NEFROLOGIA. Vol. XVIII. Suplemento 2. 1998 Evolución de la enfermedad ósea adinámica tras el trasplante renal A. Torres, M. Machado*, M. T. Concepción***, S. García, A. González**, A. P. Rodríguez, D. Hernández y V. Lorenzo Servicio de Nefrología. *Servicio de Radiodiagnóstico y **Servicio de Medicina Nuclear. Hospital Universitario de Canarias. ***Servicio de Bioquímica del Hospital N. S. de la Candelaria. Tenerife INTRODUCCION La osteodistrofia renal de bajo remodelado puede presentarse de dos formas: como osteomalacia, en la que predomina el defecto de mineralización, o como enfermedad ósea adinámica, en la que predomina el defecto de formación 1. Prácticamente en todas las series publicadas en los últimos años, la enfermedad adinámica es mucho más frecuente que la osteomalacia 2-4. Hasta la última década, la intoxicación alumínica era la causa más importante de enfermedad de bajo remodelado. Con la aplicación de medidas eficaces para su prevención como son el tratamiento sistemático del agua de diálisis y la limitación o uso prudente de los ligantes del fósforo que contienen aluminio, han aparecido otros factores. Hoy sabemos que los factores de riesgo de enfermedad de bajo remodelado son: diabetes mellitus, diálisis peritoneal, edad avanzada, y tratamiento con vitamina D 1-6. Un rasgo común de esta enfermedad es la presencia de hipoparatiroidismo relativo. En efecto, niveles de PTH intacta inferiores al doble del límite alto de la normalidad ( <120 pg ml son altamente predictivos de enfermedad bajo remodelado óseo tanto en nuestra área geográfica 2 3 como otras 7 la diálisis no parece producir una mayor sintomatología incidencia fracturas o pérdida ósea siempre que se prevenga intoxicación alumínica aunque información disponible literatura es escasa 1 por otro lado hoy disponemos suficiente sobre su evolución tras el trasplante renal teóricamente esperaría depresión del pacientes reciben esteroides los cuales disminuyen actividad osteoblástica 8 sin embargo otros factores uso csa puede osteoporosis alto rata 9 simplemente corrección uremia pueden ser beneficiosas para aumentar tasa correspondencia: dr a torres ramírez servicio nefrología hospital universitario canarias ofra s n cuesta 38320 laguna tenerife presente trabajo nos propusimos: analizar histología un año con adinámica inducida aluminio y b comparar densidad mineral esqueleto axial hipoparatiroidismo relativo material metodo dos mujeres 27 37 años edad respectivamente afectas glomerulonefritis crónica estaban diagnosticados tinción negativa mediante biopsia decalcificar cual había practicado seis meses previos al ambas tenían unos niveles pth intacta inferiores 120 programa hemodiálisis más repitió doble marcaje tetraciclina siendo creatinina inferior mg dl recibían azatioprina según nuestro protocolo inmunosupresión 10 total 35 conocíamos pretrasplante les practicó estudio densitométrico columna lumbar primera semana después ese momento volvieron medir diecinueve estos mientras dieciséis restantes encima dicha cifra tabla i resumen datos clínicos ambos grupos todos ellos siguieron mencionado arriba determinaciones bioquímicas midieron ensayo inmunorradiométrico nichols inst san juan capistrano ca calcio fósforo fosfatase alcalina métodos estándar autoanalizador 19 cols bioquímicos densitométricos óseos determinó cerebral < 2,3 mg/dl) X ± ES PTH Pretrasplante <120 n="19)" edad años sexo h m tiempo en diálisis pth pretrasplante pg ml 1 año post-trasplante creatinina mg dl calcio fósforo z score columna lumbar pérdida osea unidades a b c x p <0 001 vs pth pretrasplante <120 p <0 01 vs pth pretrasplante <120 p="0.08" vs pth pretrasplante <120 p <0 01 vs pretrasplante pth 120 (n=16) 38,3 ± 2,9 13/3 2 ± 0,6 567 ± 103 (a) 151,1 ± 46,3 (a) (x) 1,4 ± 0,1 10,6 ± 0,2 (a) 