadores del SAAR en un &#250;nico concepto cl&#237;nico y molecular&#44; para una mejor comprensi&#243;n de la enfermedad &#40;figura 3&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">A medida que progrese nuestro conocimiento de la gen&#243;mica y prote&#243;mica de la enfermedad&#44; esperamos que se pueda establecer un pron&#243;stico precoz y dise&#241;ar un tratamiento que evite el deterioro de la MBG y el consiguiente deterioro renal&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">CONCEPTOS CLAVE</span></p><p class="elsevierStylePara">1&#46; El s&#237;ndrome de Alport es&#44; en el 85&#37; de los casos&#44; ligado al sexo y causado por mutaciones en el gen <span class="elsevierStyleItalic">COL4A5</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">2&#46; El s&#237;ndrome de Alport recesivo afecta por igual a hombres y mujeres&#44; y est&#225; causado por mutaciones en los genes <span class="elsevierStyleItalic">COL4A3 </span>y <span class="elsevierStyleItalic">COL4A4</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">3&#46; Mutaciones en estos mismos genes &#40;<span class="elsevierStyleItalic">COL4A3</span> o <span class="elsevierStyleItalic">COL4A4</span>&#41; en heterozigosis dan lugar a la nefropat&#237;a del col&#225;geno IV &#40;&#945;3&#47;&#945;4&#41;&#46; Esta entidad engloba a la llamada hematuria familiar benigna&#44; al s&#237;ndrome de Alport autos&#243;mico dominante y a los portadores de s&#237;ndrome de Alport autos&#243;mico recesivo&#46;</p><p class="elsevierStylePara">4&#46; Los pacientes con nefropat&#237;a del col&#225;geno IV &#40;&#945;3&#47;&#945;4&#41; suelen tener s&#243;lo microhematuria&#44; pero pueden desarrollar proteinuria e incluso insuficiencia renal a partir de la quinta d&#233;cada de la vida&#46;</p><p class="elsevierStylePara">5&#46; El diagn&#243;stico gen&#233;tico de estas entidades es posible&#44; pero resulta m&#225;s f&#225;cil en el caso del gen <span class="elsevierStyleItalic">COL4A4&#44;</span> pues puede realizarse el estudio mediante ARN a partir de ra&#237;z del cabello&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><a href="10904&#95;18107&#95;15417&#95;es&#95;10904&#95;18717&#95;15417&#95;es&#95;tema&#95;4&#95;figura1&#95;copy1&#46;ppt" class="elsevierStyleCrossRefs">10904&#95;18107&#95;15417&#95;es&#95;10904&#95;18717&#95;15417&#95;es&#95;tema&#95;4&#95;figura1&#95;copy1&#46;ppt</a></p><p class="elsevierStylePara">Figura 1&#46; Patrones de herencia del s&#237;ndrome de Alport y de la nefropat&#237;a del col&#225;geno IV &#40;alfa3&#47;alfa4&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><a href="10904&#95;18107&#95;15418&#95;es&#95;10904&#95;18717&#95;15418&#95;es&#95;tema&#95;4&#95;figura2&#46;ppt" class="elsevierStyleCrossRefs">10904&#95;18107&#95;15418&#95;es&#95;10904&#95;18717&#95;15418&#95;es&#95;tema&#95;4&#95;figura2&#46;ppt</a></p><p class="elsevierStylePara">Figura 2&#46; Biopsia renal en el s&#237;ndrome de Alport&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><a href="10904&#95;18107&#95;15419&#95;es&#95;10904&#95;18717&#95;15419&#95;es&#95;tema&#95;4&#95;figura3&#46;ppt" class="elsevierStyleCrossRefs">10904&#95;18107&#95;15419&#95;es&#95;10904&#95;18717&#95;15419&#95;es&#95;tema&#95;4&#95;figura3&#46;ppt</a></p><p class="elsevierStylePara">Figura 3&#46; Algoritmo del diagn&#243;stico molecular del s&#237;ndrome de Alport&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><a href="10904&#95;18107&#95;15420&#95;es&#95;10904&#95;18717&#95;15420&#95;es&#95;tema&#95;4&#95;figura4&#46;ppt" class="elsevierStyleCrossRefs">10904&#95;18107&#95;15420&#95;es&#95;10904&#95;18717&#95;15420&#95;es&#95;tema&#95;4&#95;figura4&#46;ppt</a></p><p class="elsevierStylePara">Figura 4&#46; Esquema de la alteraci&#243;n molecular correlacionada con el defecto gen&#233;tico y repercusi&#243;n cl&#237;nica de la nefropat&#237;a del col&#225;geno IV &#40;alfa3&#47;alfa4&#41;&#46;</p>"
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Síndrome de Alport y nefropatía del colágeno IV (alfa3/alfa4)
R.. Torraa
a Sección de Enfermedades Renales Hereditarias. Servicio de Nefrología, Fundació Puigvert, Barcelona, , ,
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    "textoCompleto" => "<p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">INTRODUCCI&#211;N</span></p><p class="elsevierStylePara">El s&#237;ndrome de Alport &#40;SA&#41; es una enfermedad hereditaria que afecta a las membranas basales&#44; causada por alteraciones en una de sus prote&#237;nas estructurales&#58; el col&#225;geno tipo IV&#46; Se estima que su prevalencia en la poblaci&#243;n general es de 1&#58;50&#46;000<span class="elsevierStyleSup">1</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El SA se transmite mediante dos patrones de herencia diferentes&#58; la herencia ligada al cromosoma X y la herencia autos&#243;mica recesiva<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#46; Cl&#225;sicamente se consideraba tambi&#233;n la herencia autos&#243;mica dominante&#44; pero actualmente dicha entidad&#44; como se explica m&#225;s adelante&#44; queda englobada en la &#171;nefropat&#237;a del col&#225;geno IV&#44; &#945;3- &#945;4&#187;<span class="elsevierStyleSup">3</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">BASES MOLECULARES</span></p><p class="elsevierStylePara">Se han identificado&#44; hasta el momento&#44; seis cadenas gen&#233;ticamente diferentes de col&#225;geno IV&#44; cada una de ellas codificada por un gen&#58; <span class="elsevierStyleItalic">COL4A1</span>-<span class="elsevierStyleItalic">COL4A6</span>&#46; Estos genes se localizan por parejas en tres cromosomas diferentes&#58; cromosoma 13 &#40;<span class="elsevierStyleItalic">COL4A1</span>-<span class="elsevierStyleItalic">COL4A2</span>&#41;&#44; cromosoma 2 &#40;<span class="elsevierStyleItalic">COL4</span><span class="elsevierStyleItalic">A3</span>-<span