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Palabras clave&#58; Trasplante renal&#46; Riesgo cardiovascular&#46; SUMMARY CARDIOVASCULAR RISK IN RENAL TRANSPLANTED PATIENT Renal transplants have experienced a spectacular development in recent years&#44; significantly improving the quality of life and life expectancy of patients&#46; However&#44; mortality due to cardiovascular disease in recent years has become the first cause of death in renal transplant patients&#44; ahead of infections and neoplasic disorders&#46; The causes of this increase are due to the following reasons&#58; 1&#41; Important changes in the characteristics of the donor and the renal receptor&#46; 2&#41; A significant decrease in the immediate post-transplant mortality rates&#44; and 3&#41; increase in the incidence of cardiovascular risk factors in transplant patients&#46; Key words&#58; Renal transplant&#46; Cardiovascular risk&#46; El trasplante renal ha experimentado en los &#250;ltimos a&#241;os un espectacular avance&#44; constituy&#233;ndose como la mejor alternativa terap&#233;utica en el tratamiento de la insuficiencia renal cr&#243;nica terminal&#44; mejorando de manera significativa la calidad y las expectativas de vida del enfermo renal respeto al traCorrespondencia&#58; Dr&#46; J&#46; M&#46; Campistol Unidad de Trasplante Renal Hospital Cl&#237;nic Villarroel&#44; 170 08036 Barcelona E-mail&#58; jmcampis&#64;clinic&#46;ub&#46;es tamiento sustitutivo con di&#225;lisis&#46; En los &#250;ltimos a&#241;os hemos asistido a un descenso marcado en la incidencia de rechazo agudo en el post-trasplante inmediato&#44; coincidiendo con la introducci&#243;n de los nuevos f&#225;rmacos inmunosupresores&#44; tacrolimus&#44; mofetil micofenolato&#44; y m&#225;s recientemente rapamicina&#46; Actualmente la incidencia de rechazo agudo en el post-trasplante inmediato suele ser inferior al 15&#37; en la mayor&#237;a de unidades de trasplante de nuestro pa&#237;s&#44; sin incrementar de manera significativa la incidencia de infecciones oportunistas&#46; A pesar de esta notable mejor&#237;a en los resultados del trasplante renal a corto plazo&#44; los resultados a largo plazo no han 75 J&#46; M&#46; CAMPISTOL mejorado en la misma proporci&#243;n&#44; siendo las curvas de supervivencia del injerto y las expectativas de duraci&#243;n del injerto renal&#44; pr&#225;cticamente id&#233;nticas a las existentes hace m&#225;s de 10 a&#241;os 1&#44; 2&#46; Existen dos factores que podr&#237;an justificar esta no-mejor&#237;a de los resultados del trasplante renal a largo plazo&#44; son la muerte del paciente con injerto funcionante&#44; especialmente de origen cardiovascular&#44; y el desarrollo de la nefropat&#237;a cr&#243;nica del injerto&#46; Adem&#225;s&#44; existe una estrecha relaci&#243;n patogen&#233;tica entre estos dos procesos patol&#243;gicos&#44; compartiendo muchos de los factores etiopatog&#233;nicos y existiendo una relaci&#243;n de potenciaci&#243;n mutua&#46; La muerte con injerto funcionante se ha constituido como la segunda causa de p&#233;rdida del injerto renal&#44; solo por detr&#225;s de la nefropat&#237;a cr&#243;nica del injerto&#46; Los factores de riesgo cardiovascular tienen un papel esencial en la mortalidad a largo plazo del trasplantado renal y en el desarrollo de la nefropat&#237;a cr&#243;nica del injerto&#44; que supone en muchos casos un simple envejecimiento precoz del injerto renal&#44; debido al efecto lesivo de los factores de riesgo cardiovascular&#46; La mortalidad cardiovascular se ha constituido en los &#250;ltimos a&#241;os como la primera causa de muerte del trasplantado renal&#44; por delante de las infecciones y de los procesos neopl&#225;sicos 1&#46; El incremento en la incidencia de mortalidad cardiovascular ha sido muy marcado en los &#250;ltimos a&#241;os&#44; existiendo tres razones fundamentales para justificarlo&#58; i&#41; Un profundo cambio demogr&#225;fico en las caracter&#237;sticas del donante y del receptor renal&#59; ii&#41; Un descenso muy significativo en la mortalidad en el post-trasplante inmediato&#44; y iii&#41; Una elevada prevalencia de factores de riesgo cardiovascular en el post-trasplante renal a largo plazo&#46; FACTORES DEMOGR&#193;FICOS En los &#250;ltimos a&#241;os hemos asistido a un profundo cambio demogr&#225;fico en las caracter&#237;sticas demogr&#225;ficas del donante y del receptor de un injerto renal&#44; y este cambio ha influido de manera decisiva en la incidencia y prevalencia de enfermedad cardiovascular 1&#44; 3&#46; Coincidiendo con el envejecimiento progresivo de la poblaci&#243;n general en todos los pa&#237;ses occidentales&#44; se ha observado un cambio m&#225;s acusado en la poblaci&#243;n en di&#225;lisis&#44; y secundariamente en la poblaci&#243;n sometida a un trasplante renal&#46; Los motivos fundamentales han sido un cambio profundo en la etiolog&#237;a de la insuficiencia renal cr&#243;nica terminal&#44; con un marcado descenso de las enfermedades glomerulares y autoinmunes&#44; y la eclosi&#243;n de la diabetes y la enfermedad vascular renal como causas principales de insuficiencia renal cr&#243;nica terminal&#46; Este cambio en el perfil etiol&#243;gico 76 de la insuficiencia renal cr&#243;nica condiciona un envejecimiento progresivo de los enfermos renales&#44; siendo actualmente la edad media de entrada en di&#225;lisis en nuestro pa&#237;s de 67 a&#241;os 4&#46; Secundariamente ha aumentado la edad media de los pacientes sometidos a trasplante renal&#44; siendo la edad media en el momento del trasplante de 50 a&#241;os&#44; cuando hace 10 a&#241;os era de 40 a&#241;os&#46; Actualmente&#44; m&#225;s de un 35&#37; de los trasplantados renales tienen m&#225;s de 55 a&#241;os&#44; y