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proliferadores de peroxisomas (PPARs) están implicados en varias vías metabólicas tales como la homeostasis glucídica y de lípidos y entre otras en el control de la proliferación y diferenciación celular<span class="elsevierStyleSup">1-5</span>.<?xml:namespace prefix = o ns = "urn:schemas-microsoft-com:office:office" /> </p> <p class="elsevierStylePara">Los PPARs son factores de transcripción dependientes de ligando que pertenecen a la superfamilia de receptores nucleares hormonales<span class="elsevierStyleSup">6,7</span>. El nombre de PPAR deriva en los roedores<span class="elsevierStyleSup">8</span> de su capacidad para estimular la proliferación de peroxisomas, organelas que intervienen en la β-oxidación de los ácidos grasos de cadena larga. </p> <p class="elsevierStylePara">De entre los tres subtipos caracterizados alfa (a), beta/delta (b/d) y gamma (g), éste último es el más estudiado. Los tres se caracterizan por la presencia estructural común de cuatro dominios funcionales y se diferencian particularmente en su patrón de expresión tisular y temporal. La divergencia en la secuencia de aminoácidos en el dominio de unión dependiente de ligando o LBD es la responsable de la selectividad por los diferentes ligandos<span class="elsevierStyleSup">9</span>. PPAR-α se expresa fundamentalmente en el hígado, riñón y músculo esquelético e interviene en la oxidación de los ácidos grasos<span class="elsevierStyleSup">6,10</span>. PPAR- b/d interviene, entre otros procesos, en el desarrollo, implantación del embrión, mielinización del cuerpo calloso, etc<span class="elsevierStyleSup">11</span>. PPAR-g se expresa principalmente en el tejido adiposo donde constituye un regulador principal de la diferenciación adipocitaria y participa en la homeostasis glucídica<span class="elsevierStyleSup">6,7</span>. Sin embargo, también se expresa en otros territorios como en el riñón y en los vasos sanguíneos por lo que se le ha supuesto un papel en la regulación del tono vascular<span class="elsevierStyleSup">12</span>. Algunas de las variantes alélicas y mutaciones caracterizadas en el gen PPAR-g humano se han asociado con la obesidad, la hipertensión arterial y la hipertensión arterial relacionada con la obesidad<span class="elsevierStyleSup">13-18</span>. </p> <p class="elsevierStylePara">La acción producida concomitante a la activación farmacológica de PPAR-g depende de la unión del factor nuclear PPAR-g a secuencias consenso en genes de respuesta específicos. El mecanismo es común para toda <?xml:namespace prefix = st1 ns = "urn:schemas-microsoft-com:office:smarttags" /> la familia PPARs y se produce tras la unión de ligandos específicos y su heterodimerización con el receptor del ácido retinoico. Los PPARs de forma semejante a otros receptores nucleares, interaccionan con un número de proteínas nucleares conocidas como co-activadoras o co-represoras para posteriormente heterodimerizarse con receptores retinoides X (RXR) formando complejos PPAR-RXR (fig. 1). Este complejo se une a secuencias de DNA originándose ¿elementos de respuesta PPAR¿ (PPRE) lo que provocaría la activación o represión de numerosos genes que intervienen en las vías metabólicas comentadas, impidiendo la expresión de genes (fundamentalmente inflamatorios) y activando la transcripción de genes específicos. Este mecanismo denominado transrepresión impide como se ha comentado la transcripción de genes proinflamatorios, es competitivo y se produce fundamentalmente frente a genes de respuesta a los factores nucleares NF-kB y AP-1<span class="elsevierStyleSup">19</span>. </p> <p class="elsevierStylePara">Existe un creciente interés en el hecho de que la activación farmacológica de