Smyth A, Oliveira GH, Lahr BD, et al. A systematic review and meta-analysis of pregnancy outcomes in patients

with systemic lupus erythmatosus and lupus nephritis. Clin J Am Soc Nephrol 2010;5:2060-8.

Análisis crítico: Nuria Rodríguez-Mendiola, María Nieves Plana Farrás, Javier Zamora Romero

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Delimitación del tema en estudio

Determinar la evolución del embarazo en las pacientes con lupus eritematoso sistémico (LES) y el efecto de la nefropatía lúpica sobre su pronóstico mediante una revisión sistemática de la literatura.

Criterios de selección de estudios

Tipos de estudios incluidos: trabajos prospectivos o retrospectivos que describan la evolución del embarazo y superen un umbral de validez elaborado por los investigadores.

Tipo de intervención: analizar las complicaciones maternas y fetales en las paciente con LES e identificar la asociación de dichas complicaciones con la afectación renal lúpica y la presencia de anticuerpos antifosfolípido (APA).

Participantes: mujeres embarazadas con diagnóstico previo de LES.

Variables de resultado: las variables primarias fueron los eventos adversos fetales (abortos inducidos y espontáneos, partos prematuros, muertes fetales intraútero, muertes neonatales, embarazos fallidos, crecimiento intrauterino retardado y partos prematuros) y los eventos adversos maternos (muerte de la madre, ictus, hipertensión, preeclampsia, eclampsia, nefritis activa y brotes lúpicos).

Tipo de estudios excluidos: los que trataban sobre formas juveniles y los que no hacían referencia a la afectación renal.

Fuentes de datos

Los autores realizaron una búsqueda electrónica de artículos que incluyeran los términos: LES, pronóstico/curso del embarazo y nefropatía lúpica, desde 1966 a 2009. Para ello utilizaron Medline, PubMed, Embase, Lilacs, Science Citation Index y la Cochrane Controlled Trials Register a través de la Estrategia de búsqueda de la Cochrane Collaboration’s para ensayos clínicos controlados y aleatorizados. Contactaron con los autores de los artículos en caso de requerir información no publicada en los trabajos y no se aplicó ninguna restricción de idioma.

Extracción de datos

La selección y extracción de los datos fue realizada por dos investigadores de forma independiente, que resolvieron sus discrepancias por consenso. Se extrajeron para cada estudio, además de las variables de resultado consideradas, aspectos referentes a fecha del estudio, número de pacientes, número de gestaciones, historia de nefropatía, nefropatía activa, positividad de APA y brotes lúpicos durante el embarazo. Asimismo, se indican la tasa de biopsia, los criterios empleados para el diagnóstico de LES, la descripción de su actividad, la definición de brote y la de hipertensión arterial (HTA).

Evaluación de la calidad

La evaluación de la calidad de los estudios se realizó por duplicado y de forma independiente en función de unos criterios de validez establecidos por los autores: diagnóstico de LES por el American College of Rheumatology, clasificación histológica de la Organización Mundial de la Salud de la nefropatía, definición de HTA en el embarazo, tiempo de seguimiento mínimo de un mes, seguimiento completo en al menos un 80% de las pacientes, definición de las variables de resultado de embarazo y especificación del índice de actividad de LES utilizado. Este índice de calidad se empleó como umbral para la inclusión de artículos (aquellos que cumpliesen al menos cuatro de estos criterios).

Tratamiento de los resultados

Se estimaron las tasas de evento promedio con sus intervalos de confianza al 95% tanto para los eventos fetales como maternos utilizando un modelo de efectos fijos y un modelo de efectos aleatorios. La heterogeneidad de los estudios incluidos se evaluó mediante una prueba de ji-cuadrado estándar.

Se evaluó mediante un modelo de metarregresión la asociación entre nefritis (historia de nefropatía, nefritis activa y APA) y las complicaciones materno-fetales repitiéndose éste para el subgrupo de estudios con una tasa de biopsia confirmatoria de nefritis lúpica del 100%.

Promoción

El estudio fue patrocinado en parte por una beca del Eunice Kennedy Shriver national Institute of Child Health and Human Development. Los autores declaran ausencia de conflicto de intereses.

RESULTADOS PRINCIPALES

De la búsqueda electrónica se recuperaron 133 estudios, de los cuales se excluyeron 74 por tratar formas juveniles de LES o no describir la situación renal de las pacientes. De los 59 artículos restantes sólo 37 cumplieron el umbral de validez establecido por los autores. De los 37 estudios seleccionados (que corresponden a un total de 1.842 pacientes y 2.751 embarazos) 29 eran series de casos, cinco, estudios con casos y controles, y tres, estudios de cohorte, 12 eran prospectivos y 25 retrospectivos.

En la tabla 1 se presentan las tasas estimadas para cada uno de los eventos.

Mediante los modelos de metarregresión se evaluó la asociación entre historia de nefropatía, nefritis activa y APA y las complicaciones materno-fetales, y se obtuvieron una asociación estadísticamente significativa de la nefritis activa con HTA materna (p <0.001) y el parto prematuro (p = 0,020) y una asociación entre tener historia de nefropatía con HTA materna (p <0,001) y la preeclampsia (p = 0,017). Después de ajustar por la variable HTA materna, se mantuvo la asociación entre nefritis activa y parto prematuro (p = 0,016).

El análisis del subgrupo de estudios con una tasa de biopsia confirmatoria de nefropatía lúpica del 100%, realizado sobre nueve estudios, obtuvo también una asociación entre nefritis activa y HTA (p = 0,010) y entre tener historia de nefropatía e HTA (p = 0,002) y preeclampsia (p = 0,040). A su vez, la presencia de APA se asoció de forma significativa con la tasa de prematuridad (p <0,001).