un 10&#37; m&#225;s de 65 a&#241;os&#46; El cambio en el perfil demogr&#225;fico del paciente renal&#44; junto con el cambio en la etiolog&#237;a de la insuficiencia renal cr&#243;nica terminal han sido factores decisivos en el aumento de mortalidad cardiovascular despu&#233;s del trasplante renal&#44; al igual que ha ocurrido en la poblaci&#243;n general&#46; Otro factor importante para justificar la mortalidad cardiovascular despu&#233;s del trasplante renal&#44; ha sido el aumento progresivo en la edad de los donantes de &#243;rganos&#46; Desde la introducci&#243;n de la ley de protecci&#243;n vial en 1991 &#40;casco en los motoristas y cintur&#243;n de seguridad en los veh&#237;culos&#41; hemos asistido a un cambio radical en las caracter&#237;sticas de los donantes de &#243;rganos&#46; En los a&#241;os 80 e inicios de los 90&#44; la causa principal de muerte cerebral en el donante de &#243;rganos era el traumatismo craneoencef&#225;lico por accidente de circulaci&#243;n &#40;coche&#47;moto&#41;&#44; siendo la mayor&#237;a de donantes j&#243;venes con una edad media de 25 a&#241;os&#46; Actualmente&#44; la edad media de los donantes es de 50 a&#241;os&#44; y la mayor&#237;a de donantes los son por accidente cerebrovascular isqu&#233;mico o hemorr&#225;gico&#44; en muchos casos en el contexto de patolog&#237;as de base&#44; como hipertensi&#243;n arterial y&#47;o diabetes mellitus 4&#46; El aumento en la edad de los donantes de &#243;rganos esta influyendo negativamente en la evoluci&#243;n de los trasplantes renales&#44; no &#250;nicamente en relaci&#243;n con la funci&#243;n renal y la supervivencia del injerto&#44; sino tambi&#233;n en el aumento de mortalidad cardiovascular&#46; Datos del Registro Catal&#225;n de Enfermos Renales ponen de manifiesto la influencia negativa de la edad del donante en la mortalidad cardiovascular&#44; tanto en receptores j&#243;venes como en receptores de edad avanzada &#40;fig&#46; 1&#41; 4&#46; Probablemente&#44; los injertos procedentes de donantes de edad avanzada condicionan una mayor incidencia de hipertensi&#243;n arterial y en muchos casos no consiguen una correcta recuperaci&#243;n de la funci&#243;n renal quedando el paciente con un cierto grado de insuficiencia renal&#46; La presencia de creatininas elevadas junto con hipertensi&#243;n arterial pueden ser factores decisivos en la mortalidad cardiovascular de los receptores de injertos renales de donantes a&#241;osos 5&#46; Finalmente&#44; otro factor demogr&#225;fico decisivo en el aumento de mortalidad cardiovascular post-trasplan- RIESGO CARDIOVASCULAR EN EL PACIENTE TRASPLANTADO RENAL PROBABILIDADES DE MUERTE SEG&#218;N EDAD DEL DONANTE Y RECEPTOR 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0 CV-1 a&#46; CV-5 a&#46; RMRC-00 RJ-DJ RJ-DV Fig&#46; 1&#46;--Influencia de la edad del donante en la mortalidad cardiovascular del receptor&#46; RJ&#58; Receptor joven&#59; DJ&#58; Donante joven&#59; DV&#58; Donante a&#241;oso&#46; cuente la mortalidad en el post-trasplante inmediato&#46; La infecci&#243;n por Pneumocistis Carinii&#44; tan frecuente y grave anta&#241;o&#44; ha pasado a ser un recuerdo hist&#243;rico en la mayor&#237;a de unidades de trasplante&#44; al igual que la infecci&#243;n grave por cytomegalovirus&#46; Igualmente&#44; la utilizaci&#243;n de f&#225;rmacos protectores g&#225;stricos junto con un descenso en las dosis de esteroides han influido en el descenso en la incidencia de hemorragia digestiva alta&#46; La disminuci&#243;n marcada en la mortalidad en el post-trasplante inmediato prolonga de manera proporcional la supervivencia del paciente&#44; con lo cual aumentan las probabilidades de desarrollar cualquier complicaci&#243;n cardiovascular en el post-trasplante a largo plazo&#46; Actualmente&#44; la primera causa de muerte del trasplantado renal es la enfermedad cardiovascular&#44; al igual que en la poblaci&#243;n general&#44; cuando hace solo 10 a&#241;os eran las enfermedades infecciosas y la hemorragia digestiva&#46; FACTORES DE RIESGO CARDIOVASCULAR El paciente renal &#40;di&#225;lisis y trasplantado renal&#41; presenta una elevada prevalencia de factores de riesgo cardiovascular&#46; En este paciente renal se acumulan la mayor&#237;a de factores de riesgo cardiovascular&#44; por lo cual no es de extra&#241;ar la elevada incidencia de mortalidad cardiovascular&#46; Hipertensi&#243;n arterial&#44; dislipemia&#44; hipertrofia ventricular izquierda&#44; obesidad y diabetes est&#225;n frecuentemente presentes en el trasplantado renal&#44; y participar&#225;n de manera activa en la mortalidad cardiovascular 6&#44; 7&#46; En general&#44; dichos factores ya estaban presentes en el paciente en la etapa pre-di&#225;lisis&#44; y en muchos casos participaron en el desarrollo de la insuficiencia renal cr&#243;nica terminal&#46; En el post-trasplante renal se dan una serie de circunstancias que pueden favorecer el desarrollo de estos factores de riesgo cardiovascular&#44; en especial el tratamiento inmunosupresor&#46; Este tratamiento inmunosupresor puede participar de manera directa o indirecta en el desarrollo de los factores de riesgo cardiovascular y en la mortalidad cardiovascular &#40;fig&#46; 2&#41;&#46; La mayor&#237;a de f&#225;rmacos inmunosupresores tienen alguna incidencia sobre los factores de riesgo cardiovascular&#44; de especial menci&#243;n la obesidad y diabetes inducida por esteroides&#44; la hipertensi&#243;n arterial y nefrotoxicidad inducida por los inhibidores de la calcineurina&#44; y la dislipemia inducida por Rapamicina &#40;tabla 1&#41;&#46; &#218;nicamente&#44; el mofetil micofenolato se muestra neutro respecto al perfil cardiovascular&#44; no desarrollando ning&#250;n efecto negativo en este