NEFROLOGIA. Vol. XVIII. Suplemento 2. 1998 Patogénesis del hiperparatiroidismo secundario en el trasplante renal *Unidad de Investigación. Servicio de Nefrología. Hospital Universitario Reina Sofía. celona. ***Hospital Universitario Tenerife. M. Rodríguez*, A. Canalejo*, Y. Almadén*, J. V. Torregrosa**, A. Rodríguez***, A. Torres*** y J. M. Campistol** **Unidad de trasplante. Hospital Clínico de Bar- EL HIPERPARATIROIDISMO SECUNDARIO EN LA INSUFICIENCIA RENAL (HPTH2º) En la insuficiencia renal, la hipocalcemia, la retención de fósforo y el déficit en la producción de calcitriol son los factores fundamentales que, a través de una estimulación de la proliferación de las células paratiroides, así como de la síntesis y secreción de la hormona paratiroidea (PTH), inducen el desarrollo de HPTH2º 1, 2. Además, el ambiente urémico produce interferencia sobre la acción del calcitriol en las células diana 3 (disminuye no solo los niveles de receptores de calcitriol sino también la capacidad de unión de los complejos receptor-vitamina D al ADN). En ciertos pacientes con HPTH2º avanzado, se produce una transformación en el modelo de proliferación celular desde una hiperplasia difusa, policlonal hacia un desarrollo de nódulos de crecimiento monoclonal 4. Las células paratiroides de los nódulos contienen menos receptores de vitamina D 5 y de calcio 6, 7, lo que posiblemente les impida responder correctamente a la acción inhibitoria del calcitriol y del calcio. CICLO PROLIFERATIVO Y SECRETOR DE LAS CELULAS PARATIROIDES Existe la evidencia de que las células paratiroides tienen un ciclo proliferativo y un ciclo secretor. La células paratiroides presentan una tasa de renovación muy baja; una vez alcanzado el tamaño glandular del adulto, proliferan muy poco. Cálculos experimentales indican que a lo largo de la vida del individuo adulto, cada célula paratiroide no entra en ciclo proliferativo más de 2 veces. A su vez, para mantener constante la masa de tejido paratiroideo, la tasa de proliferación debe estar en equilibrio con una tasa equivalente de apoptosis celular 8. De acuerdo a recientes trabajos realizados in vitro, un porcentaje elevado de células paratiroides se encuentran en reposo funcional y no secretan PTH. El numero de células en reposo se modifica por diferentes factores y uno de ellos es la concentración de calcio extracelular 9. DESARROLLO DE LA HIPERPLASIA PARATIROIDEA El tejido paratiroideo responde ante la hipocalcemia aumentando la secreción de PTH. Los niveles elevados de PTH normalmente corrigen la hipocalcemia; en caso contrario, se ponen en marcha otros mecanismos que hacen disminuir el aclaramiento periférico de PTH y su degradación intracelular en péptidos inactivos. Si la demanda funcional aún persiste, aumenta la proporción de células paratiroides que secretan PTH. Finalmente, si todos estos mecanismos encaminados a aumentar la secreción de PTH de las células existentes no son suficiente para restaurar el calcio, se produce un incremento del número neto de células, esto es, se induce la proliferación celular que da lugar a la hiperplasia glandular. La alta tasa de proliferación celular en el tejido hiperplásico aumenta la probabilidad de que ocurran mutaciones somáticas que lleven a la aparición de células con determinadas ventajas selectivas que dan lugar a áreas nodulares de desarrollo monoclonal. Estudios recientes demuestran que en los nódulos existen menos receptores de vitamina D y del sensor de calcio 5-7, lo cual explicaría el pobre control que ejerce el calcitriol y el calcio sobre estas células 1. Persistencia del HPTH2º después del trasplante Correspondencia: Dr. M. Rodríguez Unidad de Investigación Hospital «Reina Sofía» Avda. Menéndez Pidal, s/n Córdoba Si la