NEFROLOGÍA. Vol. XXII. Suplemento 1. 2002 Riesgo cardiovascular en el paciente trasplantado renal J. M. Campistol Unidad de Trasplante Renal. Hospital Clínic. Universidad de Barcelona. RESUMEN El trasplante renal ha experimentado en los últimos años un avance espectacular, mejorando de manera significativa la calidad y las expectativas de vida del enfermo renal. No obstante, la mortalidad cardiovascular se ha constituido en los últimos años como la primera causa de muerte del trasplantado renal, por delante de las infecciones y de los procesos neoplásicos. Las razones que han motivado este incremento de la mortalidad cardiovascular son: 1) Un cambio profundo en las características del donante y del receptor renal. 2) Un descenso significativo en la mortalidad en el post-trasplante inmediato, y 3) Una elevada prevalencia de factores de riesgo cardiovascular en el post-trasplante renal a largo plazo. Palabras clave: Trasplante renal. Riesgo cardiovascular. SUMMARY CARDIOVASCULAR RISK IN RENAL TRANSPLANTED PATIENT Renal transplants have experienced a spectacular development in recent years, significantly improving the quality of life and life expectancy of patients. However, mortality due to cardiovascular disease in recent years has become the first cause of death in renal transplant patients, ahead of infections and neoplasic disorders. The causes of this increase are due to the following reasons: 1) Important changes in the characteristics of the donor and the renal receptor. 2) A significant decrease in the immediate post-transplant mortality rates, and 3) increase in the incidence of cardiovascular risk factors in transplant patients. Key words: Renal transplant. Cardiovascular risk. El trasplante renal ha experimentado en los últimos años un espectacular avance, constituyéndose como la mejor alternativa terapéutica en el tratamiento de la insuficiencia renal crónica terminal, mejorando de manera significativa la calidad y las expectativas de vida del enfermo renal respeto al traCorrespondencia: Dr. J. M. Campistol Unidad de Trasplante Renal Hospital Clínic Villarroel, 170 08036 Barcelona E-mail: jmcampis@clinic.ub.es tamiento sustitutivo con diálisis. En los últimos años hemos asistido a un descenso marcado en la incidencia de rechazo agudo en el post-trasplante inmediato, coincidiendo con la introducción de los nuevos fármacos inmunosupresores, tacrolimus, mofetil micofenolato, y más recientemente rapamicina. Actualmente la incidencia de rechazo agudo en el post-trasplante inmediato suele ser inferior al 15% en la mayoría de unidades de trasplante de nuestro país, sin incrementar de manera significativa la incidencia de infecciones oportunistas. A pesar de esta notable mejoría en los resultados del trasplante renal a corto plazo, los resultados a largo plazo no han 75 J. M. CAMPISTOL mejorado en la misma proporción, siendo las curvas de supervivencia del injerto y las expectativas de duración del injerto renal, prácticamente idénticas a las existentes hace más de 10 años 1, 2. Existen dos factores que podrían justificar esta no-mejoría de los resultados del trasplante renal a largo plazo, son la muerte del paciente con injerto funcionante, especialmente de origen cardiovascular, y el desarrollo de la nefropatía crónica del injerto. Además, existe una estrecha relación patogenética entre estos dos procesos patológicos, compartiendo muchos de los factores etiopatogénicos y existiendo una relación de potenciación mutua. La muerte con injerto funcionante se ha constituido como la segunda causa de pérdida del injerto renal, solo por detrás de la nefropatía crónica del injerto. Los factores de riesgo cardiovascular tienen un papel esencial en la mortalidad a largo plazo del trasplantado renal y en el desarrollo de la nefropatía crónica del injerto, que supone en muchos casos un simple envejecimiento precoz del injerto renal, debido al efecto lesivo de los factores de riesgo cardiovascular. La mortalidad cardiovascular se ha constituido en los últimos años como la primera causa de muerte del trasplantado renal, por delante de las infecciones y de los procesos neoplásicos 1. El incremento en la incidencia de mortalidad cardiovascular ha sido muy marcado en los últimos años, existiendo tres razones fundamentales para justificarlo: i) Un profundo cambio demográfico en las características del donante y del receptor renal; ii) Un descenso muy significativo en la mortalidad en el post-trasplante inmediato, y iii) Una elevada prevalencia de factores de riesgo cardiovascular en el post-trasplante renal a largo plazo. FACTORES DEMOGRÁFICOS En los últimos años hemos asistido a un profundo cambio demográfico en las características demográficas del donante y del receptor de un injerto renal, y este cambio ha influido de manera decisiva