NEFROLOGÍA. Vol. XXIV. Número 3. 2004 Resistencia a la eritropoyetina como primera manifestación de una hemorragia intra-alveolar ANCA positiva en hemodiálisis A. E. Sirvent, M. D. Arenas, J. J. Egea y M. T. Gil Servicio de Nefrología. Hospital Perpetuo Socorro. Alicante. Sr. Director: La resistencia a la EPO viene definida por la necesidad de dosis mantenidas mayores de 300 UI/Kg/semana por vía subcutánea1. Existen diferentes causas de respuesta subóptima al tratamiento con EPO : deficiencia de hierro y/o pérdidas hemáticas, la intoxicación por aluminio, la diálisis inadecuada, el hiperparatiroidismo secundario, enfermedades tumorales o infecciones1, 2. Describimos el caso de una mujer de 73 años remitida para hemodiálisis de mantenimiento por probable nefropatía glomerular sin control histológico y sin datos de afectación sistémica. En abril99 se inicia tratamiento con ácido fólico y vitamina B12 orales, EPO subcutánea y hierro iv por Hb 9 g/dl. Durante los 2 primeros años en hemodiálisis se mantienen Hb 11-13 g/dl con dosis de EPO de 100-135 UI/Kg/semana subcutáneas administradas en 3 dosis. En octubre de 2001 se detecta anemización. La exploración física no muestra datos de interés. Analítica: Hb 10,3 g/dl , Hto 30,5%, VCM 87 fl, HCM 29 pg, CHCM 33 g/dl, Reticulocitos 1%. Plaquetas 178000/ml, Leucocitos 6400/dl con 17% de linfocitos, 4% de monocitos, 0.3 % de basófilos, hierro 48 microg/dl, ferritina 641 ng/ml, índice de saturación de transferrina 32% test de Coombs negativo, haptoglobina 0.32 g/dl, IQ 81%, APTT 39, TT 23 s, proteínas totales 7 g/dl, albúmina 3,57 g/dl, C3 100 mg/dl, C4 31,9 m /dl, PCR 22.9 mg/1, PTH 132 pg/dl, Al basal 13 microg/l. KTV 1,7 (Daugirdas). Hemocultivos negativos. Mantoux negativo. Ziehl y lowestein en esputo negativos. Frotis de sangre periférica: sin datos Correspondencia: Dra Ana Esther Sirvent Pedreño Hospital Perpetuo Socorro C/ Vicente Andrés Estellés, 3-2 03202 - Elche (Alicante) de hemólisis. Test de sangre oculta en heces negativo. RX tórax sin hallazgos. En el ecocardiograma la fracción de eyección es normal, y existe una insuficiencia mitral ligera. Gastroscopia y colonoscopia normales. Se incrementa la dosis de EPO de forma progresiva hasta 600 UI/kg/semana subcutánea, precisando finalmente transfusiones. Dos meses después la paciente presenta cuadro de malestar general, tos irritativa y fiebre vespertina de hasta 38°C. PCR 63.2 mg/l. RX tórax sin hallazgos. En el TAC toracoabdominal destacan la existencia de infiltrados intersticiales bilaterales. Los ANA, antiDNA, anticuerpos anticardiolipina y anticuerpos antimembrana basal glomerular resultan negativos; se detecta ANCA positivos a título 1/160 por inmunofluorescencia (negativos al inicio de diálisis) con MPO-ANCA positivos por enzimoinmunoanálisis. El lavado bronquioalveolar revela la existencia de un 90% de hemosiderófagos concordante con hemorragia alveolar. Los cultivos de aspirado bronquial son negativos. se inician 3 bolus de un gramo de metilprednisolona y posteriormente prednisona y ciclofosfamida oral. La paciente queda asintomática; al mes la Hb es de 12 g/dl a dosis de 100 UI/kg/semana de EPO. La paciente desarrolla una anemización lenta y progresiva con resistencia a la EPO en el contexto de una hemorragia intra-alveolar subclínica ANCA positiva. Razonablemente quedaron descartadas infección, coagulopatía o insuficiencia cardíaca. Para algunos autores la presencia de hemorragia pulmonar y ANCA positivos es sustrato de una capilaritis pulmonar3. En ocasiones, la hemorragia pulmonar puede seguir un curso crónico con escasa expresividad radiológica como ilustra nuestra paciente4. un 5% de la población en diálisis presenta ANCA positivos sin datos de vasculitis. Sin