La peritonitis esclerosante encapsulante (EPS) es una complicación infrecuente pero grave de la diálisis peritoneal (DP), descrita por primera vez en 1980 por Gandhi1, y caracterizada por la presencia de una reacción inflamatoria y fibrótica en el peritoneo que produce síntomas recurrentes, intermitentes o persistentes de obstrucción intestinal2,3.

Su incidencia real es desconocida, y varía desde el 0,7 % hasta el 3,3 % según diferentes series publicadas3-11, aumentando progresivamente con el tiempo de permanencia en DP. En España no existen datos sobre su incidencia global. En el año 2007, en el Hospital Severo Ochoa de la Comunidad de Madrid, se comunicaron 8 casos durante un período de 17 años, con una incidencia del 4,2 % y una supervivencia al año tras el diagnóstico del 51 %12.

La mayor parte de la información sobre esta entidad proviene de otros países de Europa y especialmente de Japón, donde el porcentaje de pacientes en DP es alto y con un largo tiempo de duración en la técnica. Existe poca información procedente de América y de España, y es posible que ciertos factores, como el porcentaje global de pacientes en DP, el tiempo promedio de duración y la tasa de salida de la técnica, sobre todo en centros con gran salida hacia trasplante renal, influyan en la variabilidad de su incidencia.

En el año 2009 nació una iniciativa holandesa para reconocer la EPS como una enfermedad rara y crear un registro europeo. Este registro tiene su sede en el Instituto HansMak, ubicado en la ciudad de Naarden (Países Bajos), fue promovido inicialmente por una asociación de nefrólogos holandeses y del Reino Unido y en el último año completado por otros países europeos (Bélgica, Francia, Alemania, Italia, Suecia y España). Su finalidad es lograr avances en el conocimiento de la fisiopatología de la EPS, y está diseñado para registrar y seguir los casos con diagnóstico definitivo o de sospecha, con la finalidad de desarrollar criterios uniformes de diagnóstico y estrategias de manejo. Propone además la recolección de muestras de suero, plasma, sangre y efluente peritoneal13.

Nuestra intención con este artículo es promocionar el conocimiento de esta enfermedad y promover la participación en el registro europeo de EPS.

FACTORES DE RIESGO DE PERITONITIS ESCLEROSANTE ENCAPSULANTE

La EPS es probablemente un proceso multifactorial, en el cual varios factores se interrelacionan para desencadenarlo. El tiempo en DP es el factor que más firmemente se relaciona con su desarrollo, probablemente porque refleja el tiempo durante el cual el peritoneo ha estado expuesto a los efectos dañinos de las soluciones de diálisis9,10. Su incidencia aumenta con el acúmulo de años en DP activa y una gran parte de los casos se manifiestan tras el cese de la técnica.

La exposición a soluciones de DP glucosadas no libres de productos de la degradación de la glucosa (PDG) es causa mayor de lesión peritoneal y se ha demostrado que una mayor exposición acumulada a estas, independientemente del tiempo en DP, se asocia a mayor riesgo de EPS14.

Esto ha llevado al desarrollo de nuevas soluciones de DP biocompatibles, que contienen menor cantidad de PDG y que han demostrado en estudios in vitro y en animales que preservan la membrana peritoneal y aumentan la viabilidad de las células mesoteliales15,16, por lo que podrían contribuir a una menor incidencia de EPS en el futuro. Esta proposición necesita ser corroborada y para ello se está llevando a cabo un ensayo clínico prospectivo multicéntrico (NEXT-PD) para valorar la incidencia de EPS en pacientes de DP con soluciones biocompatibles17.

Otras soluciones de DP también han sido relacionadas. La icodextrina se ha asociado con el desarrollo de EPS en estudios observacionales14,18, pero no existen evidencias claras, ya que la mayoría de los pacientes que desarrollan EPS en estos estudios han estado expuestos a icodextrina por presentar fallo de ultrafiltración (FUF). Este puede ser considerado un factor asociado al desarrollo de EPS o incluso una manifestación temprana de ella. Por esta razón, la exposición a la icodextrina puede ser más una consecuencia que una causa.