los receptores activados por proliferadores de peroxisomas (PPARs) mediante agonistas farmacológicos prostaglandinas, tiazolidinedionas (TZDs), y antagonistas de los receptores de la angiotensina II (ARAII) produzca efectos beneficiosos adicionales a los esperados<span class="elsevierStyleSup">20-24</span>. Las evidencias obtenidas de pacientes con diabetes tipo 2 tratados con TZDs, señalan diversos efectos de renoprotección a través de mecanismos de mejora hemodinámicos, metabólicos y genéticos. Dichas evidencias han sido objeto de excelentes revisiones<span class="elsevierStyleSup">6,10</span>. Por otro lado, se han detectado propiedades a nivel molecular sobre la resistencia a la insulina y metabolismo lipídico de diversos ARAII que no son dependientes del bloqueo del sistema renina angiotensina (SRA)<span class="elsevierStyleSup">21,23,25</span>. </p> <p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">   </span></p> <p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Activación farmacológica de PPAR-</span><span class="elsevierStyleBold">g</span><span class="elsevierStyleBold"> </span></p> <p class="elsevierStylePara">Las TZDs poseen modestos efectos antihipertensivos relacionados al menos en parte, con su capacidad de promover la vasodilatación periférica en distintos modelos animales, como en pacientes diabéticos<span class="elsevierStyleSup">10,26</span>. Estos agonistas de PPAR-g poseen propiedades pleiotrópicas adicionales a su acción metabólica. Su potencial terapéutico en las enfermedades cardiovasculares y en la hipertensión parece ser tanto dependiente como independiente de estas acciones metabólicas, derivándose dicha independencia de la potencialidad antiinflamatoria y antioxidante características de las TZDs<span class="elsevierStyleSup">27,28</span>. Por lo tanto, a los efectos antiinflamatorios anteriormente comentados que no derivan de la acción metabólica directa de PPAR-g habrían de sumarse los que se producen mediante transrepresión. La caracterización de inflamación de bajo grado en hipertensos ahonda en la interrelación que en este contexto pudieran tener los factores PPARs por activar genes antiinflamatorios<span class="elsevierStyleSup">29-31</span>. </p> <p class="elsevierStylePara">Conocemos la vinculación de la hipertensión arterial con la resistencia insulínica y la hiperinsulinemia, con la disfunción endotelial, el incremento de la actividad nerviosa simpática y el incremento de la reabsorción sódica. Numerosos estudios realizados en pacientes diabéticos tratados con rosiglitazona y troglitazona muestran una reducción de la presión arterial sistólica y diastólica asociada a una disminución de la resistencia a la insulina<span class="elsevierStyleSup">10,32</span> o conjuntamente a una mejora en la resistencia a la insulina y una disminución de la actividad nerviosa simpática<span class="elsevierStyleSup">10,33</span>. </p> <p class="elsevierStylePara">En humanos la presencia de mutaciones dominante negativas en el dominio dependiente de ligando del gen PPAR-g en heterocigosis genera hipertensión arterial y resistencia a la insulina<span class="elsevierStyleSup">13</span>. Sin embargo, la caracterización de fenotipos hipertensivos no ligados a la resistencia insulínica en ratones portadores la mutación P 465L sugiere la independencia de ambos fenómenos<span class="elsevierStyleSup">34</span>. Por lo tanto la vinculación de la activación por agonistas de PPAR-g con un incremento de la sensibilidad a la insulina y una disminución de la presión arterial, precisa de más estudios por lo que es objeto de un interesante debate<span class="elsevierStyleSup">35</span>. </p> <p class="elsevierStylePara">Algunas hipótesis mecanicísticas aportadas por