El obinutuzumab, es un anticuerpo monoclonal anti-CD20 humanizado de tipo II del isotipo IgG 1, de uso inicialmente en neoplasias de células B resistentes a rituximab (RTX). Actualmente están en curso estudios aleatorizados, con buenos resultados comparados con otros anti-CD20 en glomerulonefritis membranosa (GNM) y nefropatía lúpica (NL)1,2.
Presentamos el caso de un varón de 63 años con antecedentes de hipertensión arterial, en seguimiento en consulta externa de nefrología desde 2015 por síndrome nefrótico clínico y analítico: proteinuria de 10g/24h, albumina 2,4g/dl, colesterol 308mg/dl, sistemático de orina con proteínas +++ y hematíes dismórficos además de edemas en miembros inferiores.
Se amplía el estudio glomerular (autoinmunidad, serología, complemento, inmunoglobulinas) resultando negativo, y presentando función renal normal. Se realiza biopsia renal en julio/2015 con resultado compatible con glomerulonefritis de cambios mínimos (GNCM).
Inicialmente (en 2015) se trató con pauta de corticoides con prednisona a dosis 1mg/kg/día/durante 16 semanas presentando respuesta parcial con proteinuria de 2,2g/24h. Ante un nuevo brote de síndrome nefrótico clínico con empeoramiento de edemas y bioquímico con proteinuria 8,7g/24h, albumina 2,7mg/dl en diciembre/2016, al intentar bajar la dosis de prednisona a 5mg/día, se le catalogó como corticodependiente.
Se reinició tratamiento con prednisona a dosis de 1mg/kg/día con lo que presentó mejoría parcial: descenso de la proteinuria a 2,4-3,5g/24h en junio/2017. En vista de las recaídas y la corticodependencia del paciente y siguiendo guías terapéuticas KDIGO se decidió asociar al tratamiento tacrolimus desde junio/2017 a julio/2018, con proteinuria mínima de 2g/24h en el control de febrero del 20182,3.
Posteriormente presentó nuevo brote de la enfermedad a nivel bioquímico con proteinuria de 5,8g/24h e hipoalbuminemia por lo que se suspendió el tacrolimus. Se volvió a tratar con corticoides y se añadió ciclofosfamida vía oral 100mg/24h/por vía oral/durante 8 semanas.
En noviembre del 2019 presentó un nuevo brote de síndrome nefrótico siendo tratado con micofenolato de mofetilo (MMF), como cuarta línea de tratamiento, disminuyendo la proteinuria a 0,5g (mayo 2022). Se suspendió en mayo del 2022 debido a cuadro de hematuria macroscópica y tumoración renal izquierda. Se realizó nefrectomía parcial, siendo compatible la pieza histológica con hematoma organizado. Se aprovechó la pieza histológica para remitirlo de nuevo a anatomía patológica y realizar microscopia electrónica, dada la mala evolución del paciente con GNCM. El resultado al microscopio óptico: Enfermedad por cambios mínimos, extensa nefritis tubulointersticial aguda. Con el microscopio electrónico: glomerulonefritis focal y segmentaria (GNFYS). Se realizó estudio genético no observándose mutaciones asociadas. Con este resultado y tras un nuevo brote bioquímico en octubre/2022 (proteinuria 8g/día, sistemático de orina activo y albumina 2,2mg/dl), se reinició inicialmente MMF, cambiando posteriormente a tacrolimus, ante la falta de respuesta. Al persistir la proteinuria de 8g/día, en febrero 2023 se añadió a la inmunosupresión: RTX 1g en 2 administraciones. Sin respuesta al tratamiento, mantenía proteinuria 8g/día e hipoalbuminemia.
Revisamos la literatura, y en octubre de 2023 se administró fuera de guía la primera dosis de obinutuzumab de 1.000mg (en 2 administraciones: 100 y 900mg) y la segunda dosis de 1.000mg a los 15 días posteriores. Con este tratamiento y en controles posteriores se observa descenso de la proteinuria hasta 4,4g/día e inactivación del sistemático de orina, mejorando la hipoalbuminemia de 2,9mg/dl. Actualmente presenta mejoría parcial tras la tercera dosis del fármaco y tratamiento de mantenimiento con tacrolimus en dosis descendente (fig. 1).
Nuestro paciente presenta un síndrome nefrótico caracterizado clínicamente por edemas en miembros inferiores, pérdida considerable de proteínas en orina y función renal normal. En las distintas series de pacientes la resistencia corticoidea se observa en un 8-25%, con una prevalencia menor en la enfermedad de cambios mínimos, comparada con la GNFS3,4. El obinutuzumab se ha usado como terapia de rescate en los pacientes con GMN que no alcanzan remisión completa y en NL, sin embargo, su uso en GNCM y GNFS es muy novedoso, y existen pocos casos documentados5,6. El caso de nuestro paciente resalta y se enfoca en el manejo del síndrome nefrótico, destacándose por las múltiples recaídas y respuestas parciales a los distintos inmunosupresores incluyendo el RTX, anticuerpo monoclonal con amplia experiencia previa7,8.
En otras series han atribuido la no respuesta al tratamiento con RTX a la ausencia de repleción de linfocitos B. En nuestro caso, el paciente presentaba niveles deplecionados de linfocitos B, pero no observamos respuesta con RTX, tras 6 meses de tratamiento8,9.
Por lo cual, cambiamos a otro anticuerpo monoclonal anti-CD20 con un mecanismo de acción diferente, innovador, que actúa en una diana diferente del CD20, usado recientemente en glomerulonefritis refractarias, encontrándose pocos casos descritos en la literatura.
Destacamos el uso de obinutuzumab en pacientes con enfermedad glomerular refractaria (GNCM y GNFYS) a otros anti-CD20, pero se necesitan más estudios que corroboren estos resultados.
