Numerosos estudios han demostrado que los receptores activados por proliferadores de peroxisomas (PPARs) están implicados en varias vías metabólicas tales como la homeostasis glucídica y de lípidos y entre otras en el control de la proliferación y diferenciación celular1-5.
Los PPARs son factores de transcripción dependientes de ligando que pertenecen a la superfamilia de receptores nucleares hormonales6,7. El nombre de PPAR deriva en los roedores8 de su capacidad para estimular la proliferación de peroxisomas, organelas que intervienen en la β-oxidación de los ácidos grasos de cadena larga.
De entre los tres subtipos caracterizados alfa (a), beta/delta (b/d) y gamma (g), éste último es el más estudiado. Los tres se caracterizan por la presencia estructural común de cuatro dominios funcionales y se diferencian particularmente en su patrón de expresión tisular y temporal. La divergencia en la secuencia de aminoácidos en el dominio de unión dependiente de ligando o LBD es la responsable de la selectividad por los diferentes ligandos9. PPAR-α se expresa fundamentalmente en el hígado, riñón y músculo esquelético e interviene en la oxidación de los ácidos grasos6,10. PPAR- b/d interviene, entre otros procesos, en el desarrollo, implantación del embrión, mielinización del cuerpo calloso, etc11. PPAR-g se expresa principalmente en el tejido adiposo donde constituye un regulador principal de la diferenciación adipocitaria y participa en la homeostasis glucídica6,7. Sin embargo, también se expresa en otros territorios como en el riñón y en los vasos sanguíneos por lo que se le ha supuesto un papel en la regulación del tono vascular12. Algunas de las variantes alélicas y mutaciones caracterizadas en el gen PPAR-g humano se han asociado con la obesidad, la hipertensión arterial y la hipertensión arterial relacionada con la obesidad13-18.
La acción producida concomitante a la activación farmacológica de PPAR-g depende de la unión del factor nuclear PPAR-g a secuencias consenso en genes de respuesta específicos. El mecanismo es común para toda la familia PPARs y se produce tras la unión de ligandos específicos y su heterodimerización con el receptor del ácido retinoico. Los PPARs de forma semejante a otros receptores nucleares, interaccionan con un número de proteínas nucleares conocidas como co-activadoras o co-represoras para posteriormente heterodimerizarse con receptores retinoides X (RXR) formando complejos PPAR-RXR (fig. 1). Este complejo se une a secuencias de DNA originándose ¿elementos de respuesta PPAR¿ (PPRE) lo que provocaría la activación o represión de numerosos genes que intervienen en las vías metabólicas comentadas, impidiendo la expresión de genes (fundamentalmente inflamatorios) y activando la transcripción de genes específicos. Este mecanismo denominado transrepresión impide como se ha comentado la transcripción de genes proinflamatorios, es competitivo y se produce fundamentalmente frente a genes de respuesta a los factores nucleares NF-kB y AP-119.
Existe un creciente interés en el hecho de que la activación farmacológica de los receptores activados por proliferadores de peroxisomas (PPARs) mediante agonistas farmacológicos prostaglandinas, tiazolidinedionas (TZDs), y antagonistas de los receptores de la angiotensina II (ARAII) produzca efectos beneficiosos adicionales a los esperados20-24. Las evidencias obtenidas de pacientes con diabetes tipo 2 tratados con TZDs, señalan diversos efectos de renoprotección a través de mecanismos de mejora hemodinámicos, metabólicos y genéticos. Dichas evidencias han sido objeto de excelentes revisiones6,10. Por otro lado, se han detectado propiedades a nivel molecular sobre la resistencia a la insulina y metabolismo lipídico de diversos ARAII que no son dependientes del bloqueo del sistema renina angiotensina (SRA)21,23,25.
Activación farmacológica de PPAR-g
Las TZDs poseen modestos efectos antihipertensivos relacionados al menos en parte, con su capacidad de promover la vasodilatación periférica en distintos modelos animales, como en pacientes diabéticos10,26. Estos agonistas de PPAR-g poseen propiedades pleiotrópicas adicionales a su acción metabólica. Su potencial terapéutico en las enfermedades cardiovasculares y en la hipertensión parece ser tanto dependiente como independiente de estas acciones metabólicas, derivándose dicha independencia de la potencialidad antiinflamatoria y antioxidante características de las TZDs27,28. Por lo tanto, a los efectos antiinflamatorios anteriormente comentados que no derivan de la acción metabólica directa de PPAR-g habrían de sumarse los que se producen mediante transrepresión. La caracterización de inflamación de bajo grado en hipertensos ahonda en la interrelación que en este contexto pudieran tener los factores PPARs por activar genes antiinflamatorios29-31.