estudios realizados tanto en animales como <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> señalan a una inhibición de los canales de calcio de tipo-L asociada a los tratamientos con rosiglitazona y pioglitazona como la principal responsable de la disminución de presión<span class="elsevierStyleSup">10</span>. </p> <p class="elsevierStylePara">La estrecha vinculación entre la actividad PPAR- g y el SRA (incremento en la formación de angiotensina II por adipocitos hipertrofiados <span class="elsevierStyleItalic">insulinoresistentes</span> debido al exceso de depósito de lípidos, impidiendo la diferenciación adipocitaria <span class="elsevierStyleItalic">de novo</span>) justifica también parte de los efectos beneficiosos sobre la reducción de la presión arterial. La administración de ligandos PPAR-g o de troglitazona a cultivos de células musculares lisas (VSMCs) produce una disminución de la expresión del gen del receptor AT1 lo que podría explicar sus efectos vasculares. Además, la angiotensina II inhibe la señal mediada por insulina, vinculando por tanto la disminución de presión arterial y el aumento de sensibilidad a la insulina con el bloqueo farmacológico del SRA<span class="elsevierStyleSup">36</span>. Evidencias <span class="elsevierStyleItalic">in vivo</span> similares a las evidencias <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> señaladas, han sido puestas recientemente de manifiesto en ratas sometidas a isquemia miocárdica<span class="elsevierStyleSup">37</span>. </p> <p class="elsevierStylePara">No se descarta tampoco el papel del óxido nítrico en este proceso y así, se ha visto que de forma independiente a alteraciones de la expresión del receptor AT1 en células musculares lisas de rata e <span class="elsevierStyleItalic">in vivo</span> en el modelo de rata SHR, los tratamientos con agonistas de PPAR-g alterarán, incrementando los niveles de la fosfatasa SHP-2 y a su vez la ruta Rho/Rho quinasa. Se hipotetiza que dicho efecto pudiera estar mediado por el incremento de NO tras estímulo de la óxido nítrico sintasa endotelial (eNOS)<span class="elsevierStyleSup">38</span>. </p> <p class="elsevierStylePara">Los datos disponibles tanto <span class="elsevierStyleItalic">in vivo</span> como <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> y, particularmente las conclusiones derivadas de la creación de modelos knockout y knockout específicos de tejido, argumentan a favor de una activación moderada, conservada y tejido-específica de PPAR-g. El agonismo completo provoca efectos secundarios como retención líquida, aumento de peso e insuficiencia cardíaca que habremos de tener en cuenta. </p> <p class="elsevierStylePara">La interrupción farmacológica del SRA con inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina (IECAs) y/o con ARA II mejoraría el metabolismo de la glucosa al interferir la producción de angiotensina II (AII) o la activación del receptor de AII a través de mejorar las vías de señalización de la insulina, mejorar el flujo sanguíneo tisular, reducir la actividad simpática y la agresión oxidativa y mejorar la adipogénesis. ¿Que importancia tiene este proceso?. Ser capaces de poder evitar la aparición de diabetes mellitus 2 (DM2). Las vías de actuación de uno u otro tipo de bloqueantes del sistema no tienen que ser las mismas. De hecho, se ha indicado que los IECAs podrían intervenir aumentando los niveles de bradiquinina, de óxido nítrico y del transportador de glucosa GLUT4<span class="elsevierStyleSup">39-42</span>. El estudio LIFE mostró que los pacientes hipertensos tratados con Losartan presentaban un 25% menos de posibilidades de desarrollar diabetes <span class="elsevierStyleItalic">de novo </span>frente a los tratados con