insuficiencia renal es responsable del HPTH2º, podría esperarse que el mejor tratamiento del HPTH2º fuera el trasplante renal con la normalización de la función renal. Sin embargo, los enfermos con trasplante renal de más de 2,5 años de 14 PATOGENESIS DEL HIPERPARATIROIDISMO SECUNDARIO EN EL TRASPLANTE RENAL evolución que mantienen una función renal normal (Cr < 1,5 mg/dl), presentan niveles medios de PTH (100-125 pg/ml)(10), inferiores a los que tenían antes del trasplante pero aún elevados en comparación con personas sanas (PTH <60pg ml y con pacientes insuficiencia renal incipiente cr <1 5 mg dl que tienen niveles de pth 40-50 pg ml 11 estos elevados se correlacionan directamente con la calcemia y asocian a hipofosfatemia 10 es uno los factores estimulan producción calcitriol sin embargo en enfermos trasplantados suelen encontrarse dentro límites normales pesar tener unos por encima normalidad aún no está claro si este déficit relativo debajo correspondería cantidad circulante alguna medida responsable del mantenimiento hpth2º el trasplantado renal las consecuencias clínicas enfermo han sido recientemente revisadas 12 regresion hiperplasia despues trasplante teoría cabría suponer una vez normalizados indujeron desarrollo hiperparatiroidismo glándulas hiperplásicas recuperaran su tamaño normal así paratiroidea al menos difusa podría regresar después datos experimentales indican bien produce progresiva recuperación descenso desciende o lo hace manera extremadamente lenta para exista disminución masa tejido paratiroideo balance entre proliferación celular apoptosis debe dar como resultado un incremento neto muerte obstante tasa observada hiperplásico aunque parece mayor baja 13 grupo ocho fueron estudiados antes cinco meses hemodiálisis valores medios calcio iónico eran 400 1 15 mm respectivamente determinar mínima recibieron intravenoso: 25 descendió 225 máxima inhibición fue 140 consiguió 4 había ascendido valor medio era 120 pthmin 70 importante reconocer aumento pretrasplante post-trasplante gran parte otros concurren contribuyen ha descender desde tiene fácil explicación ya además normalización deberse neta sólo fracción secretora pues regresión dependería desaparición extrínsecos célula paratiroide son responsables génesis hpth2º: corrección uremia hiperfosfatemia hipocalcemia acidosis deficiencia 2 manejo drogas necesarias esteroides ciclosporina indirectamente favorecen 3 tipo esto intrínsecos células paratiroides hiperplásicas: posiblemente hiperplasias difusas mantienen cierta capacidad regulación funcional crecimiento pero nodulares más autónomas caracterizan menor respuesta tanto situación avanzada nódulos puede regrese existen clínicos definitivos conduzcan diagnóstico nodular sospecha aquellos elevada 1000 pg/ml), que tienen hipercalcemia, que no responden al tratamiento con calcitriol y en los que la imagen ecográfica se observa un gran tamaño de las glándulas paratiroides (en las que incluso algunos e expertos son capaces de identificar crecimiento nodular). Estos enfermos pueden necesitar paratiroidectomía después del trasplante, e incluso algunos que han sido sometidos a paratiroidectomía parcial antes del trasplante, pueden tener recurrencia después del trasplante. En una serie de enfermos en hemodiálisis y trasplantados renales que requirieron paratiroidectomía, la presencia de nódulos en las glándulas hiperplásicas fue similar (46 vs 39 % respectivamente). Es poco probable que se desarrollen nódulos una vez que la función renal se normaliza después de trasplante, por tanto, es razonable pensar que la hiperplasia nodular en el enfermo trasplantado ya existía desde antes del trasplante. 