Los episodios de peritonitis7,19,20 también han sido implicados en la génesis21,22 de la EPS. También el FUF y el alto transporte (AT) de membrana son frecuentes en los pacientes con EPS y se han asociado a su desarrollo14,23,24.

Otro factor que ha sido asociado es la edad al inicio de DP. Algunos estudios observacionales sugieren que los pacientes mas jóvenes presentan más riesgo de EPS, independientemente del tiempo en DP y del seguimiento, pero ello podría estar en relación con el hecho de que estos pacientes permanezcan durante más tiempo en DP. Por otra parte, los pacientes jóvenes tienen mayor capacidad de reparación ante el daño tisular generado por la exposición crónica a las soluciones de diálisis, lo cual podría inducir un mayor grado de fibrosis peritoneal y mayor riesgo de desarrollar EPS3,25.

PATOGENIA DE LA PERITONITIS ESCLEROSANTE ENCAPSULANTE

La exposición crónica a las soluciones de DP conlleva al desarrollo de esclerosis peritoneal simple, que se caracteriza por el engrosamiento del peritoneo parietal y alteraciones vasculares, en ausencia de encapsulamiento3,26,27. Existe controversia con respecto a si la EPS es una entidad diferente de la fibrosis/esclerosis simple que desarrollan los pacientes de DP prolongada. En la EPS, la esclerosis peritoneal juega un papel importante, pero no parece constituir el reflejo de su progresión en forma aislada, requiriendo la presencia de un segundo estimulo (second hit) que actúe como desencadenante3,28. La EPS es más frecuente en pacientes en DP por períodos prolongados, pero no aparece universalmente, por lo que deben existir factores que predispongan a su desarrollo y que aún no están claramente identificados. Se cree que las peritonitis, los hemoperitoneos intensos o repetidos, las cirugías abdominales, la salida de DP o la predisposición genética podrían estar implicados2,3,28.

Peritonitis esclerosante encapsulante postrasplante renal

Una proporción sustancial de los casos de EPS ocurren postrasplante renal y usualmente se manifiestan de forma precoz tras el trasplante. Suele afectar a pacientes más jóvenes al inicio de DP y no necesariamente se asocia a DP prolongada, por lo que se ha sugerido que podría constituir una entidad diferente de la forma clásica18,24,29. Su causa es desconocida, aunque existen varias hipótesis. De acuerdo con la teoría del doble hit, sobre una membrana peritoneal lesionada por su exposición crónica a las soluciones de DP, un segundo hit relacionado con el trasplante renal desencadenaría el proceso. Es posible que la salida de DP y la interrupción de los lavados peritoneales, con la consiguiente acumulación de factores profibróticos, sean capaces de desencadenar su desarrollo29. Otro factor que se ha sugerido es el uso concomitante de inhibidores de la calcineurina, como el tacrolimus y la ciclosporina, ambos capaces de aumentar la expresión del factor transformador del crecimiento β (TGF-β) y por lo tanto de aumentar la fibrosis30. El uso de ciclosporina A en un modelo de DP en ratas expuestas a soluciones de diálisis llevó al desarrollo de más fibrosis, vascularización e inflamación, con lesiones similares a la EPS31. Su papel patogénico en la EPS postrasplante aún no se ha confirmado.

DIAGNÓSTICO DE LA PERITONITIS ESCLEROSANTE ENCAPSULANTE

En la actualidad el diagnóstico se basa en los criterios propuestos en 2005 por la Sociedad Internacional de DP (ISPD), donde los elementos claves son: 1) presencia de síntomas clínicos con grados variables de reacción inflamatoria sistémica, y 2) hallazgos radiológicos compatibles (engrosamiento peritoneal, calcificación, obstrucción intestinal y encapsulamiento)32.