3,2 ± 0,1 (b) 0,67 ± 0,5 -0,73 ± 0,3 (x) -1,4 ± 0,3 (c) 42 ± 3,3 14/5 2 ± 0,5 59 ± 6,6 67.2 ± 8,8 1,3 ± 0,08 9,8 ± 0,1 3,7 ± 0,2 -0,26 ± 0,38 -0,98 ± 0,3 (x) -0,72 ± 0,3 Biopsia Osea Se obtuvo un cilindro óseo transilial de 7 mm de diámetro utilizando un trocar de Bordier. Previamente se administraron tetraciclinas (demeclociclina) durante 48 horas, 14 y 4 días antes de realizar la biopsia. Las muestras se procesaron sin decalcificar y se tiñeron con Masson-Goldner, y aurintricarboxílico para detectar depósitos de aluminio. Cortes sin teñir se analizaron bajo fluorescencia para estudiar la dinámica de mineralización. El método se ha descrito con detalle previamente 2, 3. Los criterios de enfermedad ósea adinámica fueron: volumen osteoide relativo (OV/BV) < 15%, volumen de fibrosis (Fib/TV) < 0,5%, y tasa de formación ósea (BFR) inferior a 0,031 m3/m2/día 2, 3. Densitometría Osea La densidad ósea vertebral (DOV) se estimó a nivel del hueso esponjoso de la columna lumbar mediante tomografía axial computadorizada cuantificada, utilizando un testigo sólido con concentraciones variables de hidroxiapatita. Los valores de DOV se expresaron tanto en gr/cm3 como en unidades Z Score (diferencia con respecto a sujetos normales de la misma raza, sexo, y edad, expresada en desviaciones estándar). El método ha sido descrito con detalle previamente 10. RESULTADOS En los dos casos con enfermedad ósea adinámica documentada antes del trasplante (ambos sin depósi20 tos de aluminio) se observó un aumento espectacular del remodelado óseo. De hecho, la tasa de formación que era nula antes del implante (práctica ausencia de marcaje con tetraciclina) aumentó hasta 0,10 y 0,11 µm3/µm2/día respectivamente, cifras superiores a los valores medios de sujetos normales 11. A esto se asoció un aumento de la superficie osteoblástica que pasó de 0,6 a 6,47% en un caso, y de 0 a 4% en el otro, cifras superiores al valor medio normal de 1,5% 3. En la tabla 1 se observa la evolución de la función paratiroidea y de la densidad ósea vertebral (DOV) desde el implante hasta un año después, en los pacientes con y sin hipoparatiroidismo relativo pretrasplante. Durante ese tiempo los niveles de PTH descendieron de manera significativa en el grupo sin hipoparatiroidismo relativo pretrasplante, y se elevaron de manera no significativa en el grupo con hipoparatiroidismo relativo. Los niveles de PTH y calcio al año del trasplante eran más bajos en el grupo con hipoparatiroidismo relativo que en los restantes. Aunque en ambos grupos se observó una pérdida significativa de DOV al año del trasplante, ésta tendía a ser de menor magnitud en el grupo con hipoparatiroidismo relativo pretrasplante (p = 0,08) (fig. 1). En cualquier caso, los pacientes con hipoparatiroidismo relativo en diálisis no perdieron más masa ósea que los restantes. DISCUSION Nuestros resultados demuestran que la enfermedad ósea adinámica en diálisis con tinción negativa para el aluminio es un fenómeno reversible tras el trasplante renal en pacientes inmunosuprimidos con prednisona y CsA. Además, los pacientes que acceden al trasplante con hipoparatiroidismo relativo en diálisis, no pierden más masa ósea en un año que los restantes. EVOLUCION DE LA ENFERMEDAD OSEA ADINAMICA TRAS EL TRASPLANTE RENAL PTH pretrasplante < 120 Pérdida absoluta de Unidades Z Score 0,0 -0,5 -1,0 -1,5 -2,0 -2,5 p = 0,08 PTH pretrasplante > 120 Fig. 1.