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</p> <p class="elsevierStylePara">De entre los tres subtipos caracterizados alfa &#40;a&#41;&#44; beta&#47;delta &#40;b&#47;d&#41; y gamma &#40;g&#41;&#44; &#233;ste &#250;ltimo es el m&#225;s estudiado&#46; Los tres se caracterizan por la presencia estructural com&#250;n de cuatro dominios funcionales y se diferencian particularmente en su patr&#243;n de expresi&#243;n tisular y temporal&#46; La divergencia en la secuencia de amino&#225;cidos en el dominio de uni&#243;n dependiente de ligando o LBD es la responsable de la selectividad por los diferentes ligandos<span class="elsevierStyleSup">9</span>&#46; PPAR-&#945; se expresa fundamentalmente en el h&#237;gado&#44; ri&#241;&#243;n y m&#250;sculo esquel&#233;tico e interviene en la oxidaci&#243;n de los &#225;cidos grasos<span class="elsevierStyleSup">6&#44;10</span>&#46; PPAR- b&#47;d interviene&#44; entre otros procesos&#44; en el desarrollo&#44; implantaci&#243;n del embri&#243;n&#44; mielinizaci&#243;n del cuerpo calloso&#44; etc<span class="elsevierStyleSup">11</span>&#46; PPAR-g se expresa principalmente en el tejido adiposo donde constituye un regulador principal de la diferenciaci&#243;n adipocitaria y participa en la homeostasis gluc&#237;dica<span class="elsevierStyleSup">6&#44;7</span>&#46; Sin embargo&#44; tambi&#233;n se expresa en otros territorios como en el ri&#241;&#243;n y en los vasos sangu&#237;neos por lo que se le ha supuesto un papel en la regulaci&#243;n del tono vascular<span class="elsevierStyleSup">12</span>&#46; Algunas de las variantes al&#233;licas y mutaciones caracterizadas en el gen PPAR-g humano se han asociado con la obesidad&#44; la hipertensi&#243;n arterial y la hipertensi&#243;n arterial relacionada con la obesidad<span class="elsevierStyleSup">13-18</span>&#46; </p> <p class="elsevierStylePara">La acci&#243;n producida concomitante a la activaci&#243;n farmacol&#243;gica de PPAR-g depende de la uni&#243;n del factor nuclear PPAR-g a secuencias consenso en genes de respuesta espec&#237;ficos&#46; El mecanismo es com&#250;n para toda <?xml:namespace prefix = st1 ns = "urn:schemas-microsoft-com:office:smarttags" />  la familia PPARs  y se produce tras la uni&#243;n de ligandos espec&#237;ficos y su heterodimerizaci&#243;n con el receptor del &#225;cido retinoico&#46; Los PPARs de forma semejante a otros receptores nucleares&#44; interaccionan con un n&#250;mero de prote&#237;nas nucleares conocidas como co-activadoras o co-represoras para posteriormente heterodimerizarse con receptores retinoides X &#40;RXR&#41; formando complejos PPAR-RXR &#40;fig&#46; 1&#41;&#46; Este complejo se une a secuencias de DNA origin&#225;ndose &#191;elementos de respuesta PPAR&#191; &#40;PPRE&#41; lo que provocar&#237;a la activaci&#243;n o represi&#243;n de numerosos genes que intervienen en las v&#237;as metab&#243;licas comentadas&#44; impidiendo la expresi&#243;n de genes &#40;fundamentalmente inflamatorios&#41; y activando la transcripci&#243;n de genes espec&#237;ficos&#46; Este mecanismo denominado transrepresi&#243;n impide como se ha comentado la transcripci&#243;n de genes proinflamatorios&#44; es competitivo y se produce fundamentalmente frente a genes de respuesta a los factores nucleares NF-kB y AP-1<span class="elsevierStyleSup">19</span>&#46; </p> <p class="elsevierStylePara">Existe un creciente inter&#233;s en el hecho de que la activaci&#243;n farmacol&#243;gica de los receptores activados por proliferadores de peroxisomas &#40;PPARs&#41; mediante agonistas farmacol&#243;gicos prostaglandinas&#44; tiazolidinedionas &#40;TZDs&#41;&#44; y antagonistas de los receptores de  la angiotensina II  &#40;ARAII&#41; produzca efectos beneficiosos adicionales a los esperados<span class="elsevierStyleSup">20-24</span>&#46; Las evidencias obtenidas de pacientes con diabetes tipo 2 tratados con TZDs&#44; se&#241;alan diversos efectos de renoprotecci&#243;n a trav&#233;s de mecanismos de mejora hemodin&#225;micos&#44; metab&#243;licos y gen&#233;ticos&#46; Dichas evidencias han sido objeto de excelentes revisiones<span class="elsevierStyleSup">6&#44;10</span>&#46; Por otro lado&#44; se han detectado propiedades a nivel molecular sobre la resistencia a la insulina y metabolismo lip&#237;dico de diversos ARAII que no son dependientes del bloqueo del sistema renina angiotensina &#40;SRA&#41;<span class="elsevierStyleSup">21&#44;23&#44;25</span>&#46; </p> <p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">  &#160; </span></p> <p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Activaci&#243;n farmacol&#243;gica de PPAR-</span><span class="elsevierStyleBold">g</span><span class="elsevierStyleBold"> </span></p> <p class="elsevierStylePara">Las TZDs poseen modestos efectos antihipertensivos relacionados al menos en parte&#44; con su capacidad de promover la vasodilataci&#243;n perif&#233;rica en distintos modelos animales&#44; como en pacientes diab&#233;ticos<span class="elsevierStyleSup">10&#44;26</span>&#46; Estos agonistas de PPAR-g poseen propiedades pleiotr&#243;picas adicionales a su acci&#243;n metab&#243;lica&#46; Su potencial terap&#233;utico en las enfermedades cardiovasculares y en la hipertensi&#243;n parece ser tanto dependiente como independiente de estas acciones metab&#243;licas&#44; deriv&#225;ndose dicha independencia de la potencialidad antiinflamatoria y antioxidante caracter&#237;sticas de las TZDs<span class="elsevierStyleSup">27&#44;28</span>&#46; Por lo tanto&#44; a los efectos antiinflamatorios anteriormente comentados que no derivan de la acci&#243;n metab&#243;lica directa de PPAR-g habr&#237;an de sumarse los que se producen mediante transrepresi&#243;n&#46; La caracterizaci&#243;n de inflamaci&#243;n de bajo grado en hipertensos ahonda en la interrelaci&#243;n que en este contexto pudieran tener los factores PPARs por activar genes antiinflamatorios<span class="elsevierStyleSup">29-31</span>&#46; </p> <p class="elsevierStylePara">Conocemos la vinculaci&#243;n de la hipertensi&#243;n arterial con la resistencia insul&#237;nica y la hiperinsulinemia&#44; con la disfunci&#243;n endotelial&#44; el incremento de la actividad nerviosa simp&#225;tica y el incremento de la reabsorci&#243;n s&#243;dica&#46; Numerosos estudios realizados en pacientes diab&#233;ticos tratados con rosiglitazona y troglitazona muestran una reducci&#243;n de la presi&#243;n arterial sist&#243;lica y diast&#243;lica asociada a una disminuci&#243;n de la resistencia a la insulina<span class="elsevierStyleSup">10&#44;32</span> o conjuntamente a una mejora en la resistencia a la insulina y una disminuci&#243;n de la actividad nerviosa simp&#225;tica<span class="elsevierStyleSup">10&#44;33</span>&#46; </p> <p class="elsevierStylePara">En humanos la presencia de mutaciones dominante negativas en el dominio dependiente de ligando del gen PPAR-g en heterocigosis genera hipertensi&#243;n arterial y resistencia a la insulina<span class="elsevierStyleSup">13</span>&#46; Sin embargo&#44; la caracterizaci&#243;n de fenotipos hipertensivos no ligados a la resistencia insul&#237;nica en ratones portadores  la mutaci&#243;n P 465L sugiere la independencia de ambos fen&#243;menos<span class="elsevierStyleSup">34</span>&#46; Por lo tanto la vinculaci&#243;n de la activaci&#243;n por agonistas de PPAR-g con un incremento de la sensibilidad a la insulina y una disminuci&#243;n de la presi&#243;n arterial&#44; precisa de m&#225;s estudios por lo que es objeto de un interesante debate<span class="elsevierStyleSup">35</span>&#46; </p> <p class="elsevierStylePara">Algunas hip&#243;tesis mecanic&#237;sticas aportadas por estudios realizados tanto en animales como <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> se&#241;alan a una inhibici&#243;n de los canales de calcio de tipo-L asociada a