sentido 8&#46; La hipertensi&#243;n arterial representa el principal factor de riesgo cardiovascular en el trasplantado renal&#44; con una prevalencia superior al 70&#37; en los pacientes tratados con inhibidores de la calcineurina &#40;ciclospo77 te ha sido el aumento en el porcentaje de segundos trasplantes renales&#46; Actualmente entre un 15-20&#37; de los trasplantes renales realizados en Espa&#241;a son segundos o terceros trasplantes&#44; cuando este porcentaje era del 5-10&#37; hace apenas 10 a&#241;os 4&#46; El incremento en el porcentaje de re-trasplantes&#44; condiciona una mayor incidencia de necrosis tubular aguda en el post-trasplante inmediato y de rechazo agudo&#44; factores que condicionar&#225;n una peor recuperaci&#243;n de la funci&#243;n renal&#44; lo que comporta mayor incidencia de hipertensi&#243;n arterial y de factores de riesgo cardiovascular&#46; Adem&#225;s&#44; los paciente sometidos a un segundo o tercer trasplante renal tienen con frecuencia patolog&#237;a vascular pre-existente por sus per&#237;odos de estancia en di&#225;lisis&#44; lo que comportar&#225; mayor riesgo de mortalidad cardiovascular&#44; especialmente por calcificaciones vasculares y coronarias&#46; MORTALIDAD EN EL POST-TRASPLANTE INMEDIATO La mortalidad en el post-trasplante inmediato ha disminuido de manera notoria en los &#250;ltimos a&#241;os&#44; siendo hoy pr&#225;cticamente excepcional en la mayor&#237;a de Unidades de Trasplante de nuestro pa&#237;s&#46; Hace unos a&#241;os&#44; un 10&#37; de los trasplantados renales fallec&#237;an durante el primer a&#241;o post-trasplante&#44; la mayor&#237;a de ellos por infecciosas oportunistas o hemorragia digestiva en el contexto del tratamiento con esteroides&#46; Desde la introducci&#243;n de la inmunosupresi&#243;n selectiva&#44; con menor incidencia de rechazos agudos&#44; y la utilizaci&#243;n de antibi&#243;ticos y antiv&#237;ricos&#44; la incidencia de infecciones oportunistas ha disminuido de manera muy notoria&#44; siendo hoy infre- J&#46; M&#46; CAMPISTOL Efecto de los f&#225;rmacos inmunosupresores sobre la mortalidad cardiovascular INMUNOSUPRESI&#211;N Directo Indirecto Eficacia inmunosupresora Nefrotoxicidad Infecci&#243;n por CMV Hipertensi&#243;n Dislipidemia Diabetes Obesidad Riesgo cardiovascular y mortalidad Fig&#46; 2&#46;--Relaci&#243;n entre los f&#225;rmacos inmunosupresores y la mortalidad cardiovascular &#40;Gentileza Dr&#46; F&#46; Oppenheimer&#41;&#46; Tabla I&#46; Efectos del tratamiento inmunosupresor sobre los factores de riesgo cardiovascular Riesgo cardiovascular asociado a f&#225;rmacos inmunosupresores HTA Ciclosporina A Tacrolimus Rapamicina MMF Corticoides &#43;&#43;&#43; &#43; &#173; &#173; &#43;&#43; Dislipemia IHC &#43;&#43; &#177; &#43;&#43;&#43; &#173; &#43;&#43; &#43; &#43;&#43; &#177; &#173; &#43;&#43;&#43; TGF&#223; &#43;&#43;&#43; &#43; &#173; &#173; &#173; NFx &#43;&#43;&#43; &#43;&#43;&#43; &#173; &#173; &#173; IHC&#58; Intolerancia hidratos de carbono&#59; TGF&#223;&#58; S&#237;ntesis del Factor de Crecimiento Transformante-&#223;&#59; NFx&#58; Nefrotoxicidad&#46; MMF&#58; Mofetil micofenolato&#46; rina o tacrolimus&#41;&#46; La etiolog&#237;a de la hipertensi&#243;n arterial es variada y multifactorial en el trasplantado renal&#44; pero los factores con mayor impacto son el tratamiento inmunosupresor con inhibidores de la calcineurina y esteroides&#59; la presencia de hipertensi&#243;n arterial en el pre-trasplante &#40;muy frecuente en la &#233;poca de di&#225;lisis y pre-di&#225;lisis&#41;&#59; la presencia de disfunci&#243;n del injerto renal&#44; con cifras elevadas de creatinina plasm&#225;tica&#59; la estenosis de la arteria renal&#44; cada vez menos frecuente en los trasplantados renales&#59; y la presencia de ri&#241;ones nativos presores&#46; La hipertensi&#243;n arterial es frecuente&#44; aunque en general de intensidad moderada&#44; pero de dif&#237;cil control requiriendo la utilizaci&#243;n de varios f&#225;rmacos antihipertensivos&#46; La dislipemia es tambi&#233;n frecuente &#40;40-60&#37;&#41; en el post-trasplante renal&#44; siendo el paradigma cl&#225;sico un tipo IIa con cifras elevadas de colesterol total y cLDL&#44; niveles de triglic&#233;ridos normales o ligeramente elevados y cifras de HDL normales&#46; En general la Apoliprote&#237;na B est&#225; aumentada y la ApoA1 esta normal&#46; Esto contrasta con la dislipemia del paciente en di&#225;li78 sis en la que predomina la hipertrigliceridemia&#44; con descensos de la HDL y cifras normales de colesterol y cLDL&#46; La etiolog&#237;a de la dislipemia en el post-trasplante es multifactorial&#44; siendo el tratamiento inmunosupresor uno de los principales factores relacionados&#46; Ciclosporina y los esteroides inducen frecuentemente hipercolesterolemia&#44; al igual que la Rapamicina&#46; El Tacrolimus induce menos dislipemia que la Ciclosporina&#44; y el Mofetil-Micofenolato tiene un efecto neutro sobre el metabolismo lip&#237;dico&#46; Otras causas que contribuyen a la dislipemia son la existencia de dislipemia previa al TR&#44; dislipemias gen&#233;ticas&#44; presencia de proteinuria &#40;frecuente en el contexto de la nefropat&#237;a cr&#243;nica del injerto renal&#41;&#44; la diabetes mellitus&#44; la obesidad&#44; la dieta inadecuada o el tratamiento concomitante con otros f&#225;rmacos &#40;diur&#233;ticos&#41;&#46; La presencia de Diabetes Mellitus en el post-trasplante renal es variable &#40;5-25&#37;&#41; y depender&#225; de la prevalencia de diabetes como causa de insuficiencia renal cr&#243;nica&#44; el tiempo post-trasplante y el tratamiento inmunosupresor utilizado&#46; La etiolog&#237;a es variada&#44; y con frecuencia suelen existir antecedentes de diabetes mellitus