class="elsevierStyleItalic">COL4A4</span>&#41; y cromosoma X &#40;<span class="elsevierStyleItalic">COL4A5</span>-<span class="elsevierStyleItalic">COL4A6</span>&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Las mutaciones m&#225;s comunes en estos genes son mutaciones de sentido err&#243;neo<span class="elsevierStyleItalic"> </span>&#40;<span class="elsevierStyleItalic">missense</span>&#41;&#44; en que una glicina del dominio col&#225;geno es sustituida por otro amino&#225;cido&#46; Al ser la glicina el amino&#225;cido m&#225;s peque&#241;o que existe&#44; se cree que es el &#250;nico que cabe en los pliegues dentro de la estructura de triple h&#233;lice que forman las prote&#237;nas del col&#225;geno tipo IV&#46; Una mutaci&#243;n en cualquiera de las tres cadenas &#945;3&#40;IV&#41;&#44; &#945;4&#40;IV&#41; o &#945;5&#40;IV&#41; puede provocar la coausencia de las otras dos cadenas en la membrana basal glomerular &#40;MBG&#41;&#44; por lo que los pacientes con SA tienen una sobreexpresi&#243;n de las cadenas &#945;1&#40;IV&#41; y &#945;2&#40;IV&#41; &#40;distribuci&#243;n que recuerda a la fetal&#41;&#44; debido a que estas cadenas van ocupando progresivamente la MBG &#40;fen&#243;meno denominado <span class="elsevierStyleItalic">isotype switching</span>&#41;&#46; Se cree que este hecho confiere a la MBG una mayor susceptibilidad al ataque proteol&#237;tico por parte de colagenasas y catepsinas&#44; por lo que&#44; en un principio&#44; el ri&#241;&#243;n de un paciente con SA es normal&#44; pero se va deteriorando progresivamente<span class="elsevierStyleSup">4</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">S&#205;NDROME DE ALPORT LIGADO AL CROMOSOMA X&#160;&#40;MIM 301050&#41;</span></p><p class="elsevierStylePara">El SA se caracteriza por hematuria&#44; proteinuria significativa&#44; hipertensi&#243;n &#40;HTA&#41;&#44; sordera neurosensorial y progresi&#243;n hacia insuficiencia renal cr&#243;nica terminal &#40;IRCT&#41;<span class="elsevierStyleSup">5</span>&#46; Estos s&#237;ntomas son generales a todas las formas de SA&#44; pero en el caso del s&#237;ndrome de Alport ligado al cromosoma X &#40;SALX&#41; son m&#225;s intensos en hombres&#59; como toda enfermedad ligada al cromosoma X&#44; los hombres la presentan&#160;de forma m&#225;s grave y las mujeres son portadoras&#46; Los hijos hombres de una mujer portadora tienen el 50&#37; de probabilidades de presentar la enfermedad y las hijas tienen un 50&#37; de probabilidades de ser portadoras&#46; Un hombre afectado nunca tendr&#225; hijos afectados y todas sus hijas ser&#225;n portadoras &#40;figura 1&#41;&#46; Las mujeres portadoras suelen tener pocos s&#237;ntomas atribuibles a la enfermedad&#44; pero en ocasiones pueden presentar una forma florida&#46; La variabilidad en la expresi&#243;n de la enfermedad en mujeres puede explicarse por el fen&#243;meno de inactivaci&#243;n del cromosoma X o lionizaci&#243;n<span class="elsevierStyleSup">6</span>&#44; que tiene lugar en las mujeres para alcanzar una compensaci&#243;n de dosis&#46; Durante el desarrollo embrionario&#44; uno de los dos cromosomas X de cada c&#233;lula es inactivado permanentemente y al azar&#44; sobre todo mediante procesos de metilaci&#243;n del ADN&#46; El patr&#243;n de inactivaci&#243;n en cada c&#233;lula progenitora se transmite con una alta estabilidad a sus c&#233;lulas descendientes&#46; Por tanto&#44; es de esperar una tasa de 1&#58;1 entre las c&#233;lulas que expresen el cromosoma X normal y las que expresen el cromosoma X que lleva la copia del gen <span class="elsevierStyleItalic">COL4A5</span> mutada&#46; Las mujeres portadoras de SALX con una cl&#237;nica garve ser&#225;n las que hayan sufrido una inactivaci&#243;n preferencial del cromosoma X normal en sus c&#233;lulas embrionarias y&#44; por tanto&#44; expresen en mayor proporci&#243;n el cromosoma X con el gen <span class="elsevierStyleItalic">COL4A5</span> mutado&#46; De la misma manera&#44; habr&#225; mujeres portadoras que sean completamente asintom&#225;ticas por haber tenido una inactivaci&#243;n preferencial del cromosoma X que lleva la mutaci&#243;n&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Mutaciones en el gen <span class="elsevierStyleItalic">COL4A5</span> son la base molecular del SALX que representa el 80-85&#37; de los casos familiares de SA<span class="elsevierStyleSup">7</span>&#46; Existe una correlaci&#243;n significativa entre la edad de inicio de la&#160;IRCT y el genotipo de los pacientes&#46;&#160;Las mutaciones m&#225;s importantes suelen dar lugar a formas m&#225;s graves de SALX&#46; Esto es mucho m&#225;s evidente en hombres que en mujeres&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">S&#205;NDROME DE ALPORT AUTOS&#211;MICO RECESIVO &#40;MIM 203780&#41;</span></p><p class="elsevierStylePara">El s&#237;ndrome de Alpoert autos&#243;mico recesivo &#40;SAAR&#41; se caracteriza por los s&#237;ntomas cl&#225;sicos del SA&#44; pero &#233;stos est&#225;n presentes por igual en hombres y en mujeres&#46; La prevalencia y el patr&#243;n cl&#237;nico en los individuos portadores est&#225;n a&#250;n por determinar&#44; aunque la hematuria parece ser uno de los s&#237;ntomas mayoritarios&#46; El SAAR debe sospecharse cuando un individuo presenta el cuadro cl&#237;nico y patol&#243;gico de la enfermedad&#44; pero carece de antecedentes familiares&#44; especialmente cuando una mujer posee s&#237;ntomas indicativos de enfermedad grave como sordera&#44; insuficiencia renal o proteinuria grave en la juventud&#46; La sospecha de un patr&#243;n de herencia autos&#243;mico recesivo debe ser especialmente importante cuando se d&#233; consanguinidad entre los padres&#46; En la herencia autos&#243;mica recesiva&#44; &#250;nicamente los individuos homocigotos &#40;dos copias mutadas del gen&#41; manifiestan la enfermedad y los padres de los enfermos son portadores &#40;heterocigotos&#41;&#44; pero generalmente asintom&#225;ticos &#40;v&#233;ase &#171;Nefropat&#237;a del col&#225;geno IV &#945;3&#47;&#945;4&#187;&#41;&#44; por lo que se habla de transmisi&#243;n horizontal&#46; Afectan a ambos sexos por igual y la probabilidad de tener un hijo enfermo es del 25&#37;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Mutaciones en los genes <span class="elsevierStyleItalic">COL4</span><span class="elsevierStyleItalic">A3</span><span class="elsevierStyleItalic">&#47;4</span> son la base molecular del SAAR&#44; que representa el 10-15&#37; de los casos familiares de SA<span class="elsevierStyleSup">8</span>&#46; Al igual que en el gen <span class="elsevierStyleItalic">COL4A5</span>&#44; las mutaciones en estos dos genes del col&#225;geno IV est&#225;n tambi&#233;n repartidas a lo largo de todo el gen&#59; se trata de mutaciones privadas y las m&#225;s comunes parecen ser las que dan lugar a un cod&#243;n prematuro de terminaci&#243;n<span class="elsevierStyleSup">8</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">CL&#205;NICA</span></p><p class="elsevierStylePara">Las manifestaciones cl&#237;nicas son superponibles en pacientes afectados de SAAR y en hombres&#160;afectos de SALX&#46; En caso de mujeres portadoras de SALX la cl&#237;nica es superponible&#44; pero mucho m&#225;s leve y de aparici&#243;n m&#225;s tard&#237;a&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">MANIFESTACIONES RENALES</span></p><p class="elsevierStylePara">La caracter&#237;stica ultraestructural definitoria de SA en una biopsia renal es la alternancia de engrosamiento y adelgazamiento de la MBG del ri&#241;&#243;n en la que la l&#225;mina densa se ha transformado en una red heterog&#233;nea con &#225;reas claramente electr&#243;n-l&#250;cidas que pueden contener gr&#225;nulos de densidad variable&#44; con un di&#225;metro de 20 a 90 nm&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los pacientes con SA desarrollan hematuria&#44; proteinuria e insuficiencia renal progresiva&#46; La macrohematuria suele ser la causa habitual del diagn&#243;stico en aproximadamente el 80&#37; de casos&#46; La proteinuria puede llegar a ser de rango nefr&#243;tico&#44; pero es excepcional que los afectados&#160;desarrollen un s&#237;ndrome nefr&#243;tico&#46; Pr&#225;cticamente todos los hombres con SALX desarrollan IRCT&#44; pero la progresi&#243;n de la insuficiencia renal presenta una variabilidad significativa interindividual&#46; La edad media de inicio de di&#225;lisis en el amplio estudio de Jais&#44; et al&#46; es de 25 a&#241;os<span class="elsevierStyleSup">5</span>&#46; Se ha observado una distribuci&#243;n bimodal de la edad de inicio de la IRCT&#44; de forma que se pueden dividir las familias de SALX en dos grupos&#58; las que presentan&#160;el denominado SA juvenil &#40;IRCT antes de los 31 a&#241;os&#41; y las que presentan&#160;el SA adulto &#40;IRCT despu&#233;s de los 31 a&#241;os&#41;&#46; Sin embargo&#44; se han descrito familias con una importante variabilidad intrafamiliar para la edad de IRCT en el caso de mutaciones <span class="elsevierStyleItalic">de significado err&#243;neo</span> en el gen <span class="elsevierStyleItalic">COL4A5</span>&#46; Los pacientes con SAAR presentan una edad de inicio habitualmente juvenil de IRCT&#44; con independencia del&#160;sexo&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En el caso de las mujeres portadoras de SALX&#44; la cl&#237;nica es moderada durante la infancia y la juventud&#46; Un 5&#37; no llegan a presentar nunca hematuria&#44; mientras que un porcentaje no despreciable llegan a tener una IRCT&#46; En un amplio estudio realizado con 288 mujeres afectadas de&#160;SALX&#44; Jais&#44; et al&#46; determinan que&#44; de las mujeres que llegan a la IRCT&#44; un 28&#37; lo hacen entre los 19 y 30 a&#241;os&#44; un 31&#37; entre los 31 y 40 a&#241;os&#44; y un 41&#37; despu&#233;s de los 41 a&#241;os<span class="elsevierStyleSup">9</span>&#46; Aproximadamente un tercio de las mujeres requer&#237;an tratamiento renal sustitutivo a los 60 a&#241;os&#46; Los factores de riesgo para que una mujer portadora desarrolle la enfermedad de forma florida son&#58; presencia de proteinuria de rango nefr&#243;tico&#44; macrohematuria en la infancia y engrosamiento difuso de la MBG&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La presencia de hematuria macrosc&#243;pica en la infancia&#44; proteinuria y un engrosamiento difuso de la MBG es signo de mal pron&#243;stico en mujeres portadoras de SALX&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Es frecuente la presencia de HTA moderada en presencia de insuficiencia renal en el SA<span class="elsevierStyleSup">5</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">TRASPLANTE RENAL</span></p><p class="elsevierStylePara">Actualmente&#44; el trasplante renal constituye el &#250;nico tratamiento eficaz para los pacientes con SA&#46; Un 3-4&#37; de los hombres sometidos a trasplante desarrollan el denominado s&#237;ndrome de Goodpasture&#44; que en este caso ser&#237;a m&#225;s bien una glomerulopat&#237;a por anticuerpos&#160;anti-MBG<span class="elsevierStyleSup">10&#44;11</span>&#46; Este hecho es m&#225;s frecuente en paciente portadores de mutaciones de cambio de pauta de lectura o deleciones&#46; El da&#241;o tisular est&#225; mediado por autoanticuerpos que se unen a la membrana basal glomerular&#46; Kalluri&#44; et al&#46;<span class="elsevierStyleItalic"> </span>han descrito que todos los pacientes con SA sometidos a trasplantes desarrollan una respuesta inmunitaria humoral contra las cadenas &#945;3&#40;IV&#41;&#44; &#945;4&#40;IV&#41; y &#945;5&#40;IV&#41;&#46; Sin embargo&#44; no todos desarrollan un s&#237;ndrome de Goodpasture&#44; por lo que se cree que el desarrollo de &#233;ste&#160;debe depender de la capacidad de cada individuo de poner en marcha una