en la incidencia y prevalencia de enfermedad cardiovascular 1, 3. Coincidiendo con el envejecimiento progresivo de la población general en todos los países occidentales, se ha observado un cambio más acusado en la población en diálisis, y secundariamente en la población sometida a un trasplante renal. Los motivos fundamentales han sido un cambio profundo en la etiología de la insuficiencia renal crónica terminal, con un marcado descenso de las enfermedades glomerulares y autoinmunes, y la eclosión de la diabetes y la enfermedad vascular renal como causas principales de insuficiencia renal crónica terminal. Este cambio en el perfil etiológico 76 de la insuficiencia renal crónica condiciona un envejecimiento progresivo de los enfermos renales, siendo actualmente la edad media de entrada en diálisis en nuestro país de 67 años 4. Secundariamente ha aumentado la edad media de los pacientes sometidos a trasplante renal, siendo la edad media en el momento del trasplante de 50 años, cuando hace 10 años era de 40 años. Actualmente, más de un 35% de los trasplantados renales tienen más de 55 años, y un 10% más de 65 años. El cambio en el perfil demográfico del paciente renal, junto con el cambio en la etiología de la insuficiencia renal crónica terminal han sido factores decisivos en el aumento de mortalidad cardiovascular después del trasplante renal, al igual que ha ocurrido en la población general. Otro factor importante para justificar la mortalidad cardiovascular después del trasplante renal, ha sido el aumento progresivo en la edad de los donantes de órganos. Desde la introducción de la ley de protección vial en 1991 (casco en los motoristas y cinturón de seguridad en los vehículos) hemos asistido a un cambio radical en las características de los donantes de órganos. En los años 80 e inicios de los 90, la causa principal de muerte cerebral en el donante de órganos era el traumatismo craneoencefálico por accidente de circulación (coche/moto), siendo la mayoría de donantes jóvenes con una edad media de 25 años. Actualmente, la edad media de los donantes es de 50 años, y la mayoría de donantes los son por accidente cerebrovascular isquémico o hemorrágico, en muchos casos en el contexto de patologías de base, como hipertensión arterial y/o diabetes mellitus 4. El aumento en la edad de los donantes de órganos esta influyendo negativamente en la evolución de los trasplantes renales, no únicamente en relación con la función renal y la supervivencia del injerto, sino también en el aumento de mortalidad cardiovascular. Datos del Registro Catalán de Enfermos Renales ponen de manifiesto la influencia negativa de la edad del donante en la mortalidad cardiovascular, tanto en receptores jóvenes como en receptores de edad avanzada (fig. 1) 4. Probablemente, los injertos procedentes de donantes de edad avanzada condicionan una mayor incidencia de hipertensión arterial y en muchos casos no consiguen una correcta recuperación de la función renal quedando el paciente con un cierto grado de insuficiencia renal. La presencia de creatininas elevadas junto con hipertensión arterial pueden ser factores decisivos en la mortalidad cardiovascular de los receptores de injertos renales de donantes añosos 5. Finalmente, otro factor demográfico decisivo en el aumento de mortalidad cardiovascular post-trasplan- RIESGO CARDIOVASCULAR EN EL PACIENTE TRASPLANTADO RENAL PROBABILIDADES DE MUERTE SEGÚN EDAD DEL DONANTE Y RECEPTOR 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0 CV-1 a. CV-5 a. RMRC-00 RJ-DJ RJ-DV Fig. 1.--Influencia de la edad del donante en la mortalidad cardiovascular del receptor. RJ: Receptor joven; DJ: Donante joven; DV: Donante añoso. cuente la mortalidad en el post-trasplante inmediato. La infección por Pneumocistis Carinii, tan frecuente y grave antaño, ha pasado a ser un recuerdo histórico en la mayoría de unidades de trasplante, al igual que la infección grave por cytomegalovirus. Igualmente, la utilización de fármacos protectores gástricos junto con un descenso en las dosis de esteroides han influido en el descenso en la incidencia de hemorragia digestiva alta. La disminución marcada en la mortalidad en el post-trasplante inmediato prolonga de manera proporcional la supervivencia del paciente, con lo cual aumentan las probabilidades de desarrollar cualquier complicación cardiovascular en el post-trasplante a largo plazo. Actualmente, la primera causa de muerte del trasplantado renal es la enfermedad cardiovascular, al igual que en la población general, cuando hace solo 10 años eran las enfermedades infecciosas y la hemorragia digestiva. FACTORES DE RIESGO CARDIOVASCULAR El paciente renal (diálisis y trasplantado renal) presenta una elevada prevalencia de factores de riesgo cardiovascular. En este paciente renal se acumulan