15 M. RODRIGUEZ y cols. Nosotros hemos tenido la oportunidad de estudiar in vitro tejido paratiroideo procedente de enfermos en hemodiálisis y trasplantados con HPTH2º avanzado que requirieron paratiroidectomía. La inhibición de la secreción de PTH en presencia de alto calcio es menor en glándulas con hiperplasia nodular que con hiperplasia difusa. El comportamiento in vitro de las glándulas procedentes de enfermos con trasplante renal no fue diferente que el de las glándulas de enfermos en hemodiálisis. Desafortunadamente no hemos tenido la oportunidad de comparar estos datos con glándulas paratiroides normales pero, de cualquier forma, la menor respuesta al calcio en la hiperplasia nodular refleja una disminución del número de receptores de calcio 6, 7. Además de inhibir la síntesis y secreción de la PTH, el alto calcio disminuye la proliferación de células paratiroides 14. Es razonable suponer que con niveles elevados de calcio sérico se produzca inhibición de la proliferación de las células paratiroides. Sin embargo, en el tejido paratiroideo que hemos estudiado, la proliferación celular, analizada por citometría de flujo, estaba aumentada a pesar de niveles elevados de calcio. El grado de proliferación celular era similar en las glándulas paratiroides de los enfermos en diálisis y en los trasplantados. Estos datos sugieren que en estadios avanzados de hiperparatiroidismo con hipercalcemia (calcio de 11,5-13,0 mg/dl), los niveles elevados de calcio no son capaces de suprimir completamente la proliferación celular; posiblemente se necesitarían niveles extremadamente altos de calcio para frenar completamente la proliferación de las células paratiroides. Por otra parte, hemos analizado la capacidad del calcitriol de inhibir in vitro el ciclo celular en el tejido paratiroideo antes mencionado. Para ello, el tejido se incubó durante 24 con concentraciones de calcitriol en un rango de 10-10 a 10-6 M. Se necesitaron concentraciones farmacológicas de calcitriol de 10-6 M para producir una inhibición significativa del ciclo celular; y además esto se acompaño de una disminución del porcentaje de células apoptóticas. Estos datos sugieren que niveles normales de calcio y de calcitriol no son capaces de inhibir la proliferación de las células paratiroides en enfermos con HPTH2º avanzado que han requerido paratiroidectomía. En resumen, después del trasplante renal, el HPTH2º revierte lentamente y por lo menos la mitad de los enfermos mantienen niveles elevados de PTH (>60 pg/ml). En pacientes con HPTH2º avanzado o terciario (PTH muy elevada con hipercalcemia) el hiperparatiroidismo puede no regresar después del trasplante y requerir paratiroidectomía. BILIOGRAFIA 1. Drüeke T: The pathogenesis of parathyroid gland hyperplasia in chronic renal failure. Kidney Int 48: 259-272, 1995. 2. Rodríguez M: Etiopatogenia del hiperparatiroidismo secundario:factores que afectan a la secreción de PTH. Nefrología 15: 25-30, 1995. 3. Hsu ChH, Patel SR: Uremic toxins and vitamin D metabolism. Kidney International 52 (Suppl. 62): 65-68, 1997. 4. Arnold A, Brown MF, Ureña P, Gaz RD, Sarfati E, Drueke TB: Monoclonality of parathyroid tumors in chronic renal failure and primary parathyroid hyperplasia. J Clin Invest 95: 20422054, 1995. 5. Fukuda N, Tanaka H, Tominaga Y, Fukagawa M, Kurokawa S, Seino Y: Decreased 1,25-dihydroxicholecalciferol receptor density is associated with a more severe form of parathyroid hyperplasia in chronic uremic patients. J Clin Invest 92: 14361442, 1993. 6. Kifor O, Moore FD, Wang P, Goldstein M, Vassilev P, Kifor I, Hebert SC, Brown EM: Reduced immunostaining for the extracellular Ca2+-sensing receptor in primary and uremic secondary hyperparathyroidism. J Clin Endocrinol Metab 81: 1598-1606, 1996. 