los tratamientos con rosiglitazona y pioglitazona como la principal responsable de la disminuci&#243;n de presi&#243;n<span class="elsevierStyleSup">10</span>&#46; </p> <p class="elsevierStylePara">La estrecha vinculaci&#243;n entre  la actividad PPAR- g  y el SRA &#40;incremento en la formaci&#243;n de angiotensina II por adipocitos hipertrofiados <span class="elsevierStyleItalic">insulinoresistentes</span> debido al exceso de dep&#243;sito de l&#237;pidos&#44; impidiendo la diferenciaci&#243;n adipocitaria <span class="elsevierStyleItalic">de novo</span>&#41; justifica tambi&#233;n parte de los efectos beneficiosos sobre la reducci&#243;n de la presi&#243;n arterial&#46; La administraci&#243;n de ligandos PPAR-g o de troglitazona a cultivos de c&#233;lulas musculares lisas &#40;VSMCs&#41; produce una disminuci&#243;n de la expresi&#243;n del gen del receptor AT1 lo que podr&#237;a explicar sus efectos vasculares&#46; Adem&#225;s&#44;  la angiotensina II  inhibe la se&#241;al mediada por insulina&#44; vinculando por tanto la disminuci&#243;n de presi&#243;n arterial y el aumento de sensibilidad a la insulina con el bloqueo farmacol&#243;gico del SRA<span class="elsevierStyleSup">36</span>&#46; Evidencias <span class="elsevierStyleItalic">in vivo</span> similares a las evidencias <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> se&#241;aladas&#44; han sido puestas recientemente de manifiesto en ratas sometidas a isquemia mioc&#225;rdica<span class="elsevierStyleSup">37</span>&#46; </p> <p class="elsevierStylePara">No se descarta tampoco el papel del &#243;xido n&#237;trico en este proceso y as&#237;&#44; se ha visto que de forma independiente a alteraciones de la expresi&#243;n del receptor AT1 en c&#233;lulas musculares lisas de rata e <span class="elsevierStyleItalic">in vivo</span> en el modelo de rata SHR&#44; los tratamientos con agonistas de PPAR-g alterar&#225;n&#44; incrementando los niveles de  la fosfatasa SHP-2  y a su vez la ruta Rho&#47;Rho quinasa&#46; Se hipotetiza que dicho efecto pudiera estar mediado por el incremento de NO tras est&#237;mulo de la &#243;xido n&#237;trico sintasa endotelial &#40;eNOS&#41;<span class="elsevierStyleSup">38</span>&#46; </p> <p class="elsevierStylePara">Los datos disponibles tanto <span class="elsevierStyleItalic">in vivo</span> como <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> y&#44; particularmente las conclusiones derivadas de la creaci&#243;n de modelos knockout y knockout espec&#237;ficos de tejido&#44; argumentan a favor de una activaci&#243;n moderada&#44; conservada y tejido-espec&#237;fica de PPAR-g&#46; El agonismo completo provoca efectos secundarios como retenci&#243;n l&#237;quida&#44; aumento de peso e insuficiencia card&#237;aca que habremos de tener en cuenta&#46; </p> <p class="elsevierStylePara">La interrupci&#243;n farmacol&#243;gica del SRA con inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina &#40;IECAs&#41; y&#47;o con ARA II mejorar&#237;a el metabolismo de la glucosa al interferir la producci&#243;n de angiotensina II &#40;AII&#41; o la activaci&#243;n del receptor de AII a trav&#233;s de mejorar las v&#237;as de se&#241;alizaci&#243;n de la insulina&#44; mejorar el flujo sangu&#237;neo tisular&#44; reducir la actividad simp&#225;tica y la agresi&#243;n oxidativa y mejorar la adipog&#233;nesis&#46; &#191;Que importancia tiene este proceso&#63;&#46; Ser capaces de poder evitar la aparici&#243;n de diabetes mellitus 2 &#40;DM2&#41;&#46; Las v&#237;as de actuaci&#243;n de uno u otro tipo de bloqueantes del sistema no tienen que ser las mismas&#46; De hecho&#44; se ha indicado que los IECAs podr&#237;an intervenir aumentando los niveles de bradiquinina&#44; de &#243;xido n&#237;trico y del transportador de glucosa GLUT4<span class="elsevierStyleSup">39-42</span>&#46; El estudio LIFE mostr&#243; que los pacientes hipertensos tratados con Losartan presentaban un 25&#37; menos de posibilidades de desarrollar diabetes <span class="elsevierStyleItalic">de novo </span>frente a los tratados con atenolol&#46; Aunque los datos podr&#237;an sugerir propiedades antidiab&#233;ticas o de sensibilidad a la insulina de losartan&#44; los mecanismos &#237;ntimos son desconocidos<span class="elsevierStyleSup">43</span>&#46; En los &#250;ltimos tres a&#241;os se ha venido valorando  la activaci&#243;n PPAR- g p or los diferentes ARA II&#46; En particular el telmisartan es estructuralmente diferente de los otros ARA II utilizados habitualmente&#44; se trata de un derivado bifenilo no tetraz&#243;lico sumamente liposoluble que parece poseer una actividad agonista parcial de PPAR-g a la posolog&#237;a oral convencional&#46; A concentraciones m&#225;s elevadas irbesartan y el metabolito de losartan EXP3174 poseen tambi&#233;n capacidad para activar PPAR-g<span class="elsevierStyleSup">44</span>&#46; Esta capacidad parece ser independiente del bloqueo de receptor AT1&#44; ya que estos mismos autores han se&#241;alado que estas mol&#233;culas pueden activar el PPAR-g en c&#233;lulas que carecen de receptores AT1 de  la AII  &#40;c&#233;lulas PC12W deficitarias de receptor AT1&#41;&#44; la alta lipofilia del telmisartan pudiera ser un factor de importancia en la respuesta&#46; </p> <p class="elsevierStylePara">Mientras las TZDs act&#250;an como agonistas completos de PPAR-g y afectan a una expresi&#243;n muy amplia de genes&#44; los agonistas parciales como los ARA II citados&#44; poseen efectos m&#225;s restringidos sobre la expresi&#243;n g&#233;nica <span class="elsevierStyleSup">25</span>&#46; Ello lleva consigo que su administraci&#243;n a pacientes hipertensos&#44; diab&#233;ticos o con insuficiencia card&#237;aca sea de considerable inter&#233;s cl&#237;nico&#46; Los resultados de ensayos cl&#237;nicos en curso &#40;ONTARGET&#44; TRANSCEND&#41; nos ayudar&#225;n a esclarecer los recientes datos experimentales&#46;&#160;  </p> <p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">  &#160; </span></p> <p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Renoprotecci&#243;n y activaci&#243;n de PPAR-</span><span class="elsevierStyleBold">g</span><span class="elsevierStyleBold"> </span></p> <p class="elsevierStylePara">Guan Y et al<span class="elsevierStyleSup">45</span> mostraron que PPAR-g se expresa <span class="elsevierStyleItalic">in vivo</span> en glom&#233;rulo e <span class="elsevierStyleItalic">in vitro </span>en c&#233;lulas mesangiales&#46; En estas&#44; los tratamientos con TZDs disminuye la expresi&#243;n de citoquinas inflamatorias&#46; Ghoss et al<span class="elsevierStyleSup">46</span> realizaron un estudio en el que mostraron la inhibici&#243;n dosis-dependiente que ejerc&#237;a la ciglitazona frente a la proliferaci&#243;n de c&#233;lulas mesangiales de rat&#243;n&#46; Este trabajo mostr&#243; evidencias directas de la participaci&#243;n de PPAR-g y de que su activaci&#243;n inhib&#237;a la proliferaci&#243;n celular afectando la se&#241;alizaci&#243;n mediada por quinasas activadas por mit&#243;genos &#40;MAPK&#41;&#46; En un modelo de isquemia-reperfusi&#243;n renal&#44; se encontr&#243; un efecto de protecci&#243;n dosis-dependiente de la rosiglitazona y a dosis bajas de  la ciglitazona&#46; Los  autores sugieren la dependencia directa de PPAR-g en el efecto beneficioso observado<span class="elsevierStyleSup">47</span>&#46; </p> <p class="elsevierStylePara">Se han observado efectos beneficiosos tanto en proteinurias diab&#233;ticas como en no diab&#233;ticas en ratas&#46; Si bien&#44; en estos trabajos no se identificaron los mecanismos responsables se sugiri&#243; la independencia de los efectos de mejora de la glucemia<span class="elsevierStyleSup">48&#44;49</span>&#46; </p> <p class="elsevierStylePara">En los pacientes diab&#233;ticos los agonistas de PPAR-g parecen demostrar esta propiedad