respuesta celular contra la cadena &#945;3&#40;IV&#41; que previamente no pose&#237;an o no expresaban y&#44; por lo tanto&#44; se comporta como un nuevo ep&#237;topo antig&#233;nico<span class="elsevierStyleSup">12</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Existe una cierta controversia referente al hecho de si una mujer portadora de SALX puede o no ser donante&#46; Teniendo en cuenta que una gran parte de estas mujeres desarrollar&#225;n proteinuria y que una parte no despreciable &#40;hasta un tercio a los 60 a&#241;os&#41; llegar&#225;n a alcanzar IRCT&#44; deber&#237;an desestimarse como donantes&#46; S&#243;lo en casos&#160;que a los 40-50 a&#241;os no presenten ni microalbuminuria ni hipoacusia podr&#237;a valorarse que fuesen donantes&#44; pero siempre ser&#237;a tras haber descartado a otros posibles donantes<span class="elsevierStyleSup">13&#44;14</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">HIPOACUSIA</span></p><p class="elsevierStylePara">La hipoacusia neurosensorial de alta frecuencia &#40;tonos de 2&#46;000 Hz a 8&#46;000 Hz&#41; est&#225; frecuente&#44; pero no universalmente&#44; asociada con el&#160;SA&#46; Se afirma que la presentan&#160;un 80&#37; de los hombres con SALX antes de los 40 a&#241;os y un 45&#37; de las mujeres afectadas por la&#160;enfermedad&#46; El 60&#37; de los hombrescon mutaciones <span class="elsevierStyleItalic">missense</span>&#160;presentan hipoacusia antes de los 30 a&#241;os&#44; mientras que el 90&#37; de los hombres con mutaciones truncantes la presentan<span class="elsevierStyleSup">5</span>&#46; La sordera nunca es cong&#233;nita y su incidencia real en el SA pudiera estar infravalorada&#44; ya que no todos los pacientes son sistem&#225;ticamente evaluados mediante audiometr&#237;as&#44; y la prevalencia de la sordera aumenta con la edad&#46; En el caso de hombres con SALX&#44; presentan sordera m&#225;s temprano que las mujeres portadoras de SALX&#44; y para la forma autos&#243;mica del SA no existe ninguna diferencia entre sexos&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">ANOMAL&#205;AS OCULARES</span></p><p class="elsevierStylePara">Se han descrito lesiones de la c&#243;rnea&#44; cristalino y retina en pacientes con SA<span class="elsevierStyleSup">15</span>&#46; Tienen lugar casi exclusivamente en formas de SA juvenil&#44; aunque existen algunas excepciones&#46; Las lesiones oculares parecen exclusivas de familias que tambi&#233;n presenten sordera neurosensorial y se correlacionan con la presencia de mutaciones truncantes<span class="elsevierStyleSup">5</span>&#46; El lent&#237;cono anterior&#44; por el cual la parte central del cristalino forma una protuberancia que se introduce en la c&#225;mara anterior&#44; es el &#250;nico signo patognom&#243;nico del SA y tambi&#233;n parece estar&#160;restringido a familias con SA juvenil y sordera&#46;<span class="elsevierStyleSup"> </span>Est&#225; presente en un 13&#37; de los casos aproximadamente&#46; Otras lesiones oculares son cambios en la pigmentaci&#243;n perimacular &#40;en el 30&#44;70&#37; de los casos&#41;&#44; flecos retinianos &#40;anomal&#237;as de la membrana de Bruch&#41;&#44; ves&#237;culas endoteliales en la c&#243;rnea &#40;anomal&#237;as de la membrana de Descemet&#41;&#44; erosi&#243;n de la c&#243;rnea y miop&#237;a<span class="elsevierStyleSup">16</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">LEIOMIOMATOSIS</span></p><p class="elsevierStylePara">La asociaci&#243;n del SA y leiomiomatosis difusa del es&#243;fago y del &#225;rbol traqueobronquial &#40;tumores de la musculatura lisa&#41; se ha&#160;descrito en unas 20 familias&#46; Habitualmente&#44; los s&#237;ntomas aparecen al final de la infancia e incluyen&#58; disfagia&#44; v&#243;mitos posprandiales&#44; dolor epig&#225;strico o retroesternal&#44; bronquitis recurrente&#44; disnea&#44; tos y estertores&#46; Las mujeres afectadas por este s&#237;ndrome tambi&#233;n presentan leiomiomas genitales que provocan una hipertrofia del cl&#237;toris con una variable implicaci&#243;n de los labios mayores y del &#250;tero&#46; Se sabe que todas las familias con SA y leiomiomatosis presentan deleciones de los extremos 5&#8217; del gen <span class="elsevierStyleItalic">COL4A5</span> y 5&#8217; del gen <span class="elsevierStyleItalic">COL4A6</span> que implican la p&#233;rdida de la zona reguladora intermedia que existe entre los dos genes<span class="elsevierStyleSup">17</span>&#46; Mutaciones en el gen <span class="elsevierStyleItalic">COL4A6</span> no est&#225;n implicadas en el SA&#44; lo que concuerda con la ausencia de cadenas &#945;6&#40;IV&#41; en la MBG normal&#59; sin embargo&#44; la patogenia de la leiomiomatosis est&#225; todav&#237;a sin clarificar&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">DIAGN&#211;STICO&#46; CRITERIOS DIAGN&#211;STICOS GENERALES</span></p><p class="elsevierStylePara">En el caso que existan antecedentes familiares&#44; para que un paciente sea diagnosticado definitivamente de SA debe cumplir&#44; al menos&#44; dos de los siguientes criterios diagn&#243;sticos y al menos cuatro si no existen dichos antecedentes&#58;</p><p class="elsevierStylePara">1&#46; Historia familiar de nefropat&#237;a o hematuria idiop&#225;tica en un familiar de primer grado del paciente &#237;ndice o en un familiar hombre emparentado con &#233;l a trav&#233;s de cualquier n&#250;mero de generaciones de mujeres&#46;</p><p class="elsevierStylePara">2&#46; Hematuria persistente sin la evidencia de cualquier otra posibilidad de nefropat&#237;a hereditaria&#44; como la enfermedad de la membrana basal delgada&#44; la poliquistosis renal o la&#160;nefropat&#237;a por IgA&#46;</p><p class="elsevierStylePara">3&#46; Hipoacusia bilateral neurosensorial en el rango de 2&#46;000-8&#46;000 Hz&#46; La hipoacusia se desarrolla gradualmente&#44; no est&#225; presente en la infancia temprana y suele