--Pérdida ósea a nivel de columna lumbar en el primer año del trasplante en función de los niveles de PTH pretrasplante. La enfermedad ósea de bajo remodelado en diálisis es un tema de actualidad, y cuando se presenta en sujetos que no están intoxicados de aluminio, existen muchas dudas de que realmente se trate de una enfermedad. Hasta hace poco, muchos sostenían que era preferible mantener a los pacientes en diálisis con un leve hiperparatiroidismo, el cual es reversible con tratamiento, que con enfermedad de bajo remodelado de evolución desconocida. Además, al menos hipotéticamente, se puede esperar un descenso del remodelado óseo tras el trasplante con el uso de esteroides los cuales son unos potentes depresores de la actividad osteoblástica 8. Sin embargo, nuestros resultados demuestran que la enfermedad ósea adinámica en diálisis sin depósitos de aluminio es reversible al año del trasplante, al menos en sujetos que reciben esteroides de una manera juiciosa, y CsA. Por otro lado, resulta destacable que los parámetros que reflejan el remodelado óseo como son la tasa de formación ósea y la actividad osteoblástica no solo se normalizan tras el trasplante, sino que incluso alcanzan valores por encima de los sujetos normales. Es muy posible que en este fenómeno jueguen un papel importante varios factores. En primer lugar, los pacientes con hipoparatiroidismo relativo en diálisis mantienen tras el trasplante unos niveles de PTH en el límite alto de la normalidad o incluso algo superiores (tabla 1), pero en ausencia de uremia, es decir, en una situación en la que la resistencia esquelética a la PTH se corrige (normalización de los niveles de fósforo y calcitriol, y ausencia del medio ambiente urémico). Por otro lado, la CsA induce un incremento del remodelado óseo en la rata 9 no pudiendo descartarse que este mecanismo sea operativo también en el hombre. En los pacientes en diálisis con hipoparatiroidismo relativo (PTH < 120 pg/ml), el riesgo de enfermedad ósea de bajo remodelado es alto 2, 3, 7. En nuestra experiencia el valor predictivo positivo de esos niveles de PTH es del 90% 3. Por consiguiente, una buena parte de los pacientes con hipoparatiroidismo relativo pretrasplante del presente estudio, poseían una enfermedad de bajo remodelado. Después del trasplante ocurrió una pérdida significativa de densidad ósea vertebral (DOV) en los pacientes que se trasplantaron con o sin hipoparatiroidismo relativo (tabla 1). Sin embargo, ésta tendía a ser de menor magnitud en los pacientes que se trasplantaron con hipoparatiroidismo relativo con respecto a los restantes (tabla 1, fig. 1). Hoy existe bastante consenso en que la pérdida ósea rápida que se produce en los primeros meses del trasplante está al menos en parte condicionada por la magnitud del hiperparatiroidismo antes del mismo 10, 12. Seguramente la presencia de un mayor número de unidades de remodelado óseo pretrasplante en los sujetos con hiperparatiroidismo, más el efecto inhibidor de la actividad osteoblástica de los corticoides 8, crean un disbalance entre resorción y formación ósea que condiciona una mayor pérdida ósea. En los enfermos con hipoparatiroidismo relativo ocurriría lo opuesto, es decir, una menor pérdida ósea rápida por encontrarse operativas en el hueso un menor número de unidades de remodelado óseo en el momento del trasplante. En resumen, la enfermedad ósea adinámica es reversible tras el trasplante renal. Además, los pacientes con hipoparatiroidismo relativo en diálisis no pierden más masa ósea tras el trasplante que los restantes. Estos hallazgos sugieren que en los pacientes en diálisis en los que se previene eficazmente la intoxicación alumínica, la enfermedad ósea de bajo remodelado y el hipoparatiroidismo relativo no son deletéreos para el metabolismo óseo tras el trasplante renal cuando se utiliza una inmunosupresión a base de esteroides y ciclosporina. Agradecimientos Agradecemos a Nuria Barros López su ayuda técnica en el procesado, corte y tinción de las biopsias óseas. Este trabajo ha sido en financiado con fondos del Proyecto FIS 95/1764. BIBLIOGRAFIA 1. Fournier A, Morinier P, Cohen Solal ME, Boudailliez B, Achard JM, Marie A, Sebert JL: Adynamic bone disease in 21 A. TORRES y cols. 2. 