embargo, la hemorragia pulmonar ANCA positiva de novo es más rara aún en los pacientes en hemo- 296 A. E. SIRVENT y cols. diálisis5, 6. Desconocemos en nuestro caso la relación con la glomerulonefritis inicial y los ANCA eran negativos en el estudio prediálisis. La hemorragia intra-alveolar es una causa muy infrecuente de anemización en diálisis, y hasta donde sabemos sólo se ha comunicado en dos ocasiones como causa de resistencia a la EPO7, 8. En la hemorragia pulmonar, la resistencia a la EPO se relaciona con la ferropenia y la inflamación. La infección y la inflamación interfieren en la disponibilidad de las reservas de hierro a través de la producción de citoquinas. El factor de necrosis tumoral alfa o la interleukina 1 pueden interferir también con la eritropoyesis directamente2, 9. Aunque la PCR es un marcador útil para monitorizar la inflamación, alrededor del 35-65% de pacientes en hemodiálisis muestran datos de inflamación crónica9. Entre las causas de este estado inflamatorio destacan la mayor susceptibilidad a las infecciones y factores relacionados con el procedimiento de diálisis como la bioincompatibilidad o la exposición a sustancias contaminantes del dialisate. Además se implican otros factores como la alteración en el aclaramiento de citoquinas, la ateroesclerosis o el acúmulo de productos de glicosilación avanzada de la insuficiencia renal terminal . Debido a la presencia de este estado de inflamación, los parámetros férricos pueden ser inadecuados para la monitorización de los depósitos de hierro10. Además, altas dosis de EPO inducen ferropenia funcional, al estimular excesivamente la eritropoyesis y sobrepasarse la capacidad máxima de liberar hierro9. En resumen, una vez descartadas otras causas comunes de resistencia a la EPO, se debe descartar la hemorragia intra-alveolar, incluso subclínica, entre las posibles causas responsables. BIBLIOGRAFÍA 1. Fishbane 5, Paganini EP : Hematolo is abnormalities. In Daugirdas JT, Blake PG, Todd SI (eds) : Hand book of Dialysis. Lippincott Williams and wi1kins, Philadelphia, pp 477-494, 2001. 2. Drüeke, T. Hyporesponsiveness to recombinant human erythropoietin. Nephrol Dial Transplant 2001;16 (suppl 7): 25-28. 3. Bosch X, López-Soto A, Mirapeix E, Font J, Ingelmo M, urbano-Márquez A. Anti neutrophil cytoplasmic autoantibodyassociated alveolar capillaritis in patients presenting with pulmonary hemorrhage. Arch Pathol Lab Med; 118: 517-522, 1994. 4. Lauque D, Cadranel J, Lazor R, Pourrat J, Ronco P, Guillevin L, Cordier JF, and the groupe d"études et de recherche sur les maladies " orphelines" pulmonaires. Microscopic Polyangiitis with alveolar hemorrhage. A study of 29 cases and review of the literature. Medicine; 79: 222-33, 2000. 5. Weidemann S, Andrassy K., Ritz E. ANCA in haemodialysispatients. Nephrol Dial Transplant; 8: 839-845, 1993. 6. Gregorini G, Tira P, Manili L, Broccoli R, De Marinis S, Gazotti RM, Maiorca R. Clinical manifestations in patients on chronic dialysis with high titres of ANCA. Adv Exp Med Biol; 336: 465-468, 1993. 7. Cofán F, Bonal J, Castellote E, Caralps A. Vasculitis in haemodialysis a new form of resistance to erythropoietin. Nephrol Dial Transplant; 8(6): 569-70, 1993. 8. Conlon PJ, O'Neill S, O'Neill G, Kelly F, Donohoe J. Chronic occult intra-alveolar hemorrhage : a rare cause of failure to respond to erythropoietin. Clin Nephrol; 41: 83-85, 1994. 9. Stenvinkel P. The role of inflammation in the anaemia of endstage renal disease. Nephrol Dial Transplant; 16 (suppl 7): 3640, 2001. 10. Tarng DC, Chen TW, Huang TP. Iron metabolism indices for early prediction of the response and resistance to erythropoietin theraphy in maintenance hemodialysis patients. Am 3 Nephrol; 15: 230-237, 1995. 297