antiprotein&#250;rica&#46; Sin ahondar en la base de dicho fen&#243;meno&#44; que se comunica en multitud de estudios observacionales&#44; la mayor&#237;a de ellos argumenta a favor de una mejora de la funci&#243;n endotelial o de la hemodin&#225;mica renal para justificar dichos efectos<span class="elsevierStyleSup">6&#44;10</span>&#46; La reducci&#243;n de la resistencia a la insulina o la reducci&#243;n de marcadores inflamatorios&#44; ambos asociados de forma independiente a la presencia de microalbuminuria&#44; justificar&#237;a el tratamiento con agonistas de PPAR-g<span class="elsevierStyleSup">45</span>&#46; La diabetes es una de las principales causas de enfermedad renal cr&#243;nica&#46; El hecho de que las TZDs sean drogas cuya metabolizaci&#243;n se produzca principalmente en el h&#237;gado las hace especialmente &#250;tiles en pacientes con diferente grado de enfermedad renal&#44; pacientes en di&#225;lisis y en transplantados renales<span class="elsevierStyleSup">6</span>&#46; </p> <p class="elsevierStylePara">  &#160; </p> <span class="elsevierStyleBold">Gen PPAR-</span><span class="elsevierStyleBold">g</span><span class="elsevierStyleBold"> </span> <p class="elsevierStylePara">En 1997 Yen et al<span class="elsevierStyleSup">50</span> identifica una mutaci&#243;n en el gen PPAR-g&#44; una sustituci&#243;n del amino&#225;cido alanina &#40;Ala&#41; por prolina &#40;Pro&#41; en el cod&#243;n 12&#44; la cual se encontraba presente en diversos grupos poblacionales en tasas de al menos del 12&#37; &#40;cauc&#225;sicos&#41;&#46; Conociendo el papel de PPAR-g en el metabolismo de la glucosa&#44; varios autores han valorado la presencia de esta variaci&#243;n g&#233;nica en la susceptibilidad de la poblaci&#243;n al desarrollo de DM 2&#46; Cuando el tama&#241;o poblacional era suficientemente importante la asociaci&#243;n con DM2 ha sido consistente&#46; En estos estudios se ha abarcado un tama&#241;o muestral importante&#44; de al menos 1000 sujetos y se ha podido demostrar un OR de  1&#46;25 a  favor de una m&#225;s frecuente presencia del alelo Pro en diab&#233;ticos&#46; Debido a que la presencia de este alelo desfavorable es tan abundante&#44; la poblaci&#243;n mundial con riesgo atribuido al efecto del mismo ser&#237;a del 25&#37;&#46; Este hecho ha sido confirmado en un an&#225;lisis de varios estudios<span class="elsevierStyleSup">51</span>&#46; Por todo ello Pro12Ala parece convertirse en la primera variante g&#233;nica asociada convincentemente a  la DM 2&#46; Los estudios que analizan fenotipos intermedios de las complicaciones de la diabetes muestran que aquellos portadores del alelo Ala presentan menos complicaciones&#44; sugiriendo que la presencia del alelo Ala se asocia con una mayor protecci&#243;n frente a la aparici&#243;n de nefropat&#237;a &#40;necesidad de di&#225;lisis&#44; proteinuria&#44; creatinina superior a 2 mg&#47;dl&#41;&#46; Hemos realizado el estudio gen&#233;tico de los sujetos incluidos en un estudio poblacional llevado a cabo en Canarias para analizar la prevalencia de  la DM 2 y los factores de riesgo vascular&#46; El dise&#241;o&#44; metodolog&#237;a y resultados del estudio se presenta en la bibliograf&#237;a <span class="elsevierStyleSup">52</span>&#46; Como se desprende de la figura 2&#44; el 94&#44;3&#37; de la poblaci&#243;n que se incluy&#243; en el estudio era portadora del alelo Pro frente solo al 5&#44;7&#37; portadora del alelo Ala&#46; Este porcentaje se mantiene en poblaci&#243;n con normoglucemia&#44; intolerancia hidrocarbonada y en DM2&#46; De este estudio&#44; &#191;podr&#237;a sugerirse que el riesgo de la poblaci&#243;n para las complicaciones de  la DM 2 podr&#237;a estar influenciada al menos en parte por la presencia de la mutaci&#243;n de Pro12Ala del gen PPAR-g2&#63;&#46; Se necesitar&#237;an estudios similares en otras CCAA y pa&#237;ses de nuestro entorno&#46; </p> <br /> <p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">BIBLIOGRAF&#205;A</span><span class="elsevierStyleBold"> </span></p> <p class="elsevierStylePara">1&#46; Willson TM&#44; Brown PJ&#44; Sternbach DD&#44; Henke BR&#46; The PPARs&#58; from orphan receptors to drug discovery&#46; <span class="elsevierStyleItalic">J Med Chem</span> 43&#58;527-550&#44; 2000&#46; </p> <p class="elsevierStylePara">2&#46; Berger J&#44; Moller DE&#46; The mechanisms of action of PPARs&#46; <span class="elsevierStyleItalic">Annu Rev Med</span> 53&#58;409-435&#44; 2002&#46; </p> <p class="elsevierStylePara">3&#46; Picard F&#44; Auwerx J&#46; PPAR&#40;gamma&#41; and glucose homeostasis&#46; <span class="elsevierStyleItalic">Annu Rev Nutr</span> 22&#58;167-197&#44; 2002&#46; </p> <p class="elsevierStylePara">4&#46; Wakino S&#44; Law RE&#44; Hsueh WA&#46; Vascular protective effects by activation of nuclear receptor PPARgamma&#46; <span class="elsevierStyleItalic">J Diabetes Complications</span> 16&#58;46-49&#44; 2002&#46; </p> <p class="elsevierStylePara">5&#46; Schiffrin EL&#44; Amiri F&#44; Benkirane K&#44; Iglarz M&#44; Diep QN&#46; Peroxisome proliferator-activated receptors&#58; vascular and cardiac effects in hypertension&#46; <span class="elsevierStyleItalic">Hypertension</span> 42&#58;664-668&#44; 2003&#46; </p> <p class="elsevierStylePara">6&#46; Iglesias P&#44; Diez JJ&#46; Peroxisome proliferator-activated receptor gamma agonists in renal disease&#46; <span class="elsevierStyleItalic">Eur J Endocrinol</span> 154&#58;613-621&#44; 2006&#46; </p> <p class="elsevierStylePara">7&#46; Semple RK&#44; Chatterjee VK&#44; O&#39;Rahilly S&#46; PPAR gamma and human metabolic disease&#46; <span class="elsevierStyleItalic">J Clin Invest</span> 116&#58;581-589&#44; 2006&#46; </p> <p class="elsevierStylePara">8&#46; Kersten S&#44; Desvergne B&#44; Wahli W&#46; Roles of PPARs in health and disease&#46; <span class="elsevierStyleItalic">Nature</span> 405&#58;421-424&#44; 2000&#46; </p> <p class="elsevierStylePara">9&#46; Moras D&#44; Gronemeyer H&#46; The nuclear receptor ligand-binding domain&#58; structure and function&#46; <span class="elsevierStyleItalic">Curr Opin Cell Biol</span> 10&#58;384-391&#44; 1998&#46; </p> <p class="elsevierStylePara">10&#46; &#160;&#160; Sarafidis PA&#44; Lasaridis AN&#46; Actions of peroxisome proliferator-activated receptors-gamma agonists explaining a possible blood pressure-lowering effect&#46; <span class="elsevierStyleItalic">Am J Hypertens</span> 19&#58;646-653&#44; 2006&#46; </p> <p class="elsevierStylePara">11&#46; &#160;&#160; Peters JM&#44; Rusyn I&#44; Rose ML&#44; Gonzalez FJ&#44; Thurman RG&#46; Peroxisome proliferator-activated receptor alpha is restricted to hepatic parenchymal cells&#44; not Kupffer cells&#58; implications for the mechanism of action of peroxisome proliferators in hepatocarcinogenesis&#46; <span class="elsevierStyleItalic">Carcinogenesis</span> 21&#58;823-826&#44; 2000&#46; </p> <p class="elsevierStylePara">12&#46; &#160;&#160; Guan Y&#44; Breyer MD&#46; Peroxisome proliferator-activated receptors &#40;PPARs&#41;&#58; novel therapeutic targets in renal disease&#46; <span class="elsevierStyleItalic">Kidney Int</span> 60&#58;14-30&#44; 2001&#46; </p> <p class="elsevierStylePara">13&#46; &#160;&#160; Barroso I&#44; Gurnell M&#44; Crowley VE&#44; Agostini M&#44; Schwabe JW&#44; Soos MA&#44; Maslen GL&#44; Williams TD&#44; Lewis H&#44; Schafer AJ&#44; Chatterjee VK&#44; O&#39;Rahilly S&#46; Dominant negative mutations in human PPARgamma associated with severe insulin resistance&#44; diabetes mellitus and hypertension&#46; <span class="elsevierStyleItalic">Nature</span> 402&#58;880-883&#44; 1999&#46; </p> <p class="elsevierStylePara">14&#46; &#160;&#160; Jaziri R&#44; Lobbens S&#44; Aubert R&#44; Pean F&#44; Lahmidi S&#44; Vaxillaire M&#44; Porchay I&#44; Bellili N&#44; Tichet J&#44; Balkau B&#44; Froguel P&#44; Marre M&#44; Fumeron F&#46; The