tipo II y obesidad&#46; El tratamiento con esteroides y tacrolimus puede tambi&#233;n participar en desarrollo de diabetes&#44; mientras que los restantes f&#225;rmacos inmunosupresores tienen un efecto neutro sobre la diabetes post-trasplante&#46; La obesidad es muy frecuente en el post-trasplante renal&#44; en general en el contexto del tratamiento esteroideo y en parte relacionado con la mejor&#237;a del estado general del enfermo y la mayor libertad diet&#233;tica post-trasplante&#46; No son infrecuentes aumentos importantes de la masa corporal post-trasplante que podr&#237;an jugar un papel importante en la mortalidad cardiovascular&#46; Respecto a la prevalencia de tabaquismo en el trasplantado renal hay pocos datos fiables en la literatura&#44; pero la mayor&#237;a de estudios cifran el porcentaje de fumadores entre un 15-25&#37; de trasplantados renales 9&#46; Es evidente que el h&#225;bito tab&#225;quico en el contexto de todos los restantes factores de riesgo cardiovascular ejerce un efecto m&#225;s negativo sobre la c&#233;lula endotelial&#44; favoreciendo el desarrollo de ateromatosis y enfermedad coronaria&#46; PREVENCI&#211;N DE LA MORTALIDAD CARDIOVASCULAR La prevenci&#243;n de la mortalidad cardiovascular debe de iniciarse mucho antes del trasplante renal&#44; porque con frecuencia el paciente sometido a un trasplante renal presenta lesiones vasculares irreversibles&#44; especialmente coronarias&#44; como son las calcificaciones vasculares o grados severos de hiper- RIESGO CARDIOVASCULAR EN EL PACIENTE TRASPLANTADO RENAL trofia ventricular izquierda&#44; heredados de la &#233;poca previa de di&#225;lisis&#46; La prevenci&#243;n de la mortalidad cardiovascular se debe de iniciar en la &#233;poca de predi&#225;lisis&#44; controlando todos los factores relacionados con la mortalidad cardiovascular&#44; control de la hipertensi&#243;n arterial&#44; de la anemia&#44; del metabolismo calcio-f&#243;sforo&#44; de la dislipemia&#44; de la diabetes y evitar la obesidad&#46; Este es el &#250;nico modo de realizar una verdadera profilaxis primaria de la mortalidad cardiovascular en el enfermo renal&#46; Despu&#233;s del trasplante renal tambi&#233;n podemos incidir en algunos de estos factores para intentar disminuir el riesgo cardiovascular y prolongar la supervivencia del injerto y del paciente 10&#46; El tratamiento inmunosupresor es de los factores m&#225;s importante en la incidencia de mortalidad cardiovascular y que es posible modificar para disminuir la incidencia de nefrotoxicidad&#44; de hipertensi&#243;n arterial y de dislipemia&#46; El control de la masa corporal y de la glicemia resultan esenciales en este cometido&#44; al igual que conseguir la deshabituaci&#243;n tab&#225;quica de los pacientes&#46; Tambi&#233;n los factores de riesgo cardiovascular deben de ser tratados de manera agresiva&#44; especialmente la hipertensi&#243;n arterial&#44; la dislipemia y la diabetes&#44; para evitar la progresi&#243;n de la enfermedad cardiovascular y coronaria&#46; El tratamiento de la anemia&#44; frecuente con la presencia de nefropat&#237;a cr&#243;nica del injerto renal&#44; se debe de tratar tambi&#233;n de manera agresiva porque participa en el desarrollo de la hipertrofia ventricular izquierda y en la mortalidad cardiovascular del enfermo renal&#46; BIBLIOGRAF&#205;A 1&#46; Cecka JM&#58; The UNOS Scientific Renal Transplant Registry&#46; Clin Transpl 1-21&#44; 1999&#46; 2&#46; Hariharan S&#44; Johnson CP&#44; Bresnahan BA&#44; Taranto SE&#44; McIntosh MJ&#44; Stablein D&#58; Improved graft survival after renal transplantation in the United States&#44; 1988 to 1996&#46; N Engl J Med 342 &#40;9&#41;&#58; 605-12&#44; 2000&#46; 3&#46; Kasiske BL&#44; V&#225;zquez MA&#44; Harmon WE&#44; Brown RS&#44; Danovitch GM&#44; Gaston RS&#44; Roth D&#44; Scandling JD&#44; Singer GG&#58; Recommendations for the outpatient surveillance of renal transplant recipients&#46; American Society of Transplantation&#46; J Am Soc Nephrol 11 &#40;Supl&#46; 15&#41;&#58; S1-86&#44; 2000&#46; 4&#46; Informe anual del Registre de Malalts Renals de Catalunya&#46; Generalitat de Catalunya&#44; Conselleria de Sanitat&#44; 2000&#46; 5&#46; Carter JT&#44; Lee CM&#44; Weinstein RJ&#44; Lu AD&#44; Dafoe DC&#44; Alfrey EJ&#58; Evaluation of the older cadaveric kidney donor&#58; the impact of donor hypertension and creatinine clearance on graft performance and survival&#46; Transplantation 15&#59; 70 &#40;5&#41;&#58; 76571&#44; 2000&#46; 6&#46; Kasiske BL&#58; Cardiovascular disease after renal transplantation&#46; Semin Nephrol 20 &#40;2&#41;&#58; 176-87&#44; 2000&#46; 7&#46; Hjelmesaeth J&#44; Hartmann A&#44; Midtvedt K&#44; Aakhus S&#44; Stenstrom J&#44; Morkrid L&#44; Egeland T&#44; Tordarson H&#44; Fauchald P&#58; Metabolic cardiovascular syndrome after renal transplantation&#46; Nephrol Dial Transplant 16 &#40;5&#41;&#58; 1047-52&#44; 2001&#46; 8&#46; Hunt SA&#58; New immunosuppressive agents in clinical use&#58; mycophenolate mofetil and tacrolimus&#46; Cardiol Rev 8 &#40;3&#41;&#58; 1804&#44; 2000&#46; 9&#46; Kasiske BL&#44; Klinger D&#58; Cigarette smoking in renal transplant recipients&#46; J Am Soc Nephrol 11 &#40;4&#41;&#58; 753-9&#44; 2000&#46; 10&#46; Marcucci R&#44; Zanazzi M&#44; Bertoni E&#44; Brunelli T&#44; Fedi S&#44; Evangelisti L&#44; Pepe G&#44; Rogolino A&#44; Prisco D&#44; Abbate R&#44; Gensini GF&#44; Salvadori M&#58; Risk factors for cardiovascular disease in renal transplant recipients&#58; new insights&#46; Transpl Int 13 &#40;Supl&#46; 1&#41;&#58; S419-24&#44; 2000&#46; 79 "
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Riesgo cardiovascular en el paciente trasplantado renal
J. M. CAMPISTOL