atenolol. Aunque los datos podrían sugerir propiedades antidiabéticas o de sensibilidad a la insulina de losartan, los mecanismos íntimos son desconocidos<span class="elsevierStyleSup">43</span>. En los últimos tres años se ha venido valorando la activación PPAR- g p or los diferentes ARA II. En particular el telmisartan es estructuralmente diferente de los otros ARA II utilizados habitualmente, se trata de un derivado bifenilo no tetrazólico sumamente liposoluble que parece poseer una actividad agonista parcial de PPAR-g a la posología oral convencional. A concentraciones más elevadas irbesartan y el metabolito de losartan EXP3174 poseen también capacidad para activar PPAR-g<span class="elsevierStyleSup">44</span>. Esta capacidad parece ser independiente del bloqueo de receptor AT1, ya que estos mismos autores han señalado que estas moléculas pueden activar el PPAR-g en células que carecen de receptores AT1 de la AII (células PC12W deficitarias de receptor AT1), la alta lipofilia del telmisartan pudiera ser un factor de importancia en la respuesta. </p> <p class="elsevierStylePara">Mientras las TZDs actúan como agonistas completos de PPAR-g y afectan a una expresión muy amplia de genes, los agonistas parciales como los ARA II citados, poseen efectos más restringidos sobre la expresión génica <span class="elsevierStyleSup">25</span>. Ello lleva consigo que su administración a pacientes hipertensos, diabéticos o con insuficiencia cardíaca sea de considerable interés clínico. Los resultados de ensayos clínicos en curso (ONTARGET, TRANSCEND) nos ayudarán a esclarecer los recientes datos experimentales.  </p> <p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">   </span></p> <p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Renoprotección y activación de PPAR-</span><span class="elsevierStyleBold">g</span><span class="elsevierStyleBold"> </span></p> <p class="elsevierStylePara">Guan Y et al<span class="elsevierStyleSup">45</span> mostraron que PPAR-g se expresa <span class="elsevierStyleItalic">in vivo</span> en glomérulo e <span class="elsevierStyleItalic">in vitro </span>en células mesangiales. En estas, los tratamientos con TZDs disminuye la expresión de citoquinas inflamatorias. Ghoss et al<span class="elsevierStyleSup">46</span> realizaron un estudio en el que mostraron la inhibición dosis-dependiente que ejercía la ciglitazona frente a la proliferación de células mesangiales de ratón. Este trabajo mostró evidencias directas de la participación de PPAR-g y de que su activación inhibía la proliferación celular afectando la señalización mediada por quinasas activadas por mitógenos (MAPK). En un modelo de isquemia-reperfusión renal, se encontró un efecto de protección dosis-dependiente de la rosiglitazona y a dosis bajas de la ciglitazona. Los autores sugieren la dependencia directa de PPAR-g en el efecto beneficioso observado<span class="elsevierStyleSup">47</span>. </p> <p class="elsevierStylePara">Se han observado efectos beneficiosos tanto en proteinurias diabéticas como en no diabéticas en ratas. Si bien, en estos trabajos no se identificaron los mecanismos responsables se sugirió la independencia de los efectos de mejora de la glucemia<span class="elsevierStyleSup">48,49</span>. </p> <p class="elsevierStylePara">En los pacientes diabéticos los agonistas de PPAR-g parecen demostrar esta propiedad antiproteinúrica. Sin ahondar en la base de dicho fenómeno, que se comunica en multitud de estudios observacionales, la mayoría de ellos argumenta a favor de una mejora de la función endotelial o de la hemodinámica renal para justificar dichos efectos<span class="elsevierStyleSup">6,10</span>. La reducción de la resistencia a la insulina o la reducción de marcadores inflamatorios, ambos