PPARG Pro12Ala polymorphism is associated with a decreased risk of developing hyperglycemia over 6 years and combines with the effect of the APM1 G-11391A single nucleotide polymorphism&#58; the Data From an Epidemiological Study on the Insulin Resistance Syndrome &#40;DESIR&#41; study&#46; <span class="elsevierStyleItalic">Diabetes</span> 55&#58;1157-1162&#44; 2006&#46; </p> <p class="elsevierStylePara">15&#46; &#160;&#160; Meirhaeghe A&#44; Cottel D&#44; Amouyel P&#44; Dallongeville J&#46; Association between peroxisome proliferator-activated receptor gamma haplotypes and the metabolic syndrome in French men and women&#46; <span class="elsevierStyleItalic">Diabetes</span> 54&#58;3043-3048&#44; 2005&#46; </p> <p class="elsevierStylePara">16&#46; &#160;&#160; Rodriguez-Esparragon FJ&#44; Rodriguez-Perez JC&#44; Macias-Reyes A&#44; Alamo-Santana F&#46; Peroxisome proliferator-activated receptor-gamma2-Pro12Ala and endothelial nitric oxide synthase-4a&#47;bgene polymorphisms are associated with essential hypertension&#46; <span class="elsevierStyleItalic">J Hypertens</span> 21&#58;1649-1655&#44; 2003&#46; </p> <p class="elsevierStylePara">17&#46; &#160;&#160; Rodriguez-Esparragon FJ&#44; Rodriguez-Perez JC&#46; Hipertensi&#243;n arterial&#44; ri&#241;&#243;n y PPAR-gamma&#46; <span class="elsevierStyleItalic">FMC&#58; Nefrolog&#237;a e Hipertensi&#243;n</span> 2&#58;43-49&#44; 2006&#46; </p> <p class="elsevierStylePara">18&#46; &#160;&#160; Stefanski A&#44; Majkowska L&#44; Ciechanowicz A&#44; Frankow M&#44; Safranow K&#44; Parczewski M&#44; Moleda P&#44; Pilarska K&#46; Association between the Pro12Ala variant of the peroxisome proliferator-activated receptor-gamma2 gene and increased 24-h diastolic blood pressure in obese patients with type II diabetes&#46; <span class="elsevierStyleItalic">J Hum Hypertens</span> 20&#58;684-692&#44; 2006&#46; </p> <p class="elsevierStylePara">19&#46; &#160;&#160; Yuan Z&#44; Liu Y&#44; Liu Y&#44; Zhang J&#44; Kishimoto C&#44; Wang Y&#44; Ma A&#44; Liu Z&#46; Cardioprotective effects of peroxisome proliferator activated receptor gamma activators on acute myocarditis&#58; anti-inflammatory actions associated with nuclear factor kappaB blockade&#46; <span class="elsevierStyleItalic">Heart</span> 91&#58;1203-1208&#44; 2005&#46; </p> <p class="elsevierStylePara">20&#46; &#160;&#160; Dormandy JA&#44; Charbonnel B&#44; Eckland DJ&#44; Erdmann E&#44; Massi-Benedetti M&#44; Moules IK&#44; Skene AM&#44; Tan MH&#44; Lefebvre PJ&#44; Murray GD&#44; Standl E&#44; Wilcox RG&#44; Wilhelmsen L&#44; Betteridge J&#44; Birkeland K&#44; Golay A&#44; Heine RJ&#44; Koranyi L&#44; Laakso M&#44; Mokan M&#44; Norkus A&#44; Pirags V&#44; Podar T&#44; Scheen A&#44; Scherbaum W&#44; Schernthaner G&#44; Schmitz O&#44; Skrha J&#44; Smith U&#44; Taton J&#46; Secondary prevention of macrovascular events in patients with type 2 diabetes in the PROactive Study &#40;PROspective pioglitAzone Clinical Trial In macroVascular Events&#41;&#58; a randomised controlled trial&#46; <span class="elsevierStyleItalic">Lancet</span> 366&#58;1279-1289&#44; 2005&#46; </p> <p class="elsevierStylePara">21&#46; &#160;&#160; Kurtz TW&#44; Pravenec M&#46; Antidiabetic mechanisms of angiotensin-converting enzyme inhibitors and angiotensin II receptor antagonists&#58; beyond the renin-angiotensin system&#46; <span class="elsevierStyleItalic">J Hypertens</span> 22&#58;2253-2261&#44; 2004&#46; </p> <p class="elsevierStylePara">22&#46; &#160;&#160; Lautamaki R&#44; Airaksinen KE&#44; Seppanen M&#44; Toikka J&#44; Luotolahti M&#44; Ball E&#44; Borra R&#44; Harkonen R&#44; Iozzo P&#44; Stewart M&#44; Knuuti J&#44; Nuutila P&#46; Rosiglitazone improves myocardial glucose uptake in patients with type 2 diabetes and coronary artery disease&#58; a 16-week randomized&#44; double-blind&#44; placebo-controlled study&#46; <span class="elsevierStyleItalic">Diabetes</span> 54&#58;2787-2794&#44; 2005&#46; </p> <p class="elsevierStylePara">23&#46; &#160;&#160; Schupp M&#44; Lee LD&#44; Frost N&#44; Umbreen S&#44; Schmidt B&#44; Unger T&#44; Kintscher U&#46; Regulation of peroxisome proliferator-activated receptor gamma activity by losartan metabolites&#46; <span class="elsevierStyleItalic">Hypertension</span> 47&#58;586-589&#44; 2006&#46; </p> <p class="elsevierStylePara">24&#46; &#160;&#160; Staels B&#44; Fruchart JC&#46; Therapeutic roles of peroxisome proliferator-activated receptor agonists&#46; 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PPAR-gamma, hipertensión arterial y riñón
PPAR-gamma, arterial hypertension and the kidney
José Carlos Rodríguez Pérez1,2, Francisco Rodríguez Esparragón2, Javier Nóvoa Mogollón3,
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</p> <p class="elsevierStylePara">De entre los tres subtipos caracterizados alfa &#40;a&#41;&#44; beta&#47;delta &#40;b&#47;d&#41; y gamma &#40;g&#41;&#44; &#233;ste &#250;ltimo es el m&#225;s estudiado&#46; Los tres se caracterizan por la presencia estructural com&#250;n de cuatro dominios funcionales y se diferencian particularmente en su patr&#243;n de expresi&#243;n tisular y temporal&#46; La divergencia en la secuencia de amino&#225;cidos en el dominio de uni&#243;n dependiente de ligando o LBD es la responsable de la selectividad por los diferentes ligandos<span class="elsevierStyleSup">9</span>&#46; PPAR-&#945; se expresa fundamentalmente en el h&#237;gado&#44; ri&#241;&#243;n y m&#250;sculo esquel&#233;tico e interviene en la oxidaci&#243;n de los &#225;cidos grasos<span class="elsevierStyleSup">6&#44;10</span>&#46; PPAR- b&#47;d interviene&#44; entre otros procesos&#44; en el desarrollo&#44; implantaci&#243;n del embri&#243;n&#44; mielinizaci&#243;n del cuerpo calloso&#44; etc<span class="elsevierStyleSup">11</span>&#46; PPAR-g se expresa principalmente en el tejido adiposo donde constituye un regulador principal de la diferenciaci&#243;n adipocitaria y participa en la homeostasis gluc&#237;dica<span class="elsevierStyleSup">6&#44;7</span>&#46; Sin embargo&#44; tambi&#233;n se expresa en otros territorios como en el ri&#241;&#243;n y en los vasos sangu&#237;neos por lo que se le ha supuesto un papel en la regulaci&#243;n del tono vascular<span class="elsevierStyleSup">12</span>&#46; Algunas de las variantes al&#233;licas y mutaciones caracterizadas en el gen PPAR-g humano se han asociado con la obesidad&#44; la hipertensi&#243;n arterial y la hipertensi&#243;n arterial relacionada con la obesidad<span class="elsevierStyleSup">13-18</span>&#46; </p> <p class="elsevierStylePara">La acci&#243;n producida concomitante a la activaci&#243;n farmacol&#243;gica de PPAR-g depende de la uni&#243;n del factor nuclear PPAR-g a secuencias consenso en genes de respuesta espec&#237;ficos&#46; El mecanismo es com&#250;n para toda <?xml:namespace prefix = st1 ns = "urn:schemas-microsoft-com:office:smarttags" />  la familia PPARs  y se produce tras la uni&#243;n de ligandos espec&#237;ficos y su heterodimerizaci&#243;n con el receptor del &#225;cido retinoico&#46; Los PPARs de forma semejante a otros receptores nucleares&#44; interaccionan con un n&#250;mero de prote&#237;nas nucleares conocidas como co-activadoras o co-represoras para posteriormente heterodimerizarse con receptores retinoides X &#40;RXR&#41; formando complejos PPAR-RXR &#40;fig&#46; 1&#41;&#46; Este complejo se une a secuencias de DNA origin&#225;ndose &#191;elementos de respuesta PPAR&#191; &#40;PPRE&#41; lo que provocar&#237;a la activaci&#243;n o represi&#243;n de numerosos genes que intervienen en las v&#237;as metab&#243;licas comentadas&#44; impidiendo la expresi&#243;n de genes &#40;fundamentalmente inflamatorios&#41; y activando la transcripci&#243;n de genes espec&#237;ficos&#46; Este mecanismo denominado transrepresi&#243;n impide como se ha comentado la transcripci&#243;n de genes