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Palabras clave&#58; Trasplante renal&#46; Riesgo cardiovascular&#46; SUMMARY CARDIOVASCULAR RISK IN RENAL TRANSPLANTED PATIENT Renal transplants have experienced a spectacular development in recent years&#44; significantly improving the quality of life and life expectancy of patients&#46; However&#44; mortality due to cardiovascular disease in recent years has become the first cause of death in renal transplant patients&#44; ahead of infections and neoplasic disorders&#46; The causes of this increase are due to the following reasons&#58; 1&#41; Important changes in the characteristics of the donor and the renal receptor&#46; 2&#41; A significant decrease in the immediate post-transplant mortality rates&#44; and 3&#41; increase in the incidence of cardiovascular risk factors in transplant patients&#46; Key words&#58; Renal transplant&#46; Cardiovascular risk&#46; El trasplante renal ha experimentado en los &#250;ltimos a&#241;os un espectacular avance&#44; constituy&#233;ndose como la mejor alternativa terap&#233;utica en el tratamiento de la insuficiencia renal cr&#243;nica terminal&#44; mejorando de manera significativa la calidad y las expectativas de vida del enfermo renal respeto al traCorrespondencia&#58; Dr&#46; J&#46; M&#46; Campistol Unidad de Trasplante Renal Hospital Cl&#237;nic Villarroel&#44; 170 08036 Barcelona E-mail&#58; jmcampis&#64;clinic&#46;ub&#46;es tamiento sustitutivo con di&#225;lisis&#46; En los &#250;ltimos a&#241;os hemos asistido a un descenso marcado en la incidencia de rechazo agudo en el post-trasplante inmediato&#44; coincidiendo con la introducci&#243;n de los nuevos f&#225;rmacos inmunosupresores&#44; tacrolimus&#44; mofetil micofenolato&#44; y m&#225;s recientemente rapamicina&#46; Actualmente la incidencia de rechazo agudo en el post-trasplante inmediato suele ser inferior al 15&#37; en la mayor&#237;a de unidades de trasplante de nuestro pa&#237;s&#44; sin incrementar de manera significativa la incidencia de infecciones oportunistas&#46; A pesar de esta notable mejor&#237;a en los resultados del trasplante renal a corto plazo&#44; los resultados a largo plazo no han 75 J&#46; M&#46; CAMPISTOL mejorado en la misma proporci&#243;n&#44; siendo las curvas de supervivencia del injerto y las expectativas de duraci&#243;n del injerto renal&#44; pr&#225;cticamente id&#233;nticas a las existentes hace m&#225;s de 10 a&#241;os 1&#44; 2&#46; Existen dos factores que podr&#237;an justificar esta no-mejor&#237;a de los resultados del trasplante renal a largo plazo&#44; son la muerte del paciente con injerto funcionante&#44; especialmente de origen cardiovascular&#44; y el desarrollo de la nefropat&#237;a cr&#243;nica del injerto&#46; Adem&#225;s&#44; existe una estrecha relaci&#243;n patogen&#233;tica entre estos dos procesos patol&#243;gicos&#44; compartiendo muchos de los factores etiopatog&#233;nicos y existiendo una relaci&#243;n de potenciaci&#243;n mutua&#46; La muerte con injerto funcionante se ha constituido como la segunda causa de p&#233;rdida del injerto renal&#44; solo por detr&#225;s de la nefropat&#237;a cr&#243;nica del injerto&#46; Los factores de riesgo cardiovascular tienen un papel esencial en la mortalidad a largo plazo del trasplantado renal y en el desarrollo de la nefropat&#237;a cr&#243;nica del injerto&#44; que supone en muchos casos un simple envejecimiento precoz del injerto renal&#44; debido al efecto lesivo de los factores de riesgo cardiovascular&#46; La mortalidad cardiovascular se ha constituido en los &#250;ltimos a&#241;os como la primera causa de muerte del trasplantado renal&#44; por delante de las infecciones y de los procesos neopl&#225;sicos 1&#46; El incremento en la incidencia de mortalidad cardiovascular ha sido muy marcado en los &#250;ltimos a&#241;os&#44; existiendo tres razones fundamentales para justificarlo&#58; i&#41; Un profundo cambio demogr&#225;fico en las caracter&#237;sticas del donante y del receptor renal&#59; ii&#41; Un descenso muy significativo en la mortalidad en el post-trasplante inmediato&#44; y iii&#41; Una elevada prevalencia de factores de riesgo cardiovascular en el post-trasplante renal a largo plazo&#46; FACTORES DEMOGR&#193;FICOS En los &#250;ltimos a&#241;os hemos asistido a un profundo cambio demogr&#225;fico en las caracter&#237;sticas demogr&#225;ficas del donante y del receptor de un injerto renal&#44; y este cambio ha influido de manera decisiva en la incidencia y prevalencia de enfermedad cardiovascular 1&#44; 3&#46; Coincidiendo con el envejecimiento progresivo de la poblaci&#243;n general en todos los pa&#237;ses occidentales&#44; se ha observado un cambio m&#225;s acusado en la poblaci&#243;n en di&#225;lisis&#44; y secundariamente en la poblaci&#243;n sometida a un trasplante renal&#46; Los motivos fundamentales han sido un cambio profundo en la etiolog&#237;a de la insuficiencia renal cr&#243;nica terminal&#44; con un marcado descenso de las enfermedades glomerulares y autoinmunes&#44; y la eclosi&#243;n de la diabetes y la enfermedad vascular renal como causas principales de insuficiencia renal cr&#243;nica terminal&#46; Este cambio en el perfil etiol&#243;gico 76 de la insuficiencia renal cr&#243;nica condiciona un envejecimiento progresivo de los enfermos renales&#44; siendo actualmente la edad media de entrada en di&#225;lisis en nuestro pa&#237;s de 67 a&#241;os 4&#46; Secundariamente ha aumentado la edad media de los pacientes sometidos a trasplante renal&#44; siendo la edad media en el momento del trasplante de 50 a&#241;os&#44; cuando hace 10 a&#241;os era de 40 a&#241;os&#46; Actualmente&#44; m&#225;s de un 35&#37; de los trasplantados renales tienen m&#225;s de 55 a&#241;os&#44; y un 10&#37; m&#225;s de 65 