presentarse antes de los 30 a&#241;os&#46;</p><p class="elsevierStylePara">4&#46; Una mutaci&#243;n en <span class="elsevierStyleItalic">COL4A</span>n &#40;n &#61; 3&#44; 4 o 5&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">5&#46; Evidencia inmunohistoqu&#237;mica de ausencia parcial o total del ep&#237;topo de Alport en la&#160;MBG&#44; en la membrana basal epid&#233;rmica &#40;MBE&#41;&#44; o en ambas&#46;</p><p class="elsevierStylePara">6&#46; Anomal&#237;as ultraestructurales repartidas por toda la MBG&#44; en particular&#44; engrosamiento&#44; adelgazamiento y lamelaci&#243;n&#46;</p><p class="elsevierStylePara">7&#46; Lesiones oculares entre las que se incluyan&#58; lent&#237;cono anterior&#44; catarata subcapsular posterior&#44; distrofia polim&#243;rfica posterior y flecos retinianos&#46;</p><p class="elsevierStylePara">8&#46; Progresi&#243;n gradual a IRCT en el paciente &#237;ndice o como m&#237;nimo en dos de los miembros de su familia&#46;</p><p class="elsevierStylePara">9&#46; Leiomiomatosis difusa del es&#243;fago&#44; genitales femeninos o ambas&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">DIAGN&#211;STICO ANATOMOPATOL&#211;GICO</span></p><p class="elsevierStylePara">El procedimiento diagn&#243;stico habitual que confirma la sospecha cl&#237;nica es la biopsia renal &#40;figura 2&#41;&#46; A pesar que la microscopia &#243;ptica es absolutamente inespec&#237;fica ya que s&#243;lo se aprecia&#160;la presencia de c&#233;lulas espumosas y frecuentemente un patr&#243;n compatible con esclerosis focal y segmentaria&#44; la microscopia electr&#243;nica permite discernir alteraciones de la MBG altamente indicativas de SA&#44; como son el engrosamiento y el adelgazamiento variable de la MBG y su lamelaci&#243;n<span class="elsevierStyleSup">18</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Mediante inmunohistoqu&#237;mica &#40;con anticuerpos monoclonales que reconocen los diferentes dominios NC1 de las cadenas &#945; del col&#225;geno tipo IV&#41;&#44; se ha podido estudiar la expresi&#243;n de estas cadenas en los diferentes tejidos afectados en el SA&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Actualmente&#44; debido a que la cadena&#160;del col&#225;geno &#945;5&#40;IV&#41; tambi&#233;n est&#225; presente en la MBE&#44; se est&#225;n realizando estudios de inmunohistoqu&#237;mica en biopsias de piel como procedimiento poco invasivo y alternativo a la biopsia renal&#46; En la mayor parte de las biopsias de piel realizadas&#160;a hombres con SALX&#44; se ha comprobado que existe una ausencia completa de esta cadena&#59; sin embargo&#44; en las mujeres portadoras de SALX se ha observado un mosaicismo en la expresi&#243;n de la cadena &#945;5&#40;IV&#41; en la piel &#40;dos tercios de&#160;las mujeres portadoras presentan&#160;un patr&#243;n inmunohistoqu&#237;mico anormal&#41;&#44; lo que concuerda con el fen&#243;meno de inactivaci&#243;n del cromosoma X que puede ser diferente en cada una de sus c&#233;lulas<span class="elsevierStyleSup">19&#44;20</span>&#46; No hay acuerdo sobre si la mayor o menor expresi&#243;n de las cadenas &#945;5&#40;IV&#41; en la piel&#44; se correlaciona en mujeres con la gravedad de la afectaci&#243;n renal&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">DIAGN&#211;STICO MOLECULAR</span></p><p class="elsevierStylePara">El protocolo general para un enfoque ajustado del diagn&#243;stico molecular del SA se resume en la figura 3&#46; Debe tenerse en cuenta la historia familiar de cada paciente &#237;ndice para utilizar mejor&#160;las t&#233;cnicas de biolog&#237;a molecular&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">An&#225;lisis de ligamiento &#40;indirecto&#41;</span></p><p class="elsevierStylePara">El an&#225;lisis de ligamiento est&#225; totalmente basado en el diagn&#243;stico cl&#237;nico&#44; por lo que es de vital importancia disponer de una historia cl&#237;nica lo m&#225;s completa posible de la familia que debe estudiarse&#46; Este an&#225;lisis permite identificar el patr&#243;n de herencia de una enfermedad mediante el establecimiento del haplotipo de riesgo en una familia&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">An&#225;lisis mutacional &#40;directo&#41;</span></p><p class="elsevierStylePara">Los genes del col&#225;geno tipo IV son de gran longitud &#40;una media de 50 exones por gen&#41; y con una gran complejidad&#44; que dificulta su estudio exhaustivo para la detecci&#243;n de la mutaci&#243;n causante de la enfermedad&#46; No existe ninguna t&#233;cnica r&#225;pida aplicable en el &#225;mbito asistencial para el diagn&#243;stico mutacional del SAAR&#44; mientras que el estudio de ARN a partir de ra&#237;z de cabello permite el diagn&#243;stico mutacional del gen <span class="elsevierStyleItalic">COL4A5</span><span class="elsevierStyleSup">21</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Aproximadamente un 10&#37; de las mutaciones en el gen <span class="elsevierStyleItalic">COL4A5 </span>son <span class="elsevierStyleItalic">de novo</span>&#44; pero est&#225; por demostrar qu&#233; porcentaje de estos casos pueden deberse a mosaicismo germinal&#47;gonos&#243;mico en los progenitores<span class="elsevierStyleSup">22</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Es muy importante el diagn&#243;stico de portadoras de SALX&#46; Por lo tanto&#44; ante el diagn&#243;stico de un hombre-caso &#237;ndice&#160;debe procederse a descartar que las mujeres sean portadoras&#46; Este diagn&#243;stico tiene trascendencia de cara a que estas mujeres presentan el&#160;riesgo de tener hijos afectos&#44; deben ser seguidas en una consulta de nefrolog&#237;a y debe considerarse que no son&#160;id&#243;neas como donantes&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El diagn&#243;stico de SALX en familias en las que no hay hombres afectados resulta dif&#237;cil y&#44; si no se