proinflamatorios&#44; es competitivo y se produce fundamentalmente frente a genes de respuesta a los factores nucleares NF-kB y AP-1<span class="elsevierStyleSup">19</span>&#46; </p> <p class="elsevierStylePara">Existe un creciente inter&#233;s en el hecho de que la activaci&#243;n farmacol&#243;gica de los receptores activados por proliferadores de peroxisomas &#40;PPARs&#41; mediante agonistas farmacol&#243;gicos prostaglandinas&#44; tiazolidinedionas &#40;TZDs&#41;&#44; y antagonistas de los receptores de  la angiotensina II  &#40;ARAII&#41; produzca efectos beneficiosos adicionales a los esperados<span class="elsevierStyleSup">20-24</span>&#46; Las evidencias obtenidas de pacientes con diabetes tipo 2 tratados con TZDs&#44; se&#241;alan diversos efectos de renoprotecci&#243;n a trav&#233;s de mecanismos de mejora hemodin&#225;micos&#44; metab&#243;licos y gen&#233;ticos&#46; Dichas evidencias han sido objeto de excelentes revisiones<span class="elsevierStyleSup">6&#44;10</span>&#46; Por otro lado&#44; se han detectado propiedades a nivel molecular sobre la resistencia a la insulina y metabolismo lip&#237;dico de diversos ARAII que no son dependientes del bloqueo del sistema renina angiotensina &#40;SRA&#41;<span class="elsevierStyleSup">21&#44;23&#44;25</span>&#46; </p> <p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">  &#160; </span></p> <p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Activaci&#243;n farmacol&#243;gica de PPAR-</span><span class="elsevierStyleBold">g</span><span class="elsevierStyleBold"> </span></p> <p class="elsevierStylePara">Las TZDs poseen modestos efectos antihipertensivos relacionados al menos en parte&#44; con su capacidad de promover la vasodilataci&#243;n perif&#233;rica en distintos modelos animales&#44; como en pacientes diab&#233;ticos<span class="elsevierStyleSup">10&#44;26</span>&#46; Estos agonistas de PPAR-g poseen propiedades pleiotr&#243;picas adicionales a su acci&#243;n metab&#243;lica&#46; Su potencial terap&#233;utico en las enfermedades cardiovasculares y en la hipertensi&#243;n parece ser tanto dependiente como independiente de estas acciones metab&#243;licas&#44; deriv&#225;ndose dicha independencia de la potencialidad antiinflamatoria y antioxidante caracter&#237;sticas de las TZDs<span class="elsevierStyleSup">27&#44;28</span>&#46; Por lo tanto&#44; a los efectos antiinflamatorios anteriormente comentados que no derivan de la acci&#243;n metab&#243;lica directa de PPAR-g habr&#237;an de sumarse los que se producen mediante transrepresi&#243;n&#46; La caracterizaci&#243;n de inflamaci&#243;n de bajo grado en hipertensos ahonda en la interrelaci&#243;n que en este contexto pudieran tener los factores PPARs por activar genes antiinflamatorios<span class="elsevierStyleSup">29-31</span>&#46; </p> <p class="elsevierStylePara">Conocemos la vinculaci&#243;n de la hipertensi&#243;n arterial con la resistencia insul&#237;nica y la hiperinsulinemia&#44; con la disfunci&#243;n endotelial&#44; el incremento de la actividad nerviosa simp&#225;tica y el incremento de la reabsorci&#243;n s&#243;dica&#46; Numerosos estudios realizados en pacientes diab&#233;ticos tratados con rosiglitazona y troglitazona muestran una reducci&#243;n de la presi&#243;n arterial sist&#243;lica y diast&#243;lica asociada a una disminuci&#243;n de la resistencia a la insulina<span class="elsevierStyleSup">10&#44;32</span> o conjuntamente a una mejora en la resistencia a la insulina y una disminuci&#243;n de la actividad nerviosa simp&#225;tica<span class="elsevierStyleSup">10&#44;33</span>&#46; </p> <p class="elsevierStylePara">En humanos la presencia de mutaciones dominante negativas en el dominio dependiente de ligando del gen PPAR-g en heterocigosis genera hipertensi&#243;n arterial y resistencia a la insulina<span class="elsevierStyleSup">13</span>&#46; Sin embargo&#44; la caracterizaci&#243;n de fenotipos hipertensivos no ligados a la resistencia insul&#237;nica en ratones portadores  la mutaci&#243;n P 465L sugiere la independencia de ambos fen&#243;menos<span class="elsevierStyleSup">34</span>&#46; Por lo tanto la vinculaci&#243;n de la activaci&#243;n por agonistas de PPAR-g con un incremento de la sensibilidad a la insulina y una disminuci&#243;n de la presi&#243;n arterial&#44; precisa de m&#225;s estudios por lo que es objeto de un interesante debate<span class="elsevierStyleSup">35</span>&#46; </p> <p class="elsevierStylePara">Algunas hip&#243;tesis mecanic&#237;sticas aportadas por estudios realizados tanto en animales como <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> se&#241;alan a una inhibici&#243;n de los canales de calcio de tipo-L asociada a los tratamientos con rosiglitazona y pioglitazona como la principal responsable de la disminuci&#243;n de presi&#243;n<span class="elsevierStyleSup">10</span>&#46; </p> <p class="elsevierStylePara">La estrecha vinculaci&#243;n entre  la actividad PPAR- g  y el SRA &#40;incremento en la formaci&#243;n de angiotensina II por adipocitos hipertrofiados <span class="elsevierStyleItalic">insulinoresistentes</span> debido al exceso de dep&#243;sito de l&#237;pidos&#44; impidiendo la diferenciaci&#243;n adipocitaria <span class="elsevierStyleItalic">de novo</span>&#41; justifica tambi&#233;n parte de los efectos beneficiosos sobre la reducci&#243;n de la presi&#243;n arterial&#46; La administraci&#243;n de ligandos PPAR-g o de troglitazona a cultivos de c&#233;lulas musculares lisas &#40;VSMCs&#41; produce una disminuci&#243;n de la expresi&#243;n del gen del receptor AT1 lo que podr&#237;a explicar sus efectos vasculares&#46; Adem&#225;s&#44;  la angiotensina II  inhibe la se&#241;al mediada por insulina&#44; vinculando por tanto la disminuci&#243;n de presi&#243;n arterial y el aumento de sensibilidad a la insulina con el bloqueo farmacol&#243;gico del SRA<span class="elsevierStyleSup">36</span>&#46; Evidencias <span class="elsevierStyleItalic">in vivo</span> similares a las evidencias <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> se&#241;aladas&#44; han sido puestas recientemente de manifiesto en ratas sometidas a isquemia mioc&#225;rdica<span class="elsevierStyleSup">37</span>&#46; </p> <p class="elsevierStylePara">No se descarta tampoco el papel del &#243;xido n&#237;trico en este proceso y as&#237;&#44; se ha visto que de forma independiente a alteraciones de la expresi&#243;n del receptor AT1 en c&#233;lulas musculares lisas de rata e <span class="elsevierStyleItalic">in vivo</span> en el modelo de rata SHR&#44; los tratamientos con agonistas de PPAR-g alterar&#225;n&#44; incrementando los niveles de  la fosfatasa SHP-2  y a su vez la ruta Rho&#47;Rho quinasa&#46; Se hipotetiza que dicho efecto pudiera estar mediado por el incremento de NO tras est&#237;mulo de la &#243;xido n&#237;trico sintasa endotelial &#40;eNOS&#41;<span class="elsevierStyleSup">38</span>&#46; </p> <p class="elsevierStylePara">Los datos disponibles tanto <span class="elsevierStyleItalic">in vivo</span> como <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> y&#44; particularmente las conclusiones derivadas de la creaci&#243;n de modelos knockout y knockout espec&#237;ficos de tejido&#44; argumentan a favor de una activaci&#243;n moderada&#44; conservada y tejido-espec&#237;fica de PPAR-g&#46; El agonismo completo provoca efectos secundarios como retenci&#243;n l&#237;quida&#44; aumento de peso e insuficiencia card&#237;aca que habremos de tener en cuenta&#46; </p> <p class="elsevierStylePara">La interrupci&#243;n farmacol&#243;gica del SRA con inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina &#40;IECAs&#41; y&#47;o con ARA II mejorar&#237;a el metabolismo de la glucosa al interferir la producci&#243;n de angiotensina II &#40;AII&#41; o la activaci&#243;n del receptor de AII a trav&#233;s de mejorar las v&#237;as