7. Gogusev J, Duchambon P, Hory B, Givannini M, Sarfati E, Drüeke TB: Depressed expression of calcium receptor in parathyroid gland tissue of patients with primary or secondary uremic hyperparathyroidism. Kidney Int 54: 328-336, 1997. 8. Parfitt AM: Parathyroid growth; normal and abnormal pgs 373-405 in The parathyroids basic and clinical concepts by JP Bilezikian, R Narcos and M A Levine. 1994 by Raven Press New York. 9. Fitzpatrick LA, Leong DA. Individual parathyroid cels are more sensitive to calcium than parathyroid cel population. Endocrinology 126: 1720-1727, 1990. 10. Torres A, Rodríguez A, Concepción MT, García S, Pérez L, Rufino M, Martín B, Hernández D, Lorenzo V: Pretransplant PTH levels predict long-term parathyroid function after renal transplantation (abstract). J Am Soc Nephrol 8: 556, 1997. 11. Martínez I, Sarancho R, Montenegro J, Llach F: A deficit of calcitriol synthesis may not be the initial factor in the pathogenesis of secondary hyperparathyroidism. Nephrol Dial Transplant 11S3: 22-28, 1996. 12. Massari P: Disorders of bone and mineral metabolism after renal transplantation. 52: 1412-1421, 1997. 13. Drueke TB, Zhang P, Gogusev J: Apoptosis: background and possible role in secondary hyperparathyroidism. Nephrol Dial Transplant 12: 2228-2233, 1997. 14. Navey-Many T, Rahaminov R, Livni N, Silver J: Parathyroid cell proliferation in normal and chronic renal failure rats. The effects of calcium, phosphate and vitamin D. J Clin Invest 96: 1768-17943, 1995. 16 PATOGENESIS DEL HIPERPARATIROIDISMO SECUNDARIO EN EL TRASPLANTE RENAL PREGUNTAS AL DR. M. RODRIGUEZ (Ponencia: Mecanismos de persistencia del hiperparatiroidismo secundario en el trasplantado renal) 1. Como todos sabéis hace unos años que O. Kurokawa nos sorprendió con un trabajo publicado en forma de abstract que jamás he visto publicado en una revista, nos hablaba del calcitriol como inductor de apoptosis y por tanto uno de los mecanismos a través de los cuales el calcitriol podría actuar de una manera beneficiosa sobre la regresión de la glándula paratiroidea. Si, es verdad, unos trabajos que se publicaron en forma de abstract sugerían que el tratamiento con calcitriol producía a apoptosis y por tanto regresión de la glándula paratiroides con hiperplasia. Yo me voy a limitar a contar mi experiencia in vitro con las paratiroides: no he sido capaz de inducir apoptosis en el laboratorio con dosis altas de calcitriol. En enfermos tratados previamente con Calcitriol, cuando hemos analizado tanto proliferación como apoptosis, el grado de apoptosis que se observa es mínimo, a pesar de que han estado previamente tratados con calcitriol. Hubiera sido interesante que se produjera apoptosis in vitro, pero no se produjo. Entonces si existe algún modo de inducir apoptosis me gustaría saber cómo se hace para reproducirlo, pero hasta ahora no hemos sido capaces. 2. También el grupo de O. Kurokawa es uno de los grupos que más insisten en que, a través del uso de técnicas de imagen, son capaces de observar una disminución del tamaño de la glándula paratiroidea. ¿si hay alguien que tenga experiencia sobre el uso de técnicas de imagen y de la involución, al menos del tamaño de la glándula paratiroidea, o funcionalmente a través de técnicas de medicina nuclear? Con respecto a que se disminuya el tamaño de las paratiroides, cuando las paratiroides llegan a ser muy grandes y el tejido no mantiene ya su arquitectura normal empieza a haber calcificaciones, y además incluso necrosis dentro de la glándula. En una glándula que ha crecido exageradamente pueden existir zonas de necrosis y zonas de calcificaciones, pero eso yo no estoy seguro que sea apoptosis. 