Conocemos la vinculación de la hipertensión arterial con la resistencia insulínica y la hiperinsulinemia, con la disfunción endotelial, el incremento de la actividad nerviosa simpática y el incremento de la reabsorción sódica. Numerosos estudios realizados en pacientes diabéticos tratados con rosiglitazona y troglitazona muestran una reducción de la presión arterial sistólica y diastólica asociada a una disminución de la resistencia a la insulina10,32 o conjuntamente a una mejora en la resistencia a la insulina y una disminución de la actividad nerviosa simpática10,33.
En humanos la presencia de mutaciones dominante negativas en el dominio dependiente de ligando del gen PPAR-g en heterocigosis genera hipertensión arterial y resistencia a la insulina13. Sin embargo, la caracterización de fenotipos hipertensivos no ligados a la resistencia insulínica en ratones portadores la mutación P 465L sugiere la independencia de ambos fenómenos34. Por lo tanto la vinculación de la activación por agonistas de PPAR-g con un incremento de la sensibilidad a la insulina y una disminución de la presión arterial, precisa de más estudios por lo que es objeto de un interesante debate35.
Algunas hipótesis mecanicísticas aportadas por estudios realizados tanto en animales como in vitro señalan a una inhibición de los canales de calcio de tipo-L asociada a los tratamientos con rosiglitazona y pioglitazona como la principal responsable de la disminución de presión10.
La estrecha vinculación entre la actividad PPAR- g y el SRA (incremento en la formación de angiotensina II por adipocitos hipertrofiados insulinoresistentes debido al exceso de depósito de lípidos, impidiendo la diferenciación adipocitaria de novo) justifica también parte de los efectos beneficiosos sobre la reducción de la presión arterial. La administración de ligandos PPAR-g o de troglitazona a cultivos de células musculares lisas (VSMCs) produce una disminución de la expresión del gen del receptor AT1 lo que podría explicar sus efectos vasculares. Además, la angiotensina II inhibe la señal mediada por insulina, vinculando por tanto la disminución de presión arterial y el aumento de sensibilidad a la insulina con el bloqueo farmacológico del SRA36. Evidencias in vivo similares a las evidencias in vitro señaladas, han sido puestas recientemente de manifiesto en ratas sometidas a isquemia miocárdica37.
No se descarta tampoco el papel del óxido nítrico en este proceso y así, se ha visto que de forma independiente a alteraciones de la expresión del receptor AT1 en células musculares lisas de rata e in vivo en el modelo de rata SHR, los tratamientos con agonistas de PPAR-g alterarán, incrementando los niveles de la fosfatasa SHP-2 y a su vez la ruta Rho/Rho quinasa. Se hipotetiza que dicho efecto pudiera estar mediado por el incremento de NO tras estímulo de la óxido nítrico sintasa endotelial (eNOS)38.
Los datos disponibles tanto in vivo como in vitro y, particularmente las conclusiones derivadas de la creación de modelos knockout y knockout específicos de tejido, argumentan a favor de una activación moderada, conservada y tejido-específica de PPAR-g. El agonismo completo provoca efectos secundarios como retención líquida, aumento de peso e insuficiencia cardíaca que habremos de tener en cuenta.
La interrupción farmacológica del SRA con inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina (IECAs) y/o con ARA II mejoraría el metabolismo de la glucosa al interferir la producción de angiotensina II (AII) o la activación del receptor de AII a través de mejorar las vías de señalización de la insulina, mejorar el flujo sanguíneo tisular, reducir la actividad simpática y la agresión oxidativa y mejorar la adipogénesis. ¿Que importancia tiene este proceso?. Ser capaces de poder evitar la aparición de diabetes mellitus 2 (DM2). Las vías de actuación de uno u otro tipo de bloqueantes del sistema no tienen que ser las mismas. De hecho, se ha indicado que los IECAs podrían intervenir aumentando los niveles de bradiquinina, de óxido nítrico y del transportador de glucosa GLUT439-42. El estudio LIFE mostró que los pacientes hipertensos tratados con Losartan presentaban un 25% menos de posibilidades de desarrollar diabetes de novo frente a los tratados con atenolol. Aunque los datos podrían sugerir propiedades antidiabéticas o de sensibilidad a la insulina de losartan, los mecanismos íntimos son desconocidos43. En los últimos tres años se ha venido valorando la activación PPAR- g p or los diferentes ARA II. En particular el telmisartan es estructuralmente diferente de los otros ARA II utilizados habitualmente, se trata de un derivado bifenilo no tetrazólico sumamente liposoluble que parece poseer una actividad agonista parcial de PPAR-g a la posología oral convencional. A concentraciones más elevadas irbesartan y el metabolito de losartan EXP3174 poseen también capacidad para activar PPAR-g44. Esta capacidad parece ser independiente del bloqueo de receptor AT1, ya que estos mismos autores han señalado que estas moléculas pueden activar el PPAR-g en células que carecen de receptores AT1 de la AII (células PC12W deficitarias de receptor AT1), la alta lipofilia del telmisartan pudiera ser un factor de importancia en la respuesta.