de se&#241;alizaci&#243;n de la insulina&#44; mejorar el flujo sangu&#237;neo tisular&#44; reducir la actividad simp&#225;tica y la agresi&#243;n oxidativa y mejorar la adipog&#233;nesis&#46; &#191;Que importancia tiene este proceso&#63;&#46; Ser capaces de poder evitar la aparici&#243;n de diabetes mellitus 2 &#40;DM2&#41;&#46; Las v&#237;as de actuaci&#243;n de uno u otro tipo de bloqueantes del sistema no tienen que ser las mismas&#46; De hecho&#44; se ha indicado que los IECAs podr&#237;an intervenir aumentando los niveles de bradiquinina&#44; de &#243;xido n&#237;trico y del transportador de glucosa GLUT4<span class="elsevierStyleSup">39-42</span>&#46; El estudio LIFE mostr&#243; que los pacientes hipertensos tratados con Losartan presentaban un 25&#37; menos de posibilidades de desarrollar diabetes <span class="elsevierStyleItalic">de novo </span>frente a los tratados con atenolol&#46; Aunque los datos podr&#237;an sugerir propiedades antidiab&#233;ticas o de sensibilidad a la insulina de losartan&#44; los mecanismos &#237;ntimos son desconocidos<span class="elsevierStyleSup">43</span>&#46; En los &#250;ltimos tres a&#241;os se ha venido valorando  la activaci&#243;n PPAR- g p or los diferentes ARA II&#46; En particular el telmisartan es estructuralmente diferente de los otros ARA II utilizados habitualmente&#44; se trata de un derivado bifenilo no tetraz&#243;lico sumamente liposoluble que parece poseer una actividad agonista parcial de PPAR-g a la posolog&#237;a oral convencional&#46; A concentraciones m&#225;s elevadas irbesartan y el metabolito de losartan EXP3174 poseen tambi&#233;n capacidad para activar PPAR-g<span class="elsevierStyleSup">44</span>&#46; Esta capacidad parece ser independiente del bloqueo de receptor AT1&#44; ya que estos mismos autores han se&#241;alado que estas mol&#233;culas pueden activar el PPAR-g en c&#233;lulas que carecen de receptores AT1 de  la AII  &#40;c&#233;lulas PC12W deficitarias de receptor AT1&#41;&#44; la alta lipofilia del telmisartan pudiera ser un factor de importancia en la respuesta&#46; </p> <p class="elsevierStylePara">Mientras las TZDs act&#250;an como agonistas completos de PPAR-g y afectan a una expresi&#243;n muy amplia de genes&#44; los agonistas parciales como los ARA II citados&#44; poseen efectos m&#225;s restringidos sobre la expresi&#243;n g&#233;nica <span class="elsevierStyleSup">25</span>&#46; Ello lleva consigo que su administraci&#243;n a pacientes hipertensos&#44; diab&#233;ticos o con insuficiencia card&#237;aca sea de considerable inter&#233;s cl&#237;nico&#46; Los resultados de ensayos cl&#237;nicos en curso &#40;ONTARGET&#44; TRANSCEND&#41; nos ayudar&#225;n a esclarecer los recientes datos experimentales&#46;&#160;  </p> <p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">  &#160; </span></p> <p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Renoprotecci&#243;n y activaci&#243;n de PPAR-</span><span class="elsevierStyleBold">g</span><span class="elsevierStyleBold"> </span></p> <p class="elsevierStylePara">Guan Y et al<span class="elsevierStyleSup">45</span> mostraron que PPAR-g se expresa <span class="elsevierStyleItalic">in vivo</span> en glom&#233;rulo e <span class="elsevierStyleItalic">in vitro </span>en c&#233;lulas mesangiales&#46; En estas&#44; los tratamientos con TZDs disminuye la expresi&#243;n de citoquinas inflamatorias&#46; Ghoss et al<span class="elsevierStyleSup">46</span> realizaron un estudio en el que mostraron la inhibici&#243;n dosis-dependiente que ejerc&#237;a la ciglitazona frente a la proliferaci&#243;n de c&#233;lulas mesangiales de rat&#243;n&#46; Este trabajo mostr&#243; evidencias directas de la participaci&#243;n de PPAR-g y de que su activaci&#243;n inhib&#237;a la proliferaci&#243;n celular afectando la se&#241;alizaci&#243;n mediada por quinasas activadas por mit&#243;genos &#40;MAPK&#41;&#46; En un modelo de isquemia-reperfusi&#243;n renal&#44; se encontr&#243; un efecto de protecci&#243;n dosis-dependiente de la rosiglitazona y a dosis bajas de  la ciglitazona&#46; Los  autores sugieren la dependencia directa de PPAR-g en el efecto beneficioso observado<span class="elsevierStyleSup">47</span>&#46; </p> <p class="elsevierStylePara">Se han observado efectos beneficiosos tanto en proteinurias diab&#233;ticas como en no diab&#233;ticas en ratas&#46; Si bien&#44; en estos trabajos no se identificaron los mecanismos responsables se sugiri&#243; la independencia de los efectos de mejora de la glucemia<span class="elsevierStyleSup">48&#44;49</span>&#46; </p> <p class="elsevierStylePara">En los pacientes diab&#233;ticos los agonistas de PPAR-g parecen demostrar esta propiedad antiprotein&#250;rica&#46; Sin ahondar en la base de dicho fen&#243;meno&#44; que se comunica en multitud de estudios observacionales&#44; la mayor&#237;a de ellos argumenta a favor de una mejora de la funci&#243;n endotelial o de la hemodin&#225;mica renal para justificar dichos efectos<span class="elsevierStyleSup">6&#44;10</span>&#46; La reducci&#243;n de la resistencia a la insulina o la reducci&#243;n de marcadores inflamatorios&#44; ambos asociados de forma independiente a la presencia de microalbuminuria&#44; justificar&#237;a el tratamiento con agonistas de PPAR-g<span class="elsevierStyleSup">45</span>&#46; La diabetes es una de las principales causas de enfermedad renal cr&#243;nica&#46; El hecho de que las TZDs sean drogas cuya metabolizaci&#243;n se produzca principalmente en el h&#237;gado las hace especialmente &#250;tiles en pacientes con diferente grado de enfermedad renal&#44; pacientes en di&#225;lisis y en transplantados renales<span class="elsevierStyleSup">6</span>&#46; </p> <p class="elsevierStylePara">  &#160; </p> <span class="elsevierStyleBold">Gen PPAR-</span><span class="elsevierStyleBold">g</span><span class="elsevierStyleBold"> </span> <p class="elsevierStylePara">En 1997 Yen et al<span class="elsevierStyleSup">50</span> identifica una mutaci&#243;n en el gen PPAR-g&#44; una sustituci&#243;n del amino&#225;cido alanina &#40;Ala&#41; por prolina &#40;Pro&#41; en el cod&#243;n 12&#44; la cual se encontraba presente en diversos grupos poblacionales en tasas de al menos del 12&#37; &#40;cauc&#225;sicos&#41;&#46; Conociendo el papel de PPAR-g en el metabolismo de la glucosa&#44; varios autores han valorado la presencia de esta variaci&#243;n g&#233;nica en la susceptibilidad de la poblaci&#243;n al desarrollo de DM 2&#46; Cuando el tama&#241;o poblacional era suficientemente importante la asociaci&#243;n con DM2 ha sido consistente&#46; En estos estudios se ha abarcado un tama&#241;o muestral importante&#44; de al menos 1000 sujetos y se ha podido demostrar un OR de  1&#46;25 a  favor de una m&#225;s frecuente presencia del alelo Pro en diab&#233;ticos&#46; Debido a que la presencia de este alelo desfavorable es tan abundante&#44; la poblaci&#243;n mundial con riesgo atribuido al efecto del mismo ser&#237;a del 25&#37;&#46; Este hecho ha sido confirmado en un an&#225;lisis de varios estudios<span class="elsevierStyleSup">51</span>&#46; Por todo ello Pro12Ala parece convertirse en la primera variante g&#233;nica asociada convincentemente a  la DM 2&#46; Los estudios que analizan fenotipos intermedios de las complicaciones de la diabetes muestran que aquellos portadores del alelo Ala presentan menos complicaciones&#44; sugiriendo que la presencia del alelo Ala se asocia con una mayor protecci&#243;n frente a la aparici&#243;n de nefropat&#237;a &#40;necesidad de di&#225;lisis&#44; proteinuria&#44; creatinina superior a 2 mg&#47;dl&#41;&#46; Hemos realizado el estudio gen&#233;tico de los sujetos incluidos en un estudio poblacional llevado a cabo en Canarias para analizar la prevalencia de  la DM 2 y los factores de riesgo vascular&#46; El dise&#241;o&#44; metodolog&#237;a y resultados del