3. 4. 5. 6. uremia: May it be idiopathic? Is it an actual disease? Nephron 58: 1-12, 1991. Hernández D, Concepción MT, Lorenzo V, Martínez ME, Rodríguez A, De Bodis E, González-Posada JM, Felsenfeld AJ, Rodríguez M, Torres A: Nonaluminic aplastic bone disease in predialysis patients: Prevalence and evolution after maintenance dialysis. Nephrol Dial Transplant 9: 517-523, 1994. Torres A, Lorenzo V, Hernández D, Rodríguez JC, Concepción MT, Rodríguez AP, Hernández A, De Bonis E, Darías E, González-Posada JM, Losada M, Rufino M, Felsenfeld AJ, Rodríguez M: Bone disease and intact PTH levels in predialysis, hemodialysis, and CAPD patients: Evidence of a better bone response to PTH in dialysis patients. Kidney Int 47: 1434-1442, 1995. 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Refiriéndonos al índice o el tanto por ciento de fracturas post-trasplante renal que se publica o que se ha publicado. En su experiencia, ¿está de acuerdo con lo que se publica en literatura o piensa que es más bajo o más alto? Nosotros en Tenerife tenemos una baja incidencia de fracturas. Sin embargo, cuando uno hace sistemáticamente densitometrías óseas a pacientes que lleven más de 5 años de trasplante, con los nuevos criterios de la OMS, es decir, T-score inferior a -2,5 aproximadamente un 20% de los pacientes están en el umbral de fractura en columna lumbar y a nivel de la cadera, aproximadamente un 30% de pacientes, sobre todo en el triangulo de Ward. Pero la incidencia de fracturas no es alta, yo creo que para analizar este punto que es la fractura hay que esperar mucho tiempo, estamos hablando de pacientes que de media a lo mejor lleven 5 ó 10 años de trasplante. Yo pienso que este es un problema que lo podremos tener a más largo plazo. 2. En una de las diapositivas ha mostrado que una de las causas de enfermedad osea adinámica puede ser el hipoparatiroidismo relativo. Yo me resisto a creer esto y lo que no estoy segura es si el hipoparatiroidismo relativo puede ser secundario a la enfermedad osea adinámica o qué es antes, el huevo o la gallina. Yo quería preguntar: en todos aquellos pacientes que han biopsiado y que han recuperado el turnover óseo después del trasplante ¿qué pasa con la PTH? La diapositiva que yo puse eran factores de riesgo no relación causa-efecto, digamos que es un factor que se asocia, sin que esto implique que sea la causa o la consecuencia, y estoy de acuerdo con lo que dice. Esto por un lado, pero por otro lado con respecto a la evolución post-trasplante de las paratohormonas de estos 13 pacientes con enfermedad oseodinámica, se trasplantaron con unas PTH medias de 70 pg/ml, y al año del trasplante era de 100 pg/ml, no hubo cambios significativos, es decir que estos cambios no eran inducidos por PTH, y es más, los valores de superficies osteoblásticas ajustados por los valores de PTH, seguían siendo estadísticamente diferentes. En nuestra experiencia, la enfermedad óseo adinámica, al menos en estos 13 casos que hemos biopsiado se recupera, es decir los pacientes vuelven a mostrar una situación de aumento de remodelado. 3. Podría matizar un poco el tema de los factores de riesgo que ha señalado para la enfermedad osea adinámica, la influencia genética y, sobre todo el polimorfismo del gen del receptor de la vitamina D. Bueno básicamente no tengo muchas cosas que decir, pero lo que yo quería decir con la predisposición genética es que si un genotipo determinado del gen VDR tiene más facilidad para hacer hipoparatiroidismo relativo que otro genotipo, pues esto puede ser un factor que favorezca porque esto siempre es interacción de factores genéticos con factores ambientales, es decir el fenotipo es el resultado de factores ambientales y factores genéticos, si tú tienes un factor genético predisponente con un factor ambiental puede favorecer más, eso es lo que quería decir. Lo puse interrogante porque no está demostrado. 