a&#241;os&#46; El cambio en el perfil demogr&#225;fico del paciente renal&#44; junto con el cambio en la etiolog&#237;a de la insuficiencia renal cr&#243;nica terminal han sido factores decisivos en el aumento de mortalidad cardiovascular despu&#233;s del trasplante renal&#44; al igual que ha ocurrido en la poblaci&#243;n general&#46; Otro factor importante para justificar la mortalidad cardiovascular despu&#233;s del trasplante renal&#44; ha sido el aumento progresivo en la edad de los donantes de &#243;rganos&#46; Desde la introducci&#243;n de la ley de protecci&#243;n vial en 1991 &#40;casco en los motoristas y cintur&#243;n de seguridad en los veh&#237;culos&#41; hemos asistido a un cambio radical en las caracter&#237;sticas de los donantes de &#243;rganos&#46; En los a&#241;os 80 e inicios de los 90&#44; la causa principal de muerte cerebral en el donante de &#243;rganos era el traumatismo craneoencef&#225;lico por accidente de circulaci&#243;n &#40;coche&#47;moto&#41;&#44; siendo la mayor&#237;a de donantes j&#243;venes con una edad media de 25 a&#241;os&#46; Actualmente&#44; la edad media de los donantes es de 50 a&#241;os&#44; y la mayor&#237;a de donantes los son por accidente cerebrovascular isqu&#233;mico o hemorr&#225;gico&#44; en muchos casos en el contexto de patolog&#237;as de base&#44; como hipertensi&#243;n arterial y&#47;o diabetes mellitus 4&#46; El aumento en la edad de los donantes de &#243;rganos esta influyendo negativamente en la evoluci&#243;n de los trasplantes renales&#44; no &#250;nicamente en relaci&#243;n con la funci&#243;n renal y la supervivencia del injerto&#44; sino tambi&#233;n en el aumento de mortalidad cardiovascular&#46; Datos del Registro Catal&#225;n de Enfermos Renales ponen de manifiesto la influencia negativa de la edad del donante en la mortalidad cardiovascular&#44; tanto en receptores j&#243;venes como en receptores de edad avanzada &#40;fig&#46; 1&#41; 4&#46; Probablemente&#44; los injertos procedentes de donantes de edad avanzada condicionan una mayor incidencia de hipertensi&#243;n arterial y en muchos casos no consiguen una correcta recuperaci&#243;n de la funci&#243;n renal quedando el paciente con un cierto grado de insuficiencia renal&#46; La presencia de creatininas elevadas junto con hipertensi&#243;n arterial pueden ser factores decisivos en la mortalidad cardiovascular de los receptores de injertos renales de donantes a&#241;osos 5&#46; Finalmente&#44; otro factor demogr&#225;fico decisivo en el aumento de mortalidad cardiovascular post-trasplan- RIESGO CARDIOVASCULAR EN EL PACIENTE TRASPLANTADO RENAL PROBABILIDADES DE MUERTE SEG&#218;N EDAD DEL DONANTE Y RECEPTOR 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0 CV-1 a&#46; CV-5 a&#46; RMRC-00 RJ-DJ RJ-DV Fig&#46; 1&#46;--Influencia de la edad del donante en la mortalidad cardiovascular del receptor&#46; RJ&#58; Receptor joven&#59; DJ&#58; Donante joven&#59; DV&#58; Donante a&#241;oso&#46; cuente la mortalidad en el post-trasplante inmediato&#46; La infecci&#243;n por Pneumocistis Carinii&#44; tan frecuente y grave anta&#241;o&#44; ha pasado a ser un recuerdo hist&#243;rico en la mayor&#237;a de unidades de trasplante&#44; al igual que la infecci&#243;n grave por cytomegalovirus&#46; Igualmente&#44; la utilizaci&#243;n de f&#225;rmacos protectores g&#225;stricos junto con un descenso en las dosis de esteroides han influido en el descenso en la incidencia de hemorragia digestiva alta&#46; La disminuci&#243;n marcada en la mortalidad en el post-trasplante inmediato prolonga de manera proporcional la supervivencia del paciente&#44; con lo cual aumentan las probabilidades de desarrollar cualquier complicaci&#243;n cardiovascular en el post-trasplante a largo plazo&#46; Actualmente&#44; la primera causa de muerte del trasplantado renal es la enfermedad cardiovascular&#44; al igual que en la poblaci&#243;n general&#44; cuando hace solo 10 a&#241;os eran las enfermedades infecciosas y la hemorragia digestiva&#46; FACTORES DE RIESGO CARDIOVASCULAR El paciente renal &#40;di&#225;lisis y trasplantado renal&#41; presenta una elevada prevalencia de factores de riesgo cardiovascular&#46; En este paciente renal se acumulan la mayor&#237;a de factores de riesgo cardiovascular&#44; por lo cual no es de extra&#241;ar la elevada incidencia de mortalidad cardiovascular&#46; Hipertensi&#243;n arterial&#44; dislipemia&#44; hipertrofia ventricular izquierda&#44; obesidad y diabetes est&#225;n frecuentemente presentes en el trasplantado renal&#44; y participar&#225;n de manera activa en la mortalidad cardiovascular 6&#44; 7&#46; En general&#44; dichos factores ya estaban presentes en el paciente en la etapa pre-di&#225;lisis&#44; y en muchos casos participaron en el desarrollo de la insuficiencia renal cr&#243;nica terminal&#46; En el post-trasplante renal se dan una serie de circunstancias que pueden favorecer el desarrollo de estos factores de riesgo cardiovascular&#44; en especial el tratamiento inmunosupresor&#46; Este tratamiento inmunosupresor puede participar de manera directa o indirecta en el desarrollo de los factores de riesgo cardiovascular y en la mortalidad cardiovascular &#40;fig&#46; 2&#41;&#46; La mayor&#237;a de f&#225;rmacos inmunosupresores tienen alguna incidencia sobre los factores de riesgo cardiovascular&#44; de especial menci&#243;n la obesidad y diabetes inducida por esteroides&#44; la hipertensi&#243;n arterial y nefrotoxicidad inducida por los inhibidores de la calcineurina&#44; y la dislipemia inducida por Rapamicina &#40;tabla 1&#41;&#46; &#218;nicamente&#44; el mofetil micofenolato se muestra neutro respecto al perfil cardiovascular&#44; no desarrollando ning&#250;n efecto negativo en este sentido 8&#46; La hipertensi&#243;n