estudio se presenta en la bibliograf&#237;a <span class="elsevierStyleSup">52</span>&#46; Como se desprende de la figura 2&#44; el 94&#44;3&#37; de la poblaci&#243;n que se incluy&#243; en el estudio era portadora del alelo Pro frente solo al 5&#44;7&#37; portadora del alelo Ala&#46; Este porcentaje se mantiene en poblaci&#243;n con normoglucemia&#44; intolerancia hidrocarbonada y en DM2&#46; De este estudio&#44; &#191;podr&#237;a sugerirse que el riesgo de la poblaci&#243;n para las complicaciones de  la DM 2 podr&#237;a estar influenciada al menos en parte por la presencia de la mutaci&#243;n de Pro12Ala del gen PPAR-g2&#63;&#46; Se necesitar&#237;an estudios similares en otras CCAA y pa&#237;ses de nuestro entorno&#46; </p> <br /> <p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">BIBLIOGRAF&#205;A</span><span class="elsevierStyleBold"> </span></p> <p class="elsevierStylePara">1&#46; Willson TM&#44; Brown PJ&#44; Sternbach DD&#44; Henke BR&#46; The PPARs&#58; from orphan receptors to drug discovery&#46; <span class="elsevierStyleItalic">J Med Chem</span> 43&#58;527-550&#44; 2000&#46; </p> <p class="elsevierStylePara">2&#46; Berger J&#44; Moller DE&#46; The mechanisms of action of PPARs&#46; <span class="elsevierStyleItalic">Annu Rev Med</span> 53&#58;409-435&#44; 2002&#46; </p> <p class="elsevierStylePara">3&#46; Picard F&#44; Auwerx J&#46; PPAR&#40;gamma&#41; and glucose homeostasis&#46; <span class="elsevierStyleItalic">Annu Rev Nutr</span> 22&#58;167-197&#44; 2002&#46; </p> <p class="elsevierStylePara">4&#46; Wakino S&#44; Law RE&#44; Hsueh WA&#46; Vascular protective effects by activation of nuclear receptor PPARgamma&#46; <span class="elsevierStyleItalic">J Diabetes Complications</span> 16&#58;46-49&#44; 2002&#46; </p> <p class="elsevierStylePara">5&#46; Schiffrin EL&#44; Amiri F&#44; Benkirane K&#44; Iglarz M&#44; Diep QN&#46; Peroxisome proliferator-activated receptors&#58; vascular and cardiac effects in hypertension&#46; <span class="elsevierStyleItalic">Hypertension</span> 42&#58;664-668&#44; 2003&#46; </p> <p class="elsevierStylePara">6&#46; Iglesias P&#44; Diez JJ&#46; Peroxisome proliferator-activated receptor gamma agonists in renal disease&#46; <span class="elsevierStyleItalic">Eur J Endocrinol</span> 154&#58;613-621&#44; 2006&#46; </p> <p class="elsevierStylePara">7&#46; Semple RK&#44; Chatterjee VK&#44; O&#39;Rahilly S&#46; PPAR gamma and human metabolic disease&#46; <span class="elsevierStyleItalic">J Clin Invest</span> 116&#58;581-589&#44; 2006&#46; </p> <p class="elsevierStylePara">8&#46; Kersten S&#44; Desvergne B&#44; Wahli W&#46; Roles of PPARs in health and disease&#46; <span class="elsevierStyleItalic">Nature</span> 405&#58;421-424&#44; 2000&#46; </p> <p class="elsevierStylePara">9&#46; Moras D&#44; Gronemeyer H&#46; The nuclear receptor ligand-binding domain&#58; structure and function&#46; <span class="elsevierStyleItalic">Curr Opin Cell Biol</span> 10&#58;384-391&#44; 1998&#46; </p> <p class="elsevierStylePara">10&#46; &#160;&#160; Sarafidis PA&#44; Lasaridis AN&#46; Actions of peroxisome proliferator-activated receptors-gamma agonists explaining a possible blood pressure-lowering effect&#46; <span class="elsevierStyleItalic">Am J Hypertens</span> 19&#58;646-653&#44; 2006&#46; </p> <p class="elsevierStylePara">11&#46; &#160;&#160; Peters JM&#44; Rusyn I&#44; Rose ML&#44; Gonzalez FJ&#44; Thurman RG&#46; Peroxisome proliferator-activated receptor alpha is restricted to hepatic parenchymal cells&#44; not Kupffer cells&#58; implications for the mechanism of action of peroxisome proliferators in hepatocarcinogenesis&#46; <span class="elsevierStyleItalic">Carcinogenesis</span> 21&#58;823-826&#44; 2000&#46; </p> <p class="elsevierStylePara">12&#46; &#160;&#160; Guan Y&#44; Breyer MD&#46; Peroxisome proliferator-activated receptors &#40;PPARs&#41;&#58; novel therapeutic targets in renal disease&#46; <span class="elsevierStyleItalic">Kidney Int</span> 60&#58;14-30&#44; 2001&#46; </p> <p class="elsevierStylePara">13&#46; &#160;&#160; Barroso I&#44; Gurnell M&#44; Crowley VE&#44; Agostini M&#44; Schwabe JW&#44; Soos MA&#44; Maslen GL&#44; Williams TD&#44; Lewis H&#44; Schafer AJ&#44; Chatterjee VK&#44; O&#39;Rahilly S&#46; Dominant negative mutations in human PPARgamma associated with severe insulin resistance&#44; diabetes mellitus and hypertension&#46; <span class="elsevierStyleItalic">Nature</span> 402&#58;880-883&#44; 1999&#46; </p> <p class="elsevierStylePara">14&#46; &#160;&#160; Jaziri R&#44; Lobbens S&#44; Aubert R&#44; Pean F&#44; Lahmidi S&#44; Vaxillaire M&#44; Porchay I&#44; Bellili N&#44; Tichet J&#44; Balkau B&#44; Froguel P&#44; Marre M&#44; Fumeron F&#46; The PPARG Pro12Ala polymorphism is associated with a decreased risk of developing hyperglycemia over 6 years and combines with the effect of the APM1 G-11391A single nucleotide polymorphism&#58; the Data From an Epidemiological Study on the Insulin Resistance Syndrome &#40;DESIR&#41; study&#46; <span class="elsevierStyleItalic">Diabetes</span> 55&#58;1157-1162&#44; 2006&#46; </p> <p class="elsevierStylePara">15&#46; &#160;&#160; Meirhaeghe A&#44; Cottel D&#44; Amouyel P&#44; Dallongeville J&#46; Association between peroxisome proliferator-activated receptor gamma haplotypes and the metabolic syndrome in French men and women&#46; <span class="elsevierStyleItalic">Diabetes</span> 54&#58;3043-3048&#44; 2005&#46; </p> <p class="elsevierStylePara">16&#46; &#160;&#160; Rodriguez-Esparragon FJ&#44; Rodriguez-Perez JC&#44; Macias-Reyes A&#44; Alamo-Santana F&#46; Peroxisome proliferator-activated receptor-gamma2-Pro12Ala and endothelial nitric oxide synthase-4a&#47;bgene polymorphisms are associated with essential hypertension&#46; <span class="elsevierStyleItalic">J Hypertens</span> 21&#58;1649-1655&#44; 2003&#46; </p> <p class="elsevierStylePara">17&#46; &#160;&#160; Rodriguez-Esparragon FJ&#44; Rodriguez-Perez JC&#46; Hipertensi&#243;n arterial&#44; ri&#241;&#243;n y PPAR-gamma&#46; <span class="elsevierStyleItalic">FMC&#58; Nefrolog&#237;a e Hipertensi&#243;n</span> 2&#58;43-49&#44; 2006&#46; </p> <p class="elsevierStylePara">18&#46; &#160;&#160; Stefanski A&#44; Majkowska L&#44; Ciechanowicz A&#44; Frankow M&#44; Safranow K&#44; Parczewski M&#44; Moleda P&#44; Pilarska K&#46; Association between the Pro12Ala variant of the peroxisome proliferator-activated receptor-gamma2 gene and increased 24-h diastolic blood pressure in obese patients with type II diabetes&#46; <span class="elsevierStyleItalic">J Hum Hypertens</span> 20&#58;684-692&#44; 2006&#46; </p> <p class="elsevierStylePara">19&#46; &#160;&#160; Yuan Z&#44; Liu Y&#44; Liu Y&#44; Zhang J&#44; Kishimoto C&#44; Wang Y&#44; Ma A&#44; Liu Z&#46; Cardioprotective effects of peroxisome proliferator activated receptor gamma activators on acute myocarditis&#58; anti-inflammatory actions associated with nuclear factor kappaB blockade&#46; <span class="elsevierStyleItalic">Heart</span> 91&#58;1203-1208&#44; 2005&#46; </p> <p class="elsevierStylePara">20&#46; &#160;&#160; Dormandy JA&#44; Charbonnel B&#44; Eckland DJ&#44; Erdmann E&#44; Massi-Benedetti M&#44; Moules IK&#44; Skene AM&#44; Tan MH&#44; Lefebvre PJ&#44; Murray GD&#44; Standl E&#44; Wilcox RG&#44; Wilhelmsen L&#44; Betteridge J&#44; Birkeland K&#44; Golay A&#44; Heine RJ&#44; Koranyi L&#44; Laakso M&#44; Mokan M&#44; Norkus A&#44; Pirags V&#44; Podar T&#44; Scheen A&#44; Scherbaum W&#44; Schernthaner G&#44; Schmitz O&#44; Skrha J&#44; Smith U&#44; Taton J&#46; Secondary prevention of macrovascular events in patients with type 2 diabetes in the PROactive Study &#40;PROspective pioglitAzone Clinical Trial In macroVascular Events&#41;&#58; a randomised controlled trial&#46; <span class="elsevierStyleItalic">Lancet</span> 366&#58;1279-1289&#44; 2005&#46; </p> <p class="elsevierStylePara">21&#46; &#160;&#160; Kurtz