Presentación clínica

Los síntomas gastrointestinales son esenciales para el diagnóstico; la anorexia, la pérdida de apetito, las náuseas y los vómitos son frecuentes en etapas tempranas, los síntomas suelen ser vagos y se desarrollan de forma insidiosa, con períodos de intermitencia, por lo que su diagnóstico puede confundirse con otros trastornos. Pueden acompañarse de elevación de marcadores inflamatorios (proteína C reactiva), hipoproteinemia y ascitis hemorrágica entre un 7-50 %2,3,19,32. En etapas más tardías puede aparecer estreñimiento, masa abdominal y dolor abdominal3,19,32.

Las características de la membrana peritoneal son comúnmente evaluadas mediante el test de equilibrio peritoneal, y en los pacientes con EPS puede observarse el desarrollo progresivo de FUF y alto transporte de solutos14,23,24.

Diagnóstico por imagen

La radiografía de abdomen tiene poca utilidad y sus hallazgos son poco específicos; solo en etapas avanzadas pueden observarse calcificaciones peritoneales o signos sugestivos de íleo, como dilatación de asas y niveles hidraéreos33.

La ecografía abdominal, por su parte, puede mostrar engrosamiento peritoneal, ascitis loculada, adherencias, asas intestinales de aspecto rígido, con dilatación y con disminución del peristaltismo normal. Es una técnica no invasiva y barata, pero dependiente del operador, y hasta el momento no existen datos sobre su sensibilidad y especificidad en el diagnóstico de EPS33.

La tomografía axial computarizada (TAC) es en la actualidad la mejor técnica de imagen para confirmar el diagnóstico de EPS, que debe ser evaluado por un radiólogo experimentado. Su utilidad para el diagnóstico de EPS ha sido demostrada en varios estudios34-36 y se ha propuesto un sistema de clasificación, que incluye como parámetros: calcificaciones y engrosamiento peritoneal, dilatación de asas y ascitis loculada, engrosamiento de la pared intestinal y encapsulamiento intestinal, alcanzando una sensibilidad del 100 % y especificidad de 94 % cuando tres de los criterios son positivos, al ser aplicados por radiólogos experimentados36. Una limitación del TAC que ha quedado demostrada en los diversos estudios es su falta de utilidad para el despistaje de EPS en pacientes asintomáticos37.

La resonancia magnética nuclear (RMN) es una herramienta potencial, y sus hallazgos son similares a los del TAC, aunque su utilidad en el diagnóstico de EPS no ha sido investigada33. Presenta la ventaja de evitar la exposición a radiaciones, pero por otra parte su elevado coste, menor disponibilidad y el riesgo de esclerosis sistémica nefrogénica en relación con el uso de medios de contraste con gadolinio limitan la adquisición de experiencia con esta técnica33. Recientemente, se ha desarrollado una técnica denominada RMN-cine, en la que se obtienen imágenes de RMN en diferentes fases del ciclo respiratorio, que se reconstruyen mediante un software, y permiten apreciar los patrones de movimiento de las asas intestinales; esta técnica permitiría detectar cambios en los pacientes con EPS, aunque su utilidad no está demostrada38.

La tomografía por emisión de positrones podría ser útil para el diagnóstico durante la fase inflamatoria, en la cual se puede apreciar un aumento en la captación del trazador por el peritoneo, pero su utilidad está limitada por la falta de especificidad de estos hallazgos, que pueden observarse también en casos de peritonitis agudas33.

Diagnóstico histológico

El diagnóstico definitivo se efectúa mediante la observación directa y el estudio histológico, que puede obtenerse en casos de cirugía o posmortem. La laparotomía puede revelar la presencia de alteraciones peritoneales, como engrosamiento, adherencias, encapsulamiento total o parcial de las asas intestinales, y en estadios muy avanzados una capa fibrosa puede recubrir el intestino y encapsularlo; también la raíz del mesenterio puede presentar cambios fibróticos y retracción39,40.