asociados de forma independiente a la presencia de microalbuminuria, justificaría el tratamiento con agonistas de PPAR-g<span class="elsevierStyleSup">45</span>. La diabetes es una de las principales causas de enfermedad renal crónica. El hecho de que las TZDs sean drogas cuya metabolización se produzca principalmente en el hígado las hace especialmente útiles en pacientes con diferente grado de enfermedad renal, pacientes en diálisis y en transplantados renales<span class="elsevierStyleSup">6</span>. </p> <p class="elsevierStylePara">   </p> <span class="elsevierStyleBold">Gen PPAR-</span><span class="elsevierStyleBold">g</span><span class="elsevierStyleBold"> </span> <p class="elsevierStylePara">En 1997 Yen et al<span class="elsevierStyleSup">50</span> identifica una mutación en el gen PPAR-g, una sustitución del aminoácido alanina (Ala) por prolina (Pro) en el codón 12, la cual se encontraba presente en diversos grupos poblacionales en tasas de al menos del 12% (caucásicos). Conociendo el papel de PPAR-g en el metabolismo de la glucosa, varios autores han valorado la presencia de esta variación génica en la susceptibilidad de la población al desarrollo de DM 2. Cuando el tamaño poblacional era suficientemente importante la asociación con DM2 ha sido consistente. En estos estudios se ha abarcado un tamaño muestral importante, de al menos 1000 sujetos y se ha podido demostrar un OR de 1.25 a favor de una más frecuente presencia del alelo Pro en diabéticos. Debido a que la presencia de este alelo desfavorable es tan abundante, la población mundial con riesgo atribuido al efecto del mismo sería del 25%. Este hecho ha sido confirmado en un análisis de varios estudios<span class="elsevierStyleSup">51</span>. Por todo ello Pro12Ala parece convertirse en la primera variante génica asociada convincentemente a la DM 2. Los estudios que analizan fenotipos intermedios de las complicaciones de la diabetes muestran que aquellos portadores del alelo Ala presentan menos complicaciones, sugiriendo que la presencia del alelo Ala se asocia con una mayor protección frente a la aparición de nefropatía (necesidad de diálisis, proteinuria, creatinina superior a 2 mg/dl). Hemos realizado el estudio genético de los sujetos incluidos en un estudio poblacional llevado a cabo en Canarias para analizar la prevalencia de la DM 2 y los factores de riesgo vascular. El diseño, metodología y resultados del estudio se presenta en la bibliografía <span class="elsevierStyleSup">52</span>. Como se desprende de la figura 2, el 94,3% de la población que se incluyó en el estudio era portadora del alelo Pro frente solo al 5,7% portadora del alelo Ala. Este porcentaje se mantiene en población con normoglucemia, intolerancia hidrocarbonada y en DM2. De este estudio, ¿podría sugerirse que el riesgo de la población para las complicaciones de la DM 2 podría estar influenciada al menos en parte por la presencia de la mutación de Pro12Ala del gen PPAR-g2?. Se necesitarían estudios similares en otras CCAA y países de nuestro entorno. </p> <br /> <p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">BIBLIOGRAFÍA</span><span class="elsevierStyleBold"> </span></p> <p class="elsevierStylePara">1. Willson TM, Brown PJ, Sternbach DD, Henke BR. The PPARs: from orphan receptors to drug discovery. <span class="elsevierStyleItalic">J Med Chem</span> 43:527-550, 2000. </p> <p class="elsevierStylePara">2. Berger J, Moller DE. The mechanisms of action of PPARs. <span class="elsevierStyleItalic">Annu Rev Med</span> 53:409-435, 2002. </p> <p class="elsevierStylePara">3. Picard F, Auwerx J. PPAR(gamma) and glucose homeostasis. <span class="elsevierStyleItalic">Annu Rev Nutr</span> 22:167-197, 2002. </p> <p class="elsevierStylePara">4. 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año/Mes | Html | Total | |