TW&#44; Pravenec M&#46; Antidiabetic mechanisms of angiotensin-converting enzyme inhibitors and angiotensin II receptor antagonists&#58; beyond the renin-angiotensin system&#46; <span class="elsevierStyleItalic">J Hypertens</span> 22&#58;2253-2261&#44; 2004&#46; </p> <p class="elsevierStylePara">22&#46; &#160;&#160; Lautamaki R&#44; Airaksinen KE&#44; Seppanen M&#44; Toikka J&#44; Luotolahti M&#44; Ball E&#44; Borra R&#44; Harkonen R&#44; Iozzo P&#44; Stewart M&#44; Knuuti J&#44; Nuutila P&#46; Rosiglitazone improves myocardial glucose uptake in patients with type 2 diabetes and coronary artery disease&#58; a 16-week randomized&#44; double-blind&#44; placebo-controlled study&#46; <span class="elsevierStyleItalic">Diabetes</span> 54&#58;2787-2794&#44; 2005&#46; </p> <p class="elsevierStylePara">23&#46; &#160;&#160; Schupp M&#44; Lee LD&#44; Frost N&#44; Umbreen S&#44; Schmidt B&#44; Unger T&#44; Kintscher U&#46; Regulation of peroxisome proliferator-activated receptor gamma activity by losartan metabolites&#46; <span class="elsevierStyleItalic">Hypertension</span> 47&#58;586-589&#44; 2006&#46; </p> <p class="elsevierStylePara">24&#46; &#160;&#160; Staels B&#44; Fruchart JC&#46; Therapeutic roles of peroxisome proliferator-activated receptor agonists&#46; <span class="elsevierStyleItalic">Diabetes</span> 54&#58;2460-2470&#44; 2005&#46; </p> <p class="elsevierStylePara">25&#46; &#160;&#160; Benson SC&#44; Pershadsingh HA&#44; Ho CI&#44; Chittiboyina A&#44; Desai P&#44; Pravenec M&#44; Qi N&#44; Wang J&#44; Avery MA&#44; Kurtz TW&#46; Identification of telmisartan as a unique angiotensin II receptor antagonist with selective PPARgamma-modulating activity&#46; <span class="elsevierStyleItalic">Hypertension</span> 43&#58;993-1002&#44; 2004&#46; </p> <p class="elsevierStylePara">26&#46; &#160;&#160; Buchanan TA&#44; Meehan WP&#44; Jeng YY&#44; Yang D&#44; Chan TM&#44; Nadler JL&#44; Scott S&#44; Rude RK&#44; Hsueh WA&#46; Blood pressure lowering by pioglitazone&#46; Evidence for a direct vascular effect&#46; <span class="elsevierStyleItalic">J Clin Invest</span> 96&#58;354-360&#44; 1995&#46; </p> <p class="elsevierStylePara">27&#46; &#160;&#160; Calkin AC&#44; Forbes JM&#44; Smith CM&#44; Lassila M&#44; Cooper ME&#44; Jandeleit-Dahm KA&#44; Allen TJ&#46; Rosiglitazone attenuates atherosclerosis in a model of insulin insufficiency independent of its metabolic effects&#46; <span class="elsevierStyleItalic">Arterioscler Thromb Vasc Biol</span> 25&#58;1903-1909&#44; 2005&#46; </p> <p class="elsevierStylePara">28&#46; &#160;&#160; Hetzel J&#44; Balletshofer B&#44; Rittig K&#44; Walcher D&#44; Kratzer W&#44; Hombach V&#44; Haring HU&#44; Koenig W&#44; Marx N&#46; Rapid effects of rosiglitazone treatment on endothelial function and inflammatory biomarkers&#46; <span class="elsevierStyleItalic">Arterioscler Thromb Vasc Biol</span> 25&#58;1804-1809&#44; 2005&#46; </p> <p class="elsevierStylePara">29&#46; &#160;&#160; Natali A&#44; Toschi E&#44; Baldeweg S&#44; Ciociaro D&#44; Favilla S&#44; Sacca L&#44; Ferrannini E&#46; Clustering of insulin resistance with vascular dysfunction and low-grade inflammation in type 2 diabetes&#46; <span class="elsevierStyleItalic">Diabetes</span> 55&#58;1133-1140&#44; 2006&#46; </p> <p class="elsevierStylePara">30&#46; &#160;&#160; Ruiz-Ortega M&#44; Esteban V&#44; Ruperez M&#44; Sanchez-Lopez E&#44; Rodriguez-Vita J&#44; Carvajal G&#44; Egido J&#46; Renal and vascular hypertension-induced inflammation&#58; role of angiotensin II&#46; <span class="elsevierStyleItalic">Curr Opin Nephrol Hypertens</span> 15&#58;159-166&#44; 2006&#46; </p> <p class="elsevierStylePara">31&#46; &#160;&#160; Diep QN&#44; El Mabrouk M&#44; Cohn JS&#44; Endemann D&#44; Amiri F&#44; Virdis A&#44; Neves MF&#44; Schiffrin EL&#46; Structure&#44; endothelial function&#44; cell growth&#44; and inflammation in blood vessels of angiotensin II-infused rats&#58; role of peroxisome proliferator-activated receptor-gamma&#46; <span class="elsevierStyleItalic">Circulation</span> 105&#58;2296-2302&#44; 2002&#46; </p> <p class="elsevierStylePara">32&#46; &#160;&#160; Negro R&#44; Mangieri T&#44; Dazzi D&#44; Pezzarossa A&#44; Hassan H&#46; Rosiglitazone effects on blood pressure and metabolic parameters in nondipper diabetic patients&#46; <span class="elsevierStyleItalic">Diabetes Res Clin Pract</span> 70&#58;20-25&#44; 2005&#46; </p> <p class="elsevierStylePara">33&#46; &#160;&#160; Watanabe K&#44; Komatsu J&#44; Kurata M&#44; Inaba S&#44; Ikeda S&#44; Sueda S&#44; Suzuki J&#44; Kohara K&#44; Hamada M&#46; Improvement of insulin resistance by troglitazone ameliorates cardiac sympathetic nervous dysfunction in patients with essential hypertension&#46; <span class="elsevierStyleItalic">J Hypertens</span> 22&#58;1761-1768&#44; 2004&#46; </p> <p class="elsevierStylePara">34&#46; &#160;&#160; Tsai YS&#44; Kim HJ&#44; Takahashi N&#44; Kim HS&#44; Hagaman JR&#44; Kim JK&#44; Maeda N&#46; Hypertension and abnormal fat distribution but not insulin resistance in mice with P465L PPARgamma&#46; <span class="elsevierStyleItalic">J Clin Invest</span> 114&#58;240-249&#44; 2004&#46; </p> <p class="elsevierStylePara">35&#46; &#160;&#160; Savage DB&#44; Agostini M&#44; Barroso I&#44; Gurnell M&#44; Luan J&#44; Meirhaeghe A&#44; Harding AH&#44; Ihrke G&#44; Rajanayagam O&#44; Soos MA&#44; George S&#44; Berger D&#44; Thomas EL&#44; 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Información del artículo
ISSN: 02116995
Idioma original: Español
Datos actualizados diariamente
año/Mes Html Pdf Total
2024 Noviembre 74 10 84
2024 Octubre 771 80 851
2024 Septiembre 710 70 780
2024 Agosto 556 97 653
2024 Julio 443 55 498
2024 Junio 488 54 542
2024 Mayo 647 64 711
2024 Abril 672 75 747
2024 Marzo 594 43 637
2024 Febrero 507 71 578
2024 Enero 611 39 650
2023 Diciembre 419 39 458
2023 Noviembre 654 58 712
2023 Octubre 667 61 728
2023 Septiembre 708 52 760
2023 Agosto 490 49 539
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2022 Octubre 502 68 570
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2022 Agosto 289 67 356
2022 Julio 262 62 324
2022 Junio 236 54 290
2022 Mayo 314 56 370
2022 Abril 339 57 396
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2021 Junio 315 46 361
2021 Mayo 381 53 434
2021 Abril 490 124 614
2021 Marzo 419 48 467
2021 Febrero 252 73 325
2021 Enero 256 33 289
2020 Diciembre 322 24 346
2020 Noviembre 510 59 569
2020 Octubre 410 25 435
2020 Septiembre 385 16 401
2020 Agosto 397 42 439
2020 Julio 374 34 408
2020 Junio 461 29 490
2020 Mayo 515 63 578
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2020 Marzo 490 49 539
2020 Febrero 478 50 528
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2019 Diciembre 388 59 447
2019 Noviembre 718 66 784
2019 Octubre 624 42 666
2019 Septiembre 642 48 690
2019 Agosto 460 76 536
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2018 Enero 161 8 169
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2017 Noviembre 294 9 303
2017 Octubre 265 11 276
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2017 Agosto 254 10 264
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2017 Junio 307 10 317
2017 Mayo 287 15 302
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2017 Marzo 366 14 380
2017 Febrero 567 11 578
2017 Enero 214 9 223
2016 Diciembre 187 9 196
2016 Noviembre 299 28 327
2016 Octubre 315 23 338
2016 Septiembre 607 18 625
2016 Agosto 714 20 734
2016 Julio 509 30 539
2016 Junio 308 0 308
2016 Mayo 330 0 330
2016 Abril 333 0 333
2016 Marzo 241 0 241
2016 Febrero 243 0 243
2016 Enero 229 0 229
2015 Diciembre 217 0 217
2015 Noviembre 274 0 274
2015 Octubre 306 0 306
2015 Septiembre 262 0 262
2015 Agosto 228 0 228
2015 Julio 289 0 289
2015 Junio 203 0 203
2015 Mayo 372 0 372
2015 Abril 71 0 71
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