Desde el punto de vista histológico, los cambios morfológicos más frecuentes son la pérdida completa del mesotelio, con importante engrosamiento de la membrana peritoneal, y fibrosis intersticial, con densas capas de tejido fibroconectivo con un infiltrado de células mononucleares y polimorfonucleares, acompañado de angiogénesis y aumento del número de capilares, aumento de fibrina, exudación, osificación y calcificación39,40.

Diagnóstico molecular en el efluente peritoneal

La investigación con la finalidad de identificar marcadores precoces de EPS es un campo prometedor, aunque la mayor parte de los estudios se basan en modelos animales, y la experiencia en humanos se limita a estudios pequeños y retrospectivos. El grupo del Reino Unido, bajo la iniciativa del Global Fluid Study, ha recolectado de forma prospectiva muestras de pacientes incidentes en DP, con la finalidad de llevar a cabo mediante técnicas de proteómica, metabolómica y estudio genético la búsqueda de posibles marcadores precoces de EPS. También en Alemania, desde 1998, existe un biobanco con aproximadamente 200 muestras de biopsias peritoneales de pacientes en DP, que se están utilizando con el mismo fin13.

Diagnóstico precoz

Hasta el momento, no existe ningún marcador bioquímico ni prueba radiológica que permita identificar a los pacientes con riesgo de desarrollar EPS. Los cambios en la función peritoneal pueden ser solo un reflejo de la larga duración en DP y no han demostrado ser útiles en el diagnóstico precoz, aunque se ha observado que los pacientes que desarrollan EPS presentan FUF previo a la salida de DP14, y que permanecer en DP tras el desarrollo de FUF adquirido aumenta el riesgo de desarrollar EPS23. El uso de pruebas de imagen como el TAC en pacientes asintomáticos no está indicado, ya que ciertos casos desarrollan EPS incluso con un TAC reciente normal (menos de un año)37.

La necesidad de un diagnóstico precoz ha llevado a la búsqueda de posibles marcadores en el efluente peritoneal. Todas las citoquinas y factores de crecimiento involucrados en el proceso de fibrosis peritoneal y angiogénesis pueden ser potenciales marcadores de EPS. Ciertos mediadores, como el Cancer antigen 125 (CA125) producido por las células mesoteliales y marcador de la integridad de la masa de células mesoteliales, y también otras citoquinas como la interleuquina (IL) 1β, IL-6, IL-8, factor transformador del crecimiento β1  (TGF-β1) y factor de crecimiento derivado de las plaquetas, se han estudiado en el efluente peritoneal de pacientes con EPS. Se han observado niveles muy bajos de CA125 en el efluente peritoneal en los años previos al desarrollo de EPS, así como niveles elevados de IL-625, por lo que el grupo de Sampimon et al. ha investigado la utilidad de la medición combinada de IL-6 y CA125 en un grupo de pacientes con EPS y uno control, mostrando una especificidad de 89 %, pero una sensibilidad de 70 %, por lo que estos hallazgos requieren ser validados en cohortes más amplias25.

CLASIFICACIÓN DE LA PERITONITIS ESCLEROSANTE ENCAPSULANTE

El desarrollo de la EPS ha sido dividido desde el punto de vista clínico y patogénico en 4 etapas, según propusieron Nakamoto et al. (tabla 1). La etapa pre-EPS se caracteriza por la presencia de FUF y/o alteraciones en el transporte de solutos; seguido por la fase inflamatoria, la encapsulante y la fase obstructiva, que se caracteriza por obstrucción intestinal y formación del cocoon2.

CONSECUENCIAS DE LA PERITONITIS ESCLEROSANTE ENCAPSULANTE

Los síntomas iniciales de dolor abdominal, nauseas, vómitos y anorexia pueden progresar con el desarrollo de obstrucción intestinal completa o parcial, y estos trastornos pueden llevar a malnutrición, infecciones y muerte. La tasa de mortalidad es alta, hasta del 50 %, sobre todo durante el primer año, y se incrementa con la duración en DP2-3,32.