3. En relación, bueno hay que hacer un poco playback en las diapositivas para entender lo que voy a preguntarte. Mostraste una diapositiva en la que los pacientes prediálisis, tienen una capacidad de suprimir la PTH X con un calcio X y luego esos mismos pacientes cuando han sido trasplantados, post-trasplante con un calcio inferior logran suprimir un poco más de PTH y te queda una banda en medio que dices ¿por qué esta diferencia en tan poco tiempo? La pregunta es, conociendo los datos recientes de que el sensor de calcio se sensibiliza probablemente mucho más con los niveles de calcitriol y lo regula, o sea que influye los niveles de calcitriol en la regulación del sensor calcio ¿no explicaría lisa y llanamente eso, es decir, que el paciente trasplantado mejora muchísimo los niveles de calcitriol casi digamos los normaliza y por lo tanto el sensor de calcio recupera gran parte de la sensibilidad que había perdido y por lo tanto a niveles similares de calcio logra tener más efectos sobre el paratohormona? Lo ha explicado muy bien, por lo tanto no lo tengo que repetir. Yo no se las razones exactamente, lo que quiero decir es que cuando un enfermo se trasplanta y se mejora todo. Todo lo que el ambiente necesita para regular las paratiroides, el calcio sube y el fósforo baja... y todo esto. Eso nada más, ya contabiliza a la hora de función de secreción por casi 2/3 partes o más de la corrección de los niveles de PTH. El resto indudablemente, no lo sé; podríamos especular muchas cosas pero el problema es que no tenemos tejidos para estudiarlos porque estos enfermos van bien y si la hipercalcemia no es un problema van a mantenerse con niveles de PTH decentes, por debajo de 120-100 y entonces, no se van a paratiroidectomizar nunca. Puede ser que la normalización de niveles de calcitriol y de niveles de calcio de alguna forma modifiquen la trascripción de mensaje para el receptor de calcio y para el receptor de vitamina D. Pero hay una cosa que quiero advertir, la disminución de los receptores de vitamina D y de receptores de calcio descritos son solamente aplicables para las hiperplasias nodulares; con respecto a las hiperplasias difusas que posiblemente existan en enfermos que tienen un hiperparatiroidismo moderado de 200 ó 300, aun no se ha descrito todavía que haya una disminución de receptor de calcio ni siquiera de receptor de vitamina D. 17 M. RODRIGUEZ y cols. 4. Me refiero más que al número, a la sensibilidad, o sea, es un hecho conocido que en la insuficiencia renal crónica hay una disminución del número, pero por una disminución de la sensibilidad globalmente, el sensor de calcio tiene una sensibilidad inferior, es decir necesita más calcio para lograr un efecto contrario. Recientemente han aparecido un par de trabajos del grupo de San Luis, creo, que demuestran que al sensor de calcio lo regula también probablemente más el Calcitriol que el propio calcio, por lo tanto cuando normalizas el nivel de calcitriol, es fácil imaginarse que el calcitriol se hace mucho más sensible a esos mismos niveles de calcio y logra frenar más la PTH, no la normaliza, pero más aun de lo que la tenía antes. Estoy totalmente de acuerdo. A lo que yo me refería en la pregunta anterior era que en la hiperplasia secundaria a la insuficiencia renal no se ha descrito alteración de la estructura y/o funcionalisad del receptor de calcio. Después del trasplante, además de que suben los niveles de vitamina D, desaparece la uremia y ya no se interfiere con el acoplamiento de los receptores. 5. Podrías hablarnos un poco más de ese factor supresor tumoral involucrado en la persistencia de la hiperplasia nódula. La pena es que no le puedo contar nada. Sé que se está investigando, que hay varios grupos que están tratando de encontrar si existe en esta célula algún factor supresor tumoral que en células monoclonales hubiera desaparecido. Pero lo dejo en interrogante. 18