4. Si he entendido el dato correctamente, parece que el trasplante renal es una manera muy efectiva de mejorar el turnover óseo en los pacientes que tenían enfermedad ósea adinámica en el momento del trasplante. Esto, en principio, parece ser una cosa buena. Puede tener que ver con la ciclosporina, o pueden ser otros factores, pero ciertamente una posible explicación puede ser la ciclosporina. Hay algunos otros investigadores en este tema, creo que particularmente el Dr. Sherrard, en USA, que consideran que la enfermedad ósea adinámica es un estado patológico serio y lo que debemos intentar es evitarla tanto como sea posible. Una de las razones que han dado para llegar a este punto de vista, es el peligro de problemas posteriores del esqueleto después del trasplante, y en particular, ellos hablan del riesgo de los tratamientos con esteroides en pacientes que ya tienen enfermedad ósea adinámica. A mi me parece que lo que acabamos de escuchar del Dr. Torres es muy tranquilizador respecto a esto, y si alguna cosa nos indica es que tenemos que tener incluso más cuidado para evitar el hiperparatiroidismo en pacientes que están en diálisis, y si fuera necesario correr el riesgo de la enfermedad ósea adinámica. En otras palabras, tenemos el espectro, te23 A. TORRES y cols. nemos hiperparatiroidismo, tenemos enfermedad ósea adinámica: Probablemente necesitamos movernos más en esta dirección, hacia la enfermedad ósea adinámica y lejos del hiperparatiroidismo. Me gustaría que me respondieran esta pregunta: ¿Después del trasplante en qué momento la ciclosporina deja de ser buena y empieza a ser mala para el esqueleto? Aunque da la sensación de que puede ser buena inicialmente si se tiene un turnover óseo bajo, ¿pero le parece a usted que llega un punto en que se intuye que la ciclosporina es nociva? Estoy completamente de acuerdo con sus comentarios. Me parece que la mejor respuesta a su pregunta es que nosotros tenemos biopsias óseas pretrasplante y un año después del trasplante, en pacientes con un nivel de PTH alto en diálisis. Me refiero a pacientes con un nivel de PTH más alto de 120. Lo que sucede es que la fibrosis se ha curado, pero el estado de turnover alto persiste exactamente igual. La proporción de formación ósea era alta, en el mismo nivel, y la superficie osteoblástica, la superficie de reabsorción eran exactamente iguales que antes. Por lo tanto, yo creo que este es el límite. Las cosas buenas y las cosas malas de la ciclosporina. 5. Comentarios del Dr. S. Epstein: Cuando usted estaba hablando acerca de los resultados de la biopsia, lo que usted estaba describiendo es muy similar a lo que se ve con la ciclosporina. Yo creo, por lo que he oído, que hay acuerdo de que la pérdida inicial es probablemente debida a glucocorticoides. Cuando disminuimos los glucocorticoides, creo que la ciclosporina se hace más evidente con un remodelamiento de turnover muy alto, el cual les mostraré esta tarde. Aunque se consiga aumentar la formación y la reabsorción, los parámetros de la reabsorción exceden la formación y sigue la pérdida ósea continua. Creo que esto ha sucedido, también, en otros trasplantes, por ejemplo en trasplantes cardíacos al final de un año se verá, si se realizan biopsias óseas, un cuadro que se parece al del hiperparatiroidismo. Pero los niveles de hormonas paratiroideas no están elevados. Creo que este es un punto del que alguien estaba hablando: sin tener en cuenta los niveles de hormonas paratiroideas, continuarán viendo este remodelamiento muy alto, que es directamente lo contrario a lo que verían con glucocorticoides en términos de actividad osteoblástica. 24