arterial representa el principal factor de riesgo cardiovascular en el trasplantado renal&#44; con una prevalencia superior al 70&#37; en los pacientes tratados con inhibidores de la calcineurina &#40;ciclospo77 te ha sido el aumento en el porcentaje de segundos trasplantes renales&#46; Actualmente entre un 15-20&#37; de los trasplantes renales realizados en Espa&#241;a son segundos o terceros trasplantes&#44; cuando este porcentaje era del 5-10&#37; hace apenas 10 a&#241;os 4&#46; El incremento en el porcentaje de re-trasplantes&#44; condiciona una mayor incidencia de necrosis tubular aguda en el post-trasplante inmediato y de rechazo agudo&#44; factores que condicionar&#225;n una peor recuperaci&#243;n de la funci&#243;n renal&#44; lo que comporta mayor incidencia de hipertensi&#243;n arterial y de factores de riesgo cardiovascular&#46; Adem&#225;s&#44; los paciente sometidos a un segundo o tercer trasplante renal tienen con frecuencia patolog&#237;a vascular pre-existente por sus per&#237;odos de estancia en di&#225;lisis&#44; lo que comportar&#225; mayor riesgo de mortalidad cardiovascular&#44; especialmente por calcificaciones vasculares y coronarias&#46; MORTALIDAD EN EL POST-TRASPLANTE INMEDIATO La mortalidad en el post-trasplante inmediato ha disminuido de manera notoria en los &#250;ltimos a&#241;os&#44; siendo hoy pr&#225;cticamente excepcional en la mayor&#237;a de Unidades de Trasplante de nuestro pa&#237;s&#46; Hace unos a&#241;os&#44; un 10&#37; de los trasplantados renales fallec&#237;an durante el primer a&#241;o post-trasplante&#44; la mayor&#237;a de ellos por infecciosas oportunistas o hemorragia digestiva en el contexto del tratamiento con esteroides&#46; Desde la introducci&#243;n de la inmunosupresi&#243;n selectiva&#44; con menor incidencia de rechazos agudos&#44; y la utilizaci&#243;n de antibi&#243;ticos y antiv&#237;ricos&#44; la incidencia de infecciones oportunistas ha disminuido de manera muy notoria&#44; siendo hoy infre- J&#46; M&#46; CAMPISTOL Efecto de los f&#225;rmacos inmunosupresores sobre la mortalidad cardiovascular INMUNOSUPRESI&#211;N Directo Indirecto Eficacia inmunosupresora Nefrotoxicidad Infecci&#243;n por CMV Hipertensi&#243;n Dislipidemia Diabetes Obesidad Riesgo cardiovascular y mortalidad Fig&#46; 2&#46;--Relaci&#243;n entre los f&#225;rmacos inmunosupresores y la mortalidad cardiovascular &#40;Gentileza Dr&#46; F&#46; Oppenheimer&#41;&#46; Tabla I&#46; Efectos del tratamiento inmunosupresor sobre los factores de riesgo cardiovascular Riesgo cardiovascular asociado a f&#225;rmacos inmunosupresores HTA Ciclosporina A Tacrolimus Rapamicina MMF Corticoides &#43;&#43;&#43; &#43; &#173; &#173; &#43;&#43; Dislipemia IHC &#43;&#43; &#177; &#43;&#43;&#43; &#173; &#43;&#43; &#43; &#43;&#43; &#177; &#173; &#43;&#43;&#43; TGF&#223; &#43;&#43;&#43; &#43; &#173; &#173; &#173; NFx &#43;&#43;&#43; &#43;&#43;&#43; &#173; &#173; &#173; IHC&#58; Intolerancia hidratos de carbono&#59; TGF&#223;&#58; S&#237;ntesis del Factor de Crecimiento Transformante-&#223;&#59; NFx&#58; Nefrotoxicidad&#46; MMF&#58; Mofetil micofenolato&#46; rina o tacrolimus&#41;&#46; La etiolog&#237;a de la hipertensi&#243;n arterial es variada y multifactorial en el trasplantado renal&#44; pero los factores con mayor impacto son el tratamiento inmunosupresor con inhibidores de la calcineurina y esteroides&#59; la presencia de hipertensi&#243;n arterial en el pre-trasplante &#40;muy frecuente en la &#233;poca de di&#225;lisis y pre-di&#225;lisis&#41;&#59; la presencia de disfunci&#243;n del injerto renal&#44; con cifras elevadas de creatinina plasm&#225;tica&#59; la estenosis de la arteria renal&#44; cada vez menos frecuente en los trasplantados renales&#59; y la presencia de ri&#241;ones nativos presores&#46; La hipertensi&#243;n arterial es frecuente&#44; aunque en general de intensidad moderada&#44; pero de dif&#237;cil control requiriendo la utilizaci&#243;n de varios f&#225;rmacos antihipertensivos&#46; La dislipemia es tambi&#233;n frecuente &#40;40-60&#37;&#41; en el post-trasplante renal&#44; siendo el paradigma cl&#225;sico un tipo IIa con cifras elevadas de colesterol total y cLDL&#44; niveles de triglic&#233;ridos normales o ligeramente elevados y cifras de HDL normales&#46; En general la Apoliprote&#237;na B est&#225; aumentada y la ApoA1 esta normal&#46; Esto contrasta con la dislipemia del paciente en di&#225;li78 sis en la que predomina la hipertrigliceridemia&#44; con descensos de la HDL y cifras normales de colesterol y cLDL&#46; La etiolog&#237;a de la dislipemia en el post-trasplante es multifactorial&#44; siendo el tratamiento inmunosupresor uno de los principales factores relacionados&#46; Ciclosporina y los esteroides inducen frecuentemente hipercolesterolemia&#44; al igual que la Rapamicina&#46; El Tacrolimus induce menos dislipemia que la Ciclosporina&#44; y el Mofetil-Micofenolato tiene un efecto neutro sobre el metabolismo lip&#237;dico&#46; Otras causas que contribuyen a la dislipemia son la existencia de dislipemia previa al TR&#44; dislipemias gen&#233;ticas&#44; presencia de proteinuria &#40;frecuente en el contexto de la nefropat&#237;a cr&#243;nica del injerto renal&#41;&#44; la diabetes mellitus&#44; la obesidad&#44; la dieta inadecuada o el tratamiento concomitante con otros f&#225;rmacos &#40;diur&#233;ticos&#41;&#46; La presencia de Diabetes Mellitus en el post-trasplante renal es variable &#40;5-25&#37;&#41; y depender&#225; de la prevalencia de diabetes como causa de insuficiencia renal cr&#243;nica&#44; el tiempo post-trasplante y el tratamiento inmunosupresor utilizado&#46; La etiolog&#237;a es variada&#44; y con frecuencia suelen existir antecedentes de diabetes mellitus tipo II y obesidad&#46; El tratamiento