la mayoría de factores de riesgo cardiovascular, por lo cual no es de extrañar la elevada incidencia de mortalidad cardiovascular. Hipertensión arterial, dislipemia, hipertrofia ventricular izquierda, obesidad y diabetes están frecuentemente presentes en el trasplantado renal, y participarán de manera activa en la mortalidad cardiovascular 6, 7. En general, dichos factores ya estaban presentes en el paciente en la etapa pre-diálisis, y en muchos casos participaron en el desarrollo de la insuficiencia renal crónica terminal. En el post-trasplante renal se dan una serie de circunstancias que pueden favorecer el desarrollo de estos factores de riesgo cardiovascular, en especial el tratamiento inmunosupresor. Este tratamiento inmunosupresor puede participar de manera directa o indirecta en el desarrollo de los factores de riesgo cardiovascular y en la mortalidad cardiovascular (fig. 2). La mayoría de fármacos inmunosupresores tienen alguna incidencia sobre los factores de riesgo cardiovascular, de especial mención la obesidad y diabetes inducida por esteroides, la hipertensión arterial y nefrotoxicidad inducida por los inhibidores de la calcineurina, y la dislipemia inducida por Rapamicina (tabla 1). Únicamente, el mofetil micofenolato se muestra neutro respecto al perfil cardiovascular, no desarrollando ningún efecto negativo en este sentido 8. La hipertensión arterial representa el principal factor de riesgo cardiovascular en el trasplantado renal, con una prevalencia superior al 70% en los pacientes tratados con inhibidores de la calcineurina (ciclospo77 te ha sido el aumento en el porcentaje de segundos trasplantes renales. Actualmente entre un 15-20% de los trasplantes renales realizados en España son segundos o terceros trasplantes, cuando este porcentaje era del 5-10% hace apenas 10 años 4. El incremento en el porcentaje de re-trasplantes, condiciona una mayor incidencia de necrosis tubular aguda en el post-trasplante inmediato y de rechazo agudo, factores que condicionarán una peor recuperación de la función renal, lo que comporta mayor incidencia de hipertensión arterial y de factores de riesgo cardiovascular. Además, los paciente sometidos a un segundo o tercer trasplante renal tienen con frecuencia patología vascular pre-existente por sus períodos de estancia en diálisis, lo que comportará mayor riesgo de mortalidad cardiovascular, especialmente por calcificaciones vasculares y coronarias. MORTALIDAD EN EL POST-TRASPLANTE INMEDIATO La mortalidad en el post-trasplante inmediato ha disminuido de manera notoria en los últimos años, siendo hoy prácticamente excepcional en la mayoría de Unidades de Trasplante de nuestro país. Hace unos años, un 10% de los trasplantados renales fallecían durante el primer año post-trasplante, la mayoría de ellos por infecciosas oportunistas o hemorragia digestiva en el contexto del tratamiento con esteroides. Desde la introducción de la inmunosupresión selectiva, con menor incidencia de rechazos agudos, y la utilización de antibióticos y antivíricos, la incidencia de infecciones oportunistas ha disminuido de manera muy notoria, siendo hoy infre- J. M. CAMPISTOL Efecto de los fármacos inmunosupresores sobre la mortalidad cardiovascular INMUNOSUPRESIÓN Directo Indirecto Eficacia inmunosupresora Nefrotoxicidad Infección por CMV Hipertensión Dislipidemia Diabetes Obesidad Riesgo cardiovascular y mortalidad Fig. 2.--Relación entre los fármacos inmunosupresores y la mortalidad cardiovascular (Gentileza Dr. F. Oppenheimer). Tabla I. Efectos del tratamiento inmunosupresor sobre los factores de riesgo cardiovascular Riesgo cardiovascular asociado a fármacos inmunosupresores HTA Ciclosporina A Tacrolimus Rapamicina MMF Corticoides +++ + ­ ­ ++ Dislipemia IHC ++ ± +++ ­ ++ + ++ ± ­ +++ TGFß +++ + ­ ­ ­ NFx +++ +++ ­ ­ ­ IHC: Intolerancia hidratos de carbono; TGFß: Síntesis del Factor de Crecimiento Transformante-ß; NFx: Nefrotoxicidad. MMF: Mofetil micofenolato. rina o tacrolimus). La etiología de la hipertensión arterial es variada y multifactorial en el trasplantado renal, pero los factores con mayor impacto son el tratamiento inmunosupresor con inhibidores de la calcineurina y esteroides; la presencia de hipertensión arterial en el pre-trasplante (muy frecuente en la época de diálisis y pre-diálisis); la presencia de disfunción del injerto renal, con cifras elevadas de creatinina plasmática; la estenosis de la arteria renal, cada vez menos frecuente en los trasplantados renales; y la presencia de riñones nativos presores. La hipertensión arterial es frecuente, aunque en general de intensidad moderada, pero de difícil control requiriendo la utilización de varios fármacos antihipertensivos. La dislipemia es también frecuente (40-60%) en el post-trasplante renal, siendo el paradigma clásico