piensa en esta posibilidad&#44; las familias pueden ser etiquetadas como afectadas de&#160;hematuria familiar&#44; con el riesgo de que una de las mujeres llegue a tener un hijo afectado de SALX&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Como se ha comentado anteriormente en el apartado sobre afectaci&#243;n renal&#44; existe una notable correlaci&#243;n genotipo-fenotipo en hombres afectados&#160;de SALX<span class="elsevierStyleSup">23</span>&#46; Las mutaciones de tipo de cambio de sentido &#40;<span class="elsevierStyleItalic">missense</span>&#41; dan lugar a IRCT a una media de 37 a&#241;os&#44; las que afectan el <span class="elsevierStyleItalic">splicing</span> a los 28 a&#241;os y las truncantes a los 25 a&#241;os de promedio&#46; En general&#44; las mutaciones en el extremo 5&#8217; del gen causan una forma m&#225;s grave que las del extremo 3&#8217;&#46; Los pacientes con mutaciones de <span class="elsevierStyleItalic">splicing</span> o truncantes presentan una mayor probabilidad de tener afectaci&#243;n auditiva y ocular&#46; La correlaci&#243;n en mujeres es mucho menos evidente<span class="elsevierStyleSup">9</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">LA NEFROPAT&#205;A DEL COL&#193;GENO IV &#40;&#945;3-&#945;4&#41;</span></p><p class="elsevierStylePara">El cuadro cl&#237;nico que comprende esta entidad oscila de un fenotipo leve a uno intermedio&#46; El primero&#160;corresponde a la denominada hematuria familiar y a los portadores del SAAR&#44; mientras que el segundo&#160;corresponde al denominado SA autos&#243;mico dominante&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Fenotipo leve&#58; hematuria familiar benigna</span>&#160;</p><p class="elsevierStylePara">Se han utilizado diversos t&#233;rminos para definir la entidad cl&#237;nica consistente en microhematuria persistente&#44; m&#237;nima proteinuria o ausencia de &#233;sta&#44; funci&#243;n renal normal&#44; MBG adelgazada de forma uniforme e historia familiar con un patr&#243;n de herencia autos&#243;mico dominante&#58; enfermedad de la membrana basal delgada&#44; hematuria esencial benigna y hematuria familiar benigna&#46; El t&#233;rmino enfermedad de la membrana basal delgada refleja una ultraestructura anormal&#44; pero com&#250;n a muchas otras enfermedades renales&#46; Por otra parte&#44; la presencia de hematuria en esta entidad no es persistente&#46; As&#237;&#44; el t&#233;rmino que mejor refleja esta enfermedad es hematuria familiar benigna &#40;HFB&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La enfermedad de la membrana delgada &#40;EMD&#41; es probablemente la causa m&#225;s com&#250;n de hematuria aislada persistente y recurrente en ni&#241;os y adultos&#44; y su prevalencia oscila entre el&#160;1 y el&#160;14&#37;&#44; en funci&#243;n&#160;de la poblaci&#243;n estudiada<span class="elsevierStyleSup">24</span>&#46; Aproximadamente dos tercios de los pacientes con EMD presentan&#160;una forma autos&#243;mica dominante de la enfermedad denominada HFB&#46; Al menos en el 40&#37; de estas familias la enfermedad cosegrega con el locus <span class="elsevierStyleItalic">COL4</span><span class="elsevierStyleItalic">A3</span><span class="elsevierStyleItalic">&#47;COL4A4</span><span class="elsevierStyleSup">25&#44;26</span>&#46; Bas&#225;ndose en aproximaciones directas e indirectas&#44; la prevalencia estimada de hematuria debida a HFB alcanza el 1&#37; de la poblaci&#243;n<span class="elsevierStyleSup">27&#44;28</span>&#46; Esta prevalencia implica que la enfermedad es una de las entidades m&#225;s frecuentes que afecta al ri&#241;&#243;n despu&#233;s de las infecciones&#44; la litiasis y la HTA&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Fenotipo intermedio</span></p><p class="elsevierStylePara">El t&#233;rmino benigno no siempre es apropiado para la HFB&#44; ya que el 50&#37; de los&#160;adultos con esta enfermedad tiene alg&#250;n grado de proteinuria&#44; as&#237; como el 6&#37; de los ni&#241;os&#46; Adem&#225;s&#44; el 16&#37; de los adultos desarrollan proteinuria superior a 500 mg&#47;d&#237;a y el 17&#37; tienen HTA&#46; Tambi&#233;n se han publicado algunos casos de progresi&#243;n a IRCT en edad adulta<span class="elsevierStyleSup">29&#44;30</span>&#46; Estas complicaciones de la enfermedad son muy parecidas a las del&#160;SA&#46; Adem&#225;s&#44; el aspecto de la MBG de los ni&#241;os con SA es indistinguible del de la HFB&#44; mostrando solamente adelgazamiento difuso de la misma&#46; De hecho&#44; Hudson&#44; et al&#46; en una revisi&#243;n del SA y del s&#237;ndrome de&#160;Goodpasture consideran que la HFB como una variante del SA<span class="elsevierStyleSup">4</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">LA NEFROPAT&#205;A DEL COL&#193;GENO IV &#40;&#945;3-&#945;4&#41; COMO DENOMINADOR COM&#218;N PARA FORMAS DEL S&#205;NDROME DE ALPORT Y LA HEMATURIA FAMILIAR BENIGNA</span></p><p class="elsevierStylePara">Considerando las similitudes entre la HFB y el SA&#44; parece razonable asumir que estas entidades son&#44; en realidad&#44; extremos fenot&#237;picos de un mismo defecto molecular&#46; Lemmink&#44; et al&#46; fueron los primeros en apuntar esta hip&#243;tesis&#44; al demostrar un ligamiento con el locus 2q35-37 &#40;<span class="elsevierStyleItalic">COL4</span><span class="elsevierStyleItalic">A3</span><span class="elsevierStyleItalic">&#47;COL4A4</span>&#41; en una familia con HFB y SA<span class="elsevierStyleSup">31</span>&#46; Los familiares con HFB eran heterozigotos para la mutaci&#243;n G897E &#40;<span class="elsevierStyleItalic">COL4A4</span>&#41;&#46; El caso &#237;ndice ten&#237;a una biopsia renal compatible con SA y hab&#237;a heredado la mutaci&#243;n de su padre&#44; pero la madre tambi&#233;n ten&#237;a hematuria&#46; La hip&#243;tesis es que la madre tambi&#233;n era portadora de una mutaci&#243;n en el gen <span