Mientras las TZDs actúan como agonistas completos de PPAR-g y afectan a una expresión muy amplia de genes, los agonistas parciales como los ARA II citados, poseen efectos más restringidos sobre la expresión génica 25. Ello lleva consigo que su administración a pacientes hipertensos, diabéticos o con insuficiencia cardíaca sea de considerable interés clínico. Los resultados de ensayos clínicos en curso (ONTARGET, TRANSCEND) nos ayudarán a esclarecer los recientes datos experimentales.
Renoprotección y activación de PPAR-g
Guan Y et al45 mostraron que PPAR-g se expresa in vivo en glomérulo e in vitro en células mesangiales. En estas, los tratamientos con TZDs disminuye la expresión de citoquinas inflamatorias. Ghoss et al46 realizaron un estudio en el que mostraron la inhibición dosis-dependiente que ejercía la ciglitazona frente a la proliferación de células mesangiales de ratón. Este trabajo mostró evidencias directas de la participación de PPAR-g y de que su activación inhibía la proliferación celular afectando la señalización mediada por quinasas activadas por mitógenos (MAPK). En un modelo de isquemia-reperfusión renal, se encontró un efecto de protección dosis-dependiente de la rosiglitazona y a dosis bajas de la ciglitazona. Los autores sugieren la dependencia directa de PPAR-g en el efecto beneficioso observado47.
Se han observado efectos beneficiosos tanto en proteinurias diabéticas como en no diabéticas en ratas. Si bien, en estos trabajos no se identificaron los mecanismos responsables se sugirió la independencia de los efectos de mejora de la glucemia48,49.
En los pacientes diabéticos los agonistas de PPAR-g parecen demostrar esta propiedad antiproteinúrica. Sin ahondar en la base de dicho fenómeno, que se comunica en multitud de estudios observacionales, la mayoría de ellos argumenta a favor de una mejora de la función endotelial o de la hemodinámica renal para justificar dichos efectos6,10. La reducción de la resistencia a la insulina o la reducción de marcadores inflamatorios, ambos asociados de forma independiente a la presencia de microalbuminuria, justificaría el tratamiento con agonistas de PPAR-g45. La diabetes es una de las principales causas de enfermedad renal crónica. El hecho de que las TZDs sean drogas cuya metabolización se produzca principalmente en el hígado las hace especialmente útiles en pacientes con diferente grado de enfermedad renal, pacientes en diálisis y en transplantados renales6.
Gen PPAR-g
En 1997 Yen et al50 identifica una mutación en el gen PPAR-g, una sustitución del aminoácido alanina (Ala) por prolina (Pro) en el codón 12, la cual se encontraba presente en diversos grupos poblacionales en tasas de al menos del 12% (caucásicos). Conociendo el papel de PPAR-g en el metabolismo de la glucosa, varios autores han valorado la presencia de esta variación génica en la susceptibilidad de la población al desarrollo de DM 2. Cuando el tamaño poblacional era suficientemente importante la asociación con DM2 ha sido consistente. En estos estudios se ha abarcado un tamaño muestral importante, de al menos 1000 sujetos y se ha podido demostrar un OR de 1.25 a favor de una más frecuente presencia del alelo Pro en diabéticos. Debido a que la presencia de este alelo desfavorable es tan abundante, la población mundial con riesgo atribuido al efecto del mismo sería del 25%. Este hecho ha sido confirmado en un análisis de varios estudios51. Por todo ello Pro12Ala parece convertirse en la primera variante génica asociada convincentemente a la DM 2. Los estudios que analizan fenotipos intermedios de las complicaciones de la diabetes muestran que aquellos portadores del alelo Ala presentan menos complicaciones, sugiriendo que la presencia del alelo Ala se asocia con una mayor protección frente a la aparición de nefropatía (necesidad de diálisis, proteinuria, creatinina superior a 2 mg/dl). Hemos realizado el estudio genético de los sujetos incluidos en un estudio poblacional llevado a cabo en Canarias para analizar la prevalencia de la DM 2 y los factores de riesgo vascular. El diseño, metodología y resultados del estudio se presenta en la bibliografía 52. Como se desprende de la figura 2, el 94,3% de la población que se incluyó en el estudio era portadora del alelo Pro frente solo al 5,7% portadora del alelo Ala. Este porcentaje se mantiene en población con normoglucemia, intolerancia hidrocarbonada y en DM2. De este estudio, ¿podría sugerirse que el riesgo de la población para las complicaciones de la DM 2 podría estar influenciada al menos en parte por la presencia de la mutación de Pro12Ala del gen PPAR-g2?. Se necesitarían estudios similares en otras CCAA y países de nuestro entorno.
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