con esteroides y tacrolimus puede tambi&#233;n participar en desarrollo de diabetes&#44; mientras que los restantes f&#225;rmacos inmunosupresores tienen un efecto neutro sobre la diabetes post-trasplante&#46; La obesidad es muy frecuente en el post-trasplante renal&#44; en general en el contexto del tratamiento esteroideo y en parte relacionado con la mejor&#237;a del estado general del enfermo y la mayor libertad diet&#233;tica post-trasplante&#46; No son infrecuentes aumentos importantes de la masa corporal post-trasplante que podr&#237;an jugar un papel importante en la mortalidad cardiovascular&#46; Respecto a la prevalencia de tabaquismo en el trasplantado renal hay pocos datos fiables en la literatura&#44; pero la mayor&#237;a de estudios cifran el porcentaje de fumadores entre un 15-25&#37; de trasplantados renales 9&#46; Es evidente que el h&#225;bito tab&#225;quico en el contexto de todos los restantes factores de riesgo cardiovascular ejerce un efecto m&#225;s negativo sobre la c&#233;lula endotelial&#44; favoreciendo el desarrollo de ateromatosis y enfermedad coronaria&#46; PREVENCI&#211;N DE LA MORTALIDAD CARDIOVASCULAR La prevenci&#243;n de la mortalidad cardiovascular debe de iniciarse mucho antes del trasplante renal&#44; porque con frecuencia el paciente sometido a un trasplante renal presenta lesiones vasculares irreversibles&#44; especialmente coronarias&#44; como son las calcificaciones vasculares o grados severos de hiper- RIESGO CARDIOVASCULAR EN EL PACIENTE TRASPLANTADO RENAL trofia ventricular izquierda&#44; heredados de la &#233;poca previa de di&#225;lisis&#46; La prevenci&#243;n de la mortalidad cardiovascular se debe de iniciar en la &#233;poca de predi&#225;lisis&#44; controlando todos los factores relacionados con la mortalidad cardiovascular&#44; control de la hipertensi&#243;n arterial&#44; de la anemia&#44; del metabolismo calcio-f&#243;sforo&#44; de la dislipemia&#44; de la diabetes y evitar la obesidad&#46; Este es el &#250;nico modo de realizar una verdadera profilaxis primaria de la mortalidad cardiovascular en el enfermo renal&#46; Despu&#233;s del trasplante renal tambi&#233;n podemos incidir en algunos de estos factores para intentar disminuir el riesgo cardiovascular y prolongar la supervivencia del injerto y del paciente 10&#46; El tratamiento inmunosupresor es de los factores m&#225;s importante en la incidencia de mortalidad cardiovascular y que es posible modificar para disminuir la incidencia de nefrotoxicidad&#44; de hipertensi&#243;n arterial y de dislipemia&#46; El control de la masa corporal y de la glicemia resultan esenciales en este cometido&#44; al igual que conseguir la deshabituaci&#243;n tab&#225;quica de los pacientes&#46; Tambi&#233;n los factores de riesgo cardiovascular deben de ser tratados de manera agresiva&#44; especialmente la hipertensi&#243;n arterial&#44; la dislipemia y la diabetes&#44; para evitar la progresi&#243;n de la enfermedad cardiovascular y coronaria&#46; El tratamiento de la anemia&#44; frecuente con la presencia de nefropat&#237;a cr&#243;nica del injerto renal&#44; se debe de tratar tambi&#233;n de manera agresiva porque participa en el desarrollo de la hipertrofia ventricular izquierda y en la mortalidad cardiovascular del enfermo renal&#46; BIBLIOGRAF&#205;A 1&#46; Cecka JM&#58; The UNOS Scientific Renal Transplant Registry&#46; Clin Transpl 1-21&#44; 1999&#46; 2&#46; Hariharan S&#44; Johnson CP&#44; Bresnahan BA&#44; Taranto SE&#44; McIntosh MJ&#44; Stablein D&#58; Improved graft survival after renal transplantation in the United States&#44; 1988 to 1996&#46; N Engl J Med 342 &#40;9&#41;&#58; 605-12&#44; 2000&#46; 3&#46; Kasiske BL&#44; V&#225;zquez MA&#44; Harmon WE&#44; Brown RS&#44; Danovitch GM&#44; Gaston RS&#44; Roth D&#44; Scandling JD&#44; Singer GG&#58; Recommendations for the outpatient surveillance of renal transplant recipients&#46; 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Información del artículo
ISSN: 02116995
Idioma original: Español
Datos actualizados diariamente
año/Mes Html Pdf Total
2024 Noviembre 4 7 11
2024 Octubre 54 60 114
2024 Septiembre 31 46 77
2024 Agosto 49 68 117
2024 Julio 50 35 85
2024 Junio 60 41 101
2024 Mayo 66 30 96
2024 Abril 43 31 74
2024 Marzo 25 25 50
2024 Febrero 44 40 84
2024 Enero 15 23 38
2023 Diciembre 35 17 52
2023 Noviembre 31 36 67
2023 Octubre 37 41 78
2023 Septiembre 36 43 79
2023 Agosto 27 25 52
2023 Julio 61 43 104
2023 Junio 37 29 66
2023 Mayo 52 36 88
2023 Abril 40 25 65
2023 Marzo 58 21 79
2023 Febrero 39 28 67
2023 Enero 38 21 59
2022 Diciembre 32 30 62
2022 Noviembre 66 32 98
2022 Octubre 50 41 91
2022 Septiembre 35 29 64
2022 Agosto 50 41 91
2022 Julio 35 42 77
2022 Junio 47 30 77
2022 Mayo 42 41 83
2022 Abril 71 49 120
2022 Marzo 43 50 93
2022 Febrero 59 41 100
2022 Enero 37 33 70
2021 Diciembre 38 42 80
2021 Noviembre 65 33 98
2021 Octubre 50 42 92
2021 Septiembre 44 31 75
2021 Agosto 41 47 88
2021 Julio 39 34 73
2021 Junio 20 18 38
2021 Mayo 45 31 76
2021 Abril 78 59 137
2021 Marzo 26 32 58
2021 Febrero 38 36 74
2021 Enero 31 27 58
2020 Diciembre 20 24 44
2020 Noviembre 21 24 45
2020 Octubre 25 17 42
2020 Septiembre 18 12 30
2020 Agosto 33 7 40
2020 Julio 18 10 28
2020 Junio 33 19 52
2020 Mayo 50 21 71
2020 Abril 36 14 50
2020 Marzo 36 21 57
2020 Febrero 55 26 81
2020 Enero 47 18 65
2019 Diciembre 29 18 47
2019 Noviembre 38 10 48
2019 Octubre 42 25 67
2019 Septiembre 34 27 61
2019 Agosto 31 20 51
2019 Julio 23 18 41
2019 Junio 26 22 48
2019 Mayo 44 38 82
2019 Abril 57 44 101
2019 Marzo 30 18 48
2019 Febrero 10 9 19
2019 Enero 22 16 38
2018 Diciembre 19 14 33
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2018 Octubre 22 7 29
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