class="elsevierStyleItalic">COL4A4</span> y hab&#237;a transmitido dicha mutaci&#243;n a su hijo&#46; Se han descrito algunas mutaciones en los genes <span class="elsevierStyleItalic">COL4</span><span class="elsevierStyleItalic">A3</span> y <span class="elsevierStyleItalic">COL4A4</span> en familias con SAAR&#59; adem&#225;s&#44;&#160;algunas de estas mutaciones han sido halladas en familias con HFB<span class="elsevierStyleSup">25&#44;31-33</span>&#46; Estos hallazgos poseen importantes consecuencias de cara al consejo gen&#233;tico&#59; as&#237; pues&#44; los hijos de una pareja con hematuria familiar pueden presentar un SA&#44; pero ni todas las familias con HFB presentan&#160;ligamiento al locus <span class="elsevierStyleItalic">COL4</span><span class="elsevierStyleItalic">A3</span><span class="elsevierStyleItalic">&#47;COL4A4</span> ni todos los portadores de SAAR presentan hematuria<span class="elsevierStyleSup">26&#44;34&#44;35</span>&#46; Debemos tener en cuenta que la hematuria puede presentar una penetrancia incompleta&#59; as&#237;&#44; familias aparentemente no ligadas al locus <span class="elsevierStyleItalic">COL4</span><span class="elsevierStyleItalic">A3</span><span class="elsevierStyleItalic">&#47;COL4A4</span> pueden&#44; en realidad&#44; estarlo<span class="elsevierStyleSup">36&#44;37</span>&#46; Tambi&#233;n debemos considerar que haya mutaciones <span class="elsevierStyleItalic">de novo</span> y&#44; por qu&#233; no&#44; otros genes implicados en la HFB&#46; Los heterozigotos compuestos con una mutaci&#243;n en el gen <span class="elsevierStyleItalic">COL4</span><span class="elsevierStyleItalic">A3</span> y otra en el <span class="elsevierStyleItalic">COL4A4</span> presentan s&#243;lo microhematuria&#44; lo que confirma la suposici&#243;n de que son precisas mutaciones en las dos copias de un mismo gen para producir la enfermedad<span class="elsevierStyleSup">37</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El hecho m&#225;s destacable es que mutaciones tanto en el gen <span class="elsevierStyleItalic">COL4</span><span class="elsevierStyleItalic">A3</span> como en el <span class="elsevierStyleItalic">COL4A4</span> han sido halladas en heterozigosis en el denominado SAAD<span class="elsevierStyleSup">37-40</span>&#46; En todos estos casos&#44; la IRCT aparece en edades tard&#237;as de la vida&#44; o incluso no llega a aparecer&#46; Esta entidad puede estar infradiagnosticada porque la insuficiencia renal se da en edad adulta y puede ser indistinguible de una glomerulopat&#237;a avanzada&#46; Curiosamente&#44; se han descrito algunos casos de HFB con evoluci&#243;n a proteinuria e insuficiencia renal&#44; y se ha demostrado que la HFB y el SAAD pertenecen a un espectro continuo de gravedad variable causado por mutaciones en los genes <span class="elsevierStyleItalic">COL4</span><span class="elsevierStyleItalic">A3</span> y <span class="elsevierStyleItalic">COL4A4</span><span class="elsevierStyleSup">29&#44;30</span>&#46; La diferente evoluci&#243;n de la enfermedad causada por mutaciones en estos genes puede explicarse por las distintas consecuencias en la traducci&#243;n proteica&#44; as&#237; como por la intervenci&#243;n de otras prote&#237;nas estructurales presentes en el podocito o en el diafragma como la nefrina&#44; la podocina y la &#946;-actinina&#44; que pueden interaccionar con el col&#225;geno IV y afectar a la integridad de la MBG&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El an&#225;lisis mutacional para realizar el diagn&#243;stico sistem&#225;tico de la nefropat&#237;a del col&#225;geno IV es complejo debido al gran tama&#241;o de estos genes y a casusa de la presencia de un&#160;gran n&#250;mero de polimorfismos&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Finalmente&#44; el t&#233;rmino nefropat&#237;a del col&#225;geno IV &#40;&#945;3-&#945;4&#41; englobar&#237;a&#58; a los portadores de SAAR&#44; al SAAD&#44; y a la hematuria familiar benigna &#40;figura 4&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">TRATAMIENTO</span></p><p class="elsevierStylePara">En la actualidad&#44; no existe un tratamiento espec&#237;fico para el SA&#46; Existen unos aceptables modelos murinos y un modelo canino en el que&#160;ensayar tratamientos&#46; Algunas de las terapias probadas son las siguientes&#58; bloqueo de la cascada de TGF&#946;1<span class="elsevierStyleSup">41</span> y bloqueo de metaloproteinasas<span class="elsevierStyleSup">42</span>&#46; Tambi&#233;n se ha indicado el empleo de ciclosporina A que&#44; finalmente&#44; demostr&#243; ser delet&#233;rea para la enfermedad&#44; al potenciar la fibrosis intersticial<span class="elsevierStyleSup">43</span>&#46; Tambi&#233;n se ha sugerido que el trasplante de m&#233;dula &#243;sea puede ser &#250;til al reclutarse las c&#233;lulas trasplantadas como podocitos y c&#233;lulas mesangiales en modelos murinos<span class="elsevierStyleSup">44&#44;45</span>&#44;<span class="elsevierStyleSup"> </span>aunque dicho estudio ha sido parcialmente refutado al demostrarse que la simple irradiaci&#243;n de los ratones mejoraba la supervivencia por motivos desconocidos<span class="elsevierStyleSup">46</span>&#46; Dichos tratamientos tan agresivos son cuestionados y considerados algo sensacionalistas por la comunidad de expertos en SA<span class="elsevierStyleSup">47</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los &#250;nicos f&#225;rmacos que parecen demostrar efectividad y seguridad son los inhibidores de la enzima de conversi&#243;n de la angiotensina &#40;IECA&#41;&#47;antagonistas de los receptores de la angiotensina II &#40;ARAII&#41;<span class="elsevierStyleSup">48</span>&#46; Actualmente&#44; se est&#225; llevando a cabo un estudio europeo para demostrar la eficacia de estos agentes terap&#233;uticos &#40;Gross&#44;&#160;et al&#46;&#44; en prensa&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">CONCLUSIONES</span></p><p