un tipo IIa con cifras elevadas de colesterol total y cLDL, niveles de triglicéridos normales o ligeramente elevados y cifras de HDL normales. En general la Apoliproteína B está aumentada y la ApoA1 esta normal. Esto contrasta con la dislipemia del paciente en diáli78 sis en la que predomina la hipertrigliceridemia, con descensos de la HDL y cifras normales de colesterol y cLDL. La etiología de la dislipemia en el post-trasplante es multifactorial, siendo el tratamiento inmunosupresor uno de los principales factores relacionados. Ciclosporina y los esteroides inducen frecuentemente hipercolesterolemia, al igual que la Rapamicina. El Tacrolimus induce menos dislipemia que la Ciclosporina, y el Mofetil-Micofenolato tiene un efecto neutro sobre el metabolismo lipídico. Otras causas que contribuyen a la dislipemia son la existencia de dislipemia previa al TR, dislipemias genéticas, presencia de proteinuria (frecuente en el contexto de la nefropatía crónica del injerto renal), la diabetes mellitus, la obesidad, la dieta inadecuada o el tratamiento concomitante con otros fármacos (diuréticos). La presencia de Diabetes Mellitus en el post-trasplante renal es variable (5-25%) y dependerá de la prevalencia de diabetes como causa de insuficiencia renal crónica, el tiempo post-trasplante y el tratamiento inmunosupresor utilizado. La etiología es variada, y con frecuencia suelen existir antecedentes de diabetes mellitus tipo II y obesidad. El tratamiento con esteroides y tacrolimus puede también participar en desarrollo de diabetes, mientras que los restantes fármacos inmunosupresores tienen un efecto neutro sobre la diabetes post-trasplante. La obesidad es muy frecuente en el post-trasplante renal, en general en el contexto del tratamiento esteroideo y en parte relacionado con la mejoría del estado general del enfermo y la mayor libertad dietética post-trasplante. No son infrecuentes aumentos importantes de la masa corporal post-trasplante que podrían jugar un papel importante en la mortalidad cardiovascular. Respecto a la prevalencia de tabaquismo en el trasplantado renal hay pocos datos fiables en la literatura, pero la mayoría de estudios cifran el porcentaje de fumadores entre un 15-25% de trasplantados renales 9. Es evidente que el hábito tabáquico en el contexto de todos los restantes factores de riesgo cardiovascular ejerce un efecto más negativo sobre la célula endotelial, favoreciendo el desarrollo de ateromatosis y enfermedad coronaria. PREVENCIÓN DE LA MORTALIDAD CARDIOVASCULAR La prevención de la mortalidad cardiovascular debe de iniciarse mucho antes del trasplante renal, porque con frecuencia el paciente sometido a un trasplante renal presenta lesiones vasculares irreversibles, especialmente coronarias, como son las calcificaciones vasculares o grados severos de hiper- RIESGO CARDIOVASCULAR EN EL PACIENTE TRASPLANTADO RENAL trofia ventricular izquierda, heredados de la época previa de diálisis. La prevención de la mortalidad cardiovascular se debe de iniciar en la época de prediálisis, controlando todos los factores relacionados con la mortalidad cardiovascular, control de la hipertensión arterial, de la anemia, del metabolismo calcio-fósforo, de la dislipemia, de la diabetes y evitar la obesidad. Este es el único modo de realizar una verdadera profilaxis primaria de la mortalidad cardiovascular en el enfermo renal. Después del trasplante renal también podemos incidir en algunos de estos factores para intentar disminuir el riesgo cardiovascular y prolongar la supervivencia del injerto y del paciente 10. El tratamiento inmunosupresor es de los factores más importante en la incidencia de mortalidad cardiovascular y que es posible modificar para disminuir la incidencia de nefrotoxicidad, de hipertensión arterial y de dislipemia. El control de la masa corporal y de la glicemia resultan esenciales en este cometido, al igual que conseguir la deshabituación tabáquica de los pacientes. También los factores de riesgo cardiovascular deben de ser tratados de manera agresiva, especialmente la hipertensión arterial, la dislipemia y la diabetes, para evitar la progresión de la enfermedad cardiovascular y coronaria. El tratamiento de la anemia, frecuente con la presencia de nefropatía crónica del injerto renal, se debe de tratar también de manera agresiva porque participa en el desarrollo de la hipertrofia ventricular izquierda y en la mortalidad cardiovascular del enfermo renal. BIBLIOGRAFÍA 1. Cecka JM: The UNOS Scientific Renal Transplant Registry. Clin Transpl 1-21, 1999. 2. Hariharan S, Johnson CP, Bresnahan BA, Taranto SE, McIntosh MJ, Stablein D: Improved graft survival after renal transplantation in the United States, 1988 to 1996. N Engl J Med 342 (9): 605-12, 2000. 3. 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