ABORDAJE TERAPÉUTICO DE LA PERITONITIS ESCLEROSANTE ENCAPSULANTE

Medidas generales

Tras el diagnóstico, el cese de la DP es una de las medidas iniciales, aunque en ciertos casos el cuadro clínico podría empeorar, como sugiere la alta frecuencia de casos que se manifiestan tras la transferencia a hemodiálisis o tras el trasplante renal32. Al interrumpirse la DP, debe retirarse el catéter peritoneal. Mantener el catéter peritoneal con la finalidad de realizar lavados peritoneales que permitan remover fibrina y mediadores inflamatorios no ha demostrado su eficacia en un estudio multicéntrico prospectivo39. En este estudio, la aparición de episodios de peritonitis bacterianas secundarias a los lavados peritoneales mostró un efecto inverso que predispone al desarrollo de EPS39, aunque debería ser una complicación evitable.

El tratamiento de soporte nutricional es crucial en casos avanzados para prevenir la malnutrición, siempre asociado a otras estrategias terapéuticas40,41. Los pacientes con EPS generalmente presentan una pérdida de peso superior al 10%, que se ha relacionado con peor supervivencia; en muchos casos el índice de masa corporal puede permanecer dentro de límites normales y más del 50% experimentan pérdida de apetito y síntomas gastrointestinales40.

La malnutrición en estos pacientes se asocia a mayor morbimortalidad y, en casos de cirugía, el tratamiento de soporte nutricional ha demostrado mejorar la evolución postoperatoria, con igual eficacia para la nutrición parenteral y enteral, la cual debe mantenerse hasta que el paciente sea capaz de realizar ingestas orales adecuadas41.

Corticoides

Son los fármacos más empleados en el tratamiento de la EPS. Se cree que por su efecto antiinflamatorio podrían suprimir el proceso de inflamación peritoneal e inhibir la síntesis de colágeno. Su uso aislado en pacientes con EPS mostró una eficacia de solo un 38,5% en un estudio prospectivo42, aunque otras series han comunicado casos donde su uso precoz se asocia a recuperaciones dramáticas43-45, por lo que es posible que la respuesta a los esteroides esté en relación con su uso precoz en el curso de la enfermedad y en pacientes con datos de inflamación peritoneal, con menores tasas de respuesta en pacientes con lesiones más crónicas y con mayor fibrosis.

Tamoxifeno

El tamoxifeno es un inhibidor selectivo de los receptores de estrógenos, con potencial efecto antifibrótico, capaz de inhibir la producción de TGF-β por los fibroblastos, por lo que ha sido empleado en síndromes como la fibrosis retroperitoneal idiopática46,47. En múltiples casos y en series pequeñas se ha empleado de forma aislada o junto a corticoides con resultados satisfactorios48-50. Más aun, su uso se ha extendido hasta pacientes en DP durante largos períodos con AT peritoneal27, como una estrategia preventiva y con resultados prometedores, aunque estudios controlados aleatorizados son necesarios para confirmar su eficacia. En un estudio retrospectivo reciente de EPS en Holanda, se observó disminución de la mortalidad en los casos de EPS tratados con tamoxifeno48. Potenciales efectos adversos relacionados con su uso, como el aumento de eventos tromboembólicos y el riesgo de cáncer de endometrio, deben tomarse en cuenta, aunque su frecuencia de aparición es baja si consideramos las bajas dosis de tamoxifeno (10-40 mg/día, durante 1 año) que se han empleado en estos casos.