class="elsevierStylePara">Las mutaciones en los genes <span class="elsevierStyleItalic">COL4</span><span class="elsevierStyleItalic">A3</span><span class="elsevierStyleItalic">&#44; COL4A4 </span>y <span class="elsevierStyleItalic">COL4A5</span> producen una alteraci&#243;n de la MBG&#46; Dependiendo de la edad&#44; del sexo&#44; del tipo de mutaci&#243;n y del&#160;n&#250;mero de genes mutados&#44; el fenotipo oscila desde una MBG adelgazada a una engrosada y laminada&#44; lo que&#44;&#160;en t&#233;rminos cl&#237;nicos&#44; va desde la microhematuria aislada hasta un SA florido&#46; Hay que tener en cuenta que las portadoras de SALX presentan con frecuencia una enfermedad florida como los hombres&#44; pero a una edad m&#225;s avanzada&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La inespecificidad de la microscopia &#243;ptica en la biopsia renal hace que en casos con ausencia de hipoacusia o historia familiar&#44; en los que no hay ninguna sospecha de SA&#44; no se solicite microscopia electr&#243;nica y no se llegue a hacer el diagn&#243;stico&#46; En estos casos&#44; el diagn&#243;stico m&#225;s frecuente es de glomeruloesclerosis focal y segmentaria&#46; Las caracter&#237;sticas cl&#237;nicas hist&#243;ricamente descritas de la enfermedad se ver&#225;n posiblemente modificadas en un futuro al demostrar que muchos casos de &#171;glomerulopat&#237;a no filiada&#187; o &#171;glomeruloesclerosis focal y segmentaria&#187; son&#44; en realidad&#44; casos de SA sin la esperada afectaci&#243;n auditiva u ocular&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La nueva expresi&#243;n &#171;nefropat&#237;a del col&#225;geno IV &#40;&#945;3-&#945;4&#41;&#187; permite agrupar las entidades previamente conocidas como HFB&#44; SAAD y portadores del SAAR en un &#250;nico concepto cl&#237;nico y molecular&#44; para una mejor comprensi&#243;n de la enfermedad &#40;figura 3&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">A medida que progrese nuestro conocimiento de la gen&#243;mica y prote&#243;mica de la enfermedad&#44; esperamos que se pueda establecer un pron&#243;stico precoz y dise&#241;ar un tratamiento que evite el deterioro de la MBG y el consiguiente deterioro renal&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">CONCEPTOS CLAVE</span></p><p class="elsevierStylePara">1&#46; El s&#237;ndrome de Alport es&#44; en el 85&#37; de los casos&#44; ligado al sexo y causado por mutaciones en el gen <span class="elsevierStyleItalic">COL4A5</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">2&#46; El s&#237;ndrome de Alport recesivo afecta por igual a hombres y mujeres&#44; y est&#225; causado por mutaciones en los genes <span class="elsevierStyleItalic">COL4A3 </span>y <span class="elsevierStyleItalic">COL4A4</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">3&#46; Mutaciones en estos mismos genes &#40;<span class="elsevierStyleItalic">COL4A3</span> o <span class="elsevierStyleItalic">COL4A4</span>&#41; en heterozigosis dan lugar a la nefropat&#237;a del col&#225;geno IV &#40;&#945;3&#47;&#945;4&#41;&#46; Esta entidad engloba a la llamada hematuria familiar benigna&#44; al s&#237;ndrome de Alport autos&#243;mico dominante y a los portadores de s&#237;ndrome de Alport autos&#243;mico recesivo&#46;</p><p class="elsevierStylePara">4&#46; Los pacientes con nefropat&#237;a del col&#225;geno IV &#40;&#945;3&#47;&#945;4&#41; suelen tener s&#243;lo microhematuria&#44; pero pueden desarrollar proteinuria e incluso insuficiencia renal a partir de la quinta d&#233;cada de la vida&#46;</p><p class="elsevierStylePara">5&#46; El diagn&#243;stico gen&#233;tico de estas entidades es posible&#44; pero resulta m&#225;s f&#225;cil en el caso del gen <span class="elsevierStyleItalic">COL4A4&#44;</span> pues puede realizarse el estudio mediante ARN a partir de ra&#237;z del cabello&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><a href="10904&#95;18107&#95;15417&#95;es&#95;10904&#95;18717&#95;15417&#95;es&#95;tema&#95;4&#95;figura1&#95;copy1&#46;ppt" class="elsevierStyleCrossRefs">10904&#95;18107&#95;15417&#95;es&#95;10904&#95;18717&#95;15417&#95;es&#95;tema&#95;4&#95;figura1&#95;copy1&#46;ppt</a></p><p class="elsevierStylePara">Figura 1&#46; Patrones de herencia del s&#237;ndrome de Alport y de la nefropat&#237;a del col&#225;geno IV &#40;alfa3&#47;alfa4&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><a href="10904&#95;18107&#95;15418&#95;es&#95;10904&#95;18717&#95;15418&#95;es&#95;tema&#95;4&#95;figura2&#46;ppt" class="elsevierStyleCrossRefs">10904&#95;18107&#95;15418&#95;es&#95;10904&#95;18717&#95;15418&#95;es&#95;tema&#95;4&#95;figura2&#46;ppt</a></p><p class="elsevierStylePara">Figura 2&#46; Biopsia renal en el s&#237;ndrome de Alport&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><a href="10904&#95;18107&#95;15419&#95;es&#95;10904&#95;18717&#95;15419&#95;es&#95;tema&#95;4&#95;figura3&#46;ppt" class="elsevierStyleCrossRefs">10904&#95;18107&#95;15419&#95;es&#95;10904&#95;18717&#95;15419&#95;es&#95;tema&#95;4&#95;figura3&#46;ppt</a></p><p class="elsevierStylePara">Figura 3&#46; Algoritmo del diagn&#243;stico molecular del s&#237;ndrome de Alport&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><a href="10904&#95;18107&#95;15420&#95;es&#95;10904&#95;18717&#95;15420&#95;es&#95;tema&#95;4&#95;figura4&#46;ppt" class="elsevierStyleCrossRefs">10904&#95;18107&#95;15420&#95;es&#95;10904&#95;18717&#95;15420&#95;es&#95;tema&#95;4&#95;figura4&#46;ppt</a></p><p class="elsevierStylePara">Figura 4&#46; Esquema de la alteraci&#243;n molecular correlacionada con el defecto gen&#233;tico y repercusi&#243;n cl&#237;nica de la nefropat&#237;a del col&#225;geno IV &#40;alfa3&#47;alfa4&#41;&#46;</p>"
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Información del artículo
ISSN: 20137575
Idioma original: Español
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