---|---|---|---|
2024 Noviembre | 74 | 10 | 84 |
2024 Octubre | 771 | 80 | 851 |
2024 Septiembre | 710 | 70 | 780 |
2024 Agosto | 556 | 97 | 653 |
2024 Julio | 443 | 55 | 498 |
2024 Junio | 488 | 54 | 542 |
2024 Mayo | 647 | 64 | 711 |
2024 Abril | 672 | 75 | 747 |
2024 Marzo | 594 | 43 | 637 |
2024 Febrero | 507 | 71 | 578 |
2024 Enero | 611 | 39 | 650 |
2023 Diciembre | 419 | 39 | 458 |
2023 Noviembre | 654 | 58 | 712 |
2023 Octubre | 667 | 61 | 728 |
2023 Septiembre | 708 | 52 | 760 |
2023 Agosto | 490 | 49 | 539 |
2023 Julio | 521 | 49 | 570 |
2023 Junio | 678 | 51 | 729 |
2023 Mayo | 824 | 88 | 912 |
2023 Abril | 524 | 34 | 558 |
2023 Marzo | 599 | 36 | 635 |
2023 Febrero | 482 | 48 | 530 |
2023 Enero | 378 | 48 | 426 |
2022 Diciembre | 221 | 44 | 265 |
2022 Noviembre | 556 | 59 | 615 |
2022 Octubre | 502 | 68 | 570 |
2022 Septiembre | 428 | 53 | 481 |
2022 Agosto | 289 | 67 | 356 |
2022 Julio | 262 | 62 | 324 |
2022 Junio | 236 | 54 | 290 |
2022 Mayo | 314 | 56 | 370 |
2022 Abril | 339 | 57 | 396 |
2022 Marzo | 296 | 71 | 367 |
2022 Febrero | 256 | 46 | 302 |
2022 Enero | 264 | 47 | 311 |
2021 Diciembre | 250 | 58 | 308 |
2021 Noviembre | 332 | 76 | 408 |
2021 Octubre | 406 | 67 | 473 |
2021 Septiembre | 298 | 88 | 386 |
2021 Agosto | 329 | 71 | 400 |
2021 Julio | 225 | 48 | 273 |
2021 Junio | 315 | 46 | 361 |
2021 Mayo | 381 | 53 | 434 |
2021 Abril | 490 | 124 | 614 |
2021 Marzo | 419 | 48 | 467 |
2021 Febrero | 252 | 73 | 325 |
2021 Enero | 256 | 33 | 289 |
2020 Diciembre | 322 | 24 | 346 |
2020 Noviembre | 510 | 59 | 569 |
2020 Octubre | 410 | 25 | 435 |
2020 Septiembre | 385 | 16 | 401 |
2020 Agosto | 397 | 42 | 439 |
2020 Julio | 374 | 34 | 408 |
2020 Junio | 461 | 29 | 490 |
2020 Mayo | 515 | 63 | 578 |
2020 Abril | 795 | 80 | 875 |
2020 Marzo | 490 | 49 | 539 |
2020 Febrero | 478 | 50 | 528 |
2020 Enero | 349 | 32 | 381 |
2019 Diciembre | 388 | 59 | 447 |
2019 Noviembre | 718 | 66 | 784 |
2019 Octubre | 624 | 42 | 666 |
2019 Septiembre | 642 | 48 | 690 |
2019 Agosto | 460 | 76 | 536 |
2019 Julio | 418 | 39 | 457 |
2019 Junio | 534 | 43 | 577 |
2019 Mayo | 739 | 48 | 787 |
2019 Abril | 618 | 74 | 692 |
2019 Marzo | 362 | 52 | 414 |
2019 Febrero | 214 | 25 | 239 |
2019 Enero | 186 | 10 | 196 |
2018 Diciembre | 275 | 28 | 303 |
2018 Noviembre | 487 | 22 | 509 |
2018 Octubre | 575 | 18 | 593 |
2018 Septiembre | 493 | 16 | 509 |
2018 Agosto | 300 | 21 | 321 |
2018 Julio | 221 | 14 | 235 |
2018 Junio | 219 | 16 | 235 |
2018 Mayo | 312 | 11 | 323 |
2018 Abril | 280 | 21 | 301 |
2018 Marzo | 255 | 8 | 263 |
2018 Febrero | 196 | 9 | 205 |
2018 Enero | 161 | 8 | 169 |
2017 Diciembre | 160 | 11 | 171 |
2017 Noviembre | 294 | 9 | 303 |
2017 Octubre | 265 | 11 | 276 |
2017 Septiembre | 236 | 11 | 247 |
2017 Agosto | 254 | 10 | 264 |
2017 Julio | 296 | 13 | 309 |
2017 Junio | 307 | 10 | 317 |
2017 Mayo | 287 | 15 | 302 |
2017 Abril | 324 | 19 | 343 |
2017 Marzo | 366 | 14 | 380 |
2017 Febrero | 567 | 11 | 578 |
2017 Enero | 214 | 9 | 223 |
2016 Diciembre | 187 | 9 | 196 |
2016 Noviembre | 299 | 28 | 327 |
2016 Octubre | 315 | 23 | 338 |
2016 Septiembre | 607 | 18 | 625 |
2016 Agosto | 714 | 20 | 734 |
2016 Julio | 509 | 30 | 539 |
2016 Junio | 308 | 0 | 308 |
2016 Mayo | 330 | 0 | 330 |
2016 Abril | 333 | 0 | 333 |
2016 Marzo | 241 | 0 | 241 |
2016 Febrero | 243 | 0 | 243 |
2016 Enero | 229 | 0 | 229 |
2015 Diciembre | 217 | 0 | 217 |
2015 Noviembre | 274 | 0 | 274 |
2015 Octubre | 306 | 0 | 306 |
2015 Septiembre | 262 | 0 | 262 |
2015 Agosto | 228 | 0 | 228 |
2015 Julio | 289 | 0 | 289 |
2015 Junio | 203 | 0 | 203 |
2015 Mayo | 372 | 0 | 372 |
2015 Abril | 71 | 0 | 71 |
2015 Febrero | 3269 | 0 | 3269 |