Quirúrgico

El tratamiento quirúrgico de la EPS es la adhesiolisis, un procedimiento simple en el que se liberan las adherencias y el tejido fibrótico, y que requiere la liberación de las membranas de fibrina del peritoneo visceral que rodea a las asas de intestino delgado51,52. La intervención puede revertir la obstrucción intestinal, pero no mejora el proceso de deterioro del peritoneo, que puede progresar, por lo que la cápsula fibrótica puede volver a formarse y los síntomas pueden recurrir en algunos pacientes después de 6 a 12 meses; además, como resultado de la lesión inducida por la cirugía se pueden formar nuevas adherencias intestinales53,54. Gran experiencia con esta técnica ha sido comunicada por el grupo de Kawanishi, que además ha desarrollado con éxito nuevas técnicas quirúrgicas complementarias para disminuir los episodios de recurrencia tras la intervención, como la Plicatura de Noble, en la cual se suturan las asas intestinales entre sí con la finalidad de prevenir los casos de reobstrucción posterior55,56. Sus resultados en 180 casos de EPS intervenidos muestran excelentes tasas de supervivencia de hasta el 81 % a los 5 años y con una tasa de recurrencias tras la primera intervención de 22,4 %54. El tratamiento quirúrgico en los casos de EPS con obstrucción intestinal es primordial. Para mejorar los resultados quirúrgicos se requiere un equipo quirúrgico experimentado y el establecimiento de centros de referencia local con especialistas en este tratamiento.

CONCLUSIÓN GENERAL

La EPS es una complicación poco frecuente pero muy grave de la DP que se relaciona con una elevada mortalidad. Aún no están claras sus bases etiopatogénicas y hasta el momento no se han identificado marcadores precoces que permitan predecir el riesgo de su desarrollo en pacientes en DP.

Los recientes avances en DP, que incluyen el empleo generalizado de soluciones biocompatibles, permiten aventurar que ciertos mecanismos implicados en la génesis y desarrollo de la EPS podrían pertenecer al pasado. Sin embargo, solo existen pruebas incipientes de que esto vaya a ser así, por lo que está justificada la propuesta de trabajar juntos en una enfermedad que, por su rareza, limita la adquisición de experiencia individual.

La visión del registro europeo nos permitirá aproximarnos a estos objetivos de forma más apropiada (figura 1). Es necesario trabajar conjuntamente concentrando información y acciones, mediante la incorporación de todos nuestros casos al Registro Europeo55 y, a ser posible, concentrando las acciones en uno o dos centros españoles dispuestos a hacerse cargo de estos pacientes en estrecha colaboración con sus centros de origen. Para esta última actividad de intervención sobre paciente con el problema activo, ofrecemos nuestro centro a toda la comunidad.

Además, y con motivo de esta revisión-propuesta, activaremos desde la secretaría de la Sociedad Española de Nefrología (S.E.N.) y desde el Grupo de Promoción del Conocimiento de la DP la acción española conjunta en lucha contra esta enfermedad.

CONCEPTOS CLAVE

- La EPS es una complicación infrecuente pero grave de la diálisis peritoneal con una mortalidad del 50 %. El tiempo de exposición a las soluciones de DP es el factor de riesgo principal.

- El diagnóstico se basa en la clínica, junto a los hallazgos radiológicos y/o anatómicos compatibles. El TAC es la mejor técnica de imagen y requiere de radiólogos con experiencia y de la utilización de los sistemas de clasificaciónL lo que permite aumentar su sensibilidad y especificidad.

- No existen marcadores clínicos ni bioquímicos que permitan el diagnóstico precoz.

- El manejo terapéutico es complejo, y debe incluir la interrupción precoz de la diálisis peritoneal, la utilización de fármacos inmunosupresores, el soporte nutricional adecuado y la cirugía en fases más avanzadas.

- No existe evidencia para guiar el tratamiento de la EPS. El uso de corticoides en fases precoces, donde predomina la fase inflamatoria, y fármacos antifibróticos como el tamoxifeno han mostrado resultados alentadores en series aisladas de casos.

- El tratamiento quirúrgico en los casos de EPS avanzados es primordial, para lo cual es necesario un equipo quirúrgico experimentado y el establecimiento de centros de referencia.

- El registro europeo de EPS promueve una acción conjunta con la finalidad de potenciar la investigación sobre la etiopatogenia y la historia natural de la enfermedad.

Conflictos de interés

Los autores declaran que no tienen conflictos de interés potenciales relacionados con los contenidos de este artículo.

Tabla 1. Estadios de peritonitis esclerosante encapsulante y su correspondencia clínica

Figura 1. Registro europeo de peritonitis esclerosante encapsulante