CONCLUSIONES DE LOS AUTORES

La nefritis lúpica activa se asocia al parto prematuro y al desarrollo de HTA materna durante el embarazo, el riesgo de desarrollar esta última se asocia también con la presencia de APA. A fin de evitar estas complicaciones se debe intentar programar los embarazos en la situación óptima, que es aquella en la que no haya datos de nefropatía activa.

COMENTARIOS DE LOS REVISORES

Se trata de una revisión sistemática rigurosa, que incluye 37 trabajos seleccionados para intentar responder a la pregunta de cuáles son efectos del embarazo sobre las pacientes lúpicas, el subgrupo con afectación renal y las complicaciones maternas y fetales que presentan estas enfermas. Los estudios publicados previamente conducen a resultados variados, mientras en los más antiguos se observaba una clara asociación entre el LES y el mal pronóstico del embarazo, las últimas publicaciones describen una mejoría en dicho pronóstico.

Los autores seleccionan los estudios que recogen información acerca de la nefropatía lúpica, el pronóstico del embarazo y superen su meticuloso índice de validez, quedándose finalmente con 37 trabajos. Estos estudios tienen una limitación reseñable al tratarse de estudios la mayoría retrospectivos y cada uno con pocos pacientes. La revisión se lleva a cabo de una forma minuciosa y rigurosa y la principal crítica que se le puede hacer es que se basa en trabajos que presentan una gran heterogeneidad entre ellos. Dichas diferencias se refieren a los distintos criterios utilizados para definir varios de los aspectos fundamentales del estudio tales como: diagnóstico de lupus, actividad lúpica, brote lúpico, HTA o establecer la afectación renal  (teniendo un porcentaje muy variable de pacientes sometidas a biopsias en cada estudio y con criterios histológicos y clínicos diferentes). La revisión realiza el análisis de los datos mediante modelo de efectos fijos y aleatorizados, y debido a la heterogeneidad de la mayoría de los datos en los estudios, considera sólo el modelo de efectos aleatorizados.

La revisión concluye, de forma destacable y aplicable en la práctica clínica, que la nefropatía activa se relaciona con complicaciones en el embarazo, lo que lleva a intentar evitar las gestaciones en dicha situación. Sin embargo, estos resultados deben ser tomados con cautela dado que estas tasas han sido estimadas en condiciones de alta heterogeneidad clínica y estadística.

CONCLUSIONES DE LOS REVISORES

En las pacientes lúpicas se observa una mayor tasa de efectos adversos, tanto fetales como maternos, y algunos de éstos se asocian a la nefropatía lúpica. No obstante, se necesitan un mayor número de estudios y, sobre todo, con criterios diagnósticos homogéneos, para obtener datos más concluyentes.

CLASIFICACIÓN

Tema: Nefropatía lúpica y embarazo.

Subtema: Nefrología clínica.

Tipo de artículo: Revisión sistemática y metanálisis.

Palabras clave: Lupus. Embarazo. Nefropatía. Eventos maternos. Eventos fetales. Anticuerpos antifosfolípido.

Nivel de evidencia: Moderado.          

Grado de recomendación: Débil.

(GRADE [www.gradeworkinggroup.org] divide la calidad de la evidencia en cuatro grupos: alta, moderada, baja y muy baja, y divide el grado de recomendación en dos grupos: fuerte y débil).

NOTA METODOLÓGICA: METARREGRESIÓN (J. ZAMORA ROMERO²)

La metarregresión es una técnica estadística empleada en el metanálisis con el fin de estudiar el impacto que pudieran tener ciertas características de los estudios incluidos en una revisión sobre las estimaciones del efecto promedio que se hace en un metanálisis. Se puede entender como una forma de realizar un análisis de subgrupos para estudiar las fuentes de heterogeneidad. En esencia se trata de una regresión, en la que una variable dependiente es analizada en función de una o varias variables independientes o explicativas. A modo de ejemplo, imaginemos que un metanálisis de ensayos clínicos ha incluido estudios doble ciego y estudios abiertos. Se puede plantear un modelo de metarregresión para analizar si el efecto de la intervención terapéutica (variable dependiente, medida generalmente como odds ratio [OR] o riesgo relativo [RR] en escala logarítmica) se ve influido por esa diferencia metodológica relativa al cegamiento (variable independiente dicotómica). Si el coeficiente de la variable independiente en el modelo de regresión es significativo querría decir que el efecto de la intervención estimado para los ensayos doble ciego es distinto del efecto estimado en el subgrupo de ensayos abiertos. El coeficiente de regresión de esta variable se interpreta en términos del grado de sobrestimación o de infraestimación obtenido en esos subgrupos.

Como es natural, esta técnica de análisis se puede extender y contemplar simultáneamente múltiples variables independientes (modelos multivariantes). Por desgracia, este potencial de análisis se ve limitado por el escaso número de estudios que se incluyen en una revisión sistemática, debiéndose respetar como siempre la regla del 10 (10 observaciones, estudios en este caso, por cada variable que se analice). Se debe también prestar atención a ponderar los estudios de acuerdo a su precisión (tamaño) y a permitir en el ajuste una variabilidad residual interestudio mediante el uso de modelos de efectos aleatorios. Lógicamente, la metarregresión nos servirá para analizar el efecto de fuentes de heterogeneidad en revisiones sistemáticas de cualquier tipo, sean de ensayos clínicos, sean de estudio observacionales o de estudios de validez diagnóstica.

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Tabla 1. Tasas estimadas para cada uno de los eventos