INTRODUCCIÓN

El hiperaldosteronismo primario (HA1º) es un síndrome clínico producido por una secreción aumentada de aldosterona por parte de la capa glomerulosa de la corteza suprarrenal. Se distinguen 7 subtipos: adenoma clásico, adenoma renino-dependiente, hiperplasia bilateral suprarrenal, hiperplasia adrenal primaria, carcinoma suprarrenal y el hiperaldosteronismo familiar tipos I y II 1. Fue descrito por primera vez en 1950 por Jerome Conn et al 2, al presentar un adenoma productor de aldosterona (adenoma clásico). A finales de los 60, Davis et al 3 describieron otra forma de presentación del HA1º en asociación con hiperplasia de ambas suprarrenales, y ya en la década de los 90 Irony et al 4 describen dos subtipos , el adenoma suprarrenal renino-dependiente y la hiperplasia adrenal primaria. La prevalencia de esta entidad como causa de hipertensión arterial secundaria ha experimentado un aumento notable en los últimos años, pasando de ser < 1% de los pacientes con hipertensión arterial hasta situarse actualmente en un 10% en los estudios actuales y un 16-32% en HTA rebelde 5,6,7,8. Esta diferencia está explicada por los diferentes métodos de screening utilizados y la población seleccionada. En los estudios clásicos se utilizaba la hipopotasemia y actualmente se utiliza un método de cribado más sensible, que nos lleva a la detección de formas más leves de HA1º: el cociente aldosterona/actividad de renina plasmática (cociente A/R) 5,7,9. Por este motivo, y ante el constante aumento de esta entidad, decidimos ampliar el estudio ya realizado en año 2001 sobre la prevalencia en nuestra Sección de Nefrología 10. El incremento de aldosterona está implicado en una toxicidad vascular, cardiaca y renal 11 independientemente de las cifras de tensión arterial 12,13. Por esto es importante su diagnóstico precoz y establecer si la secreción de aldosterona es uni o bilateral para instaurar el tratamiento específico: cirugía o tratamiento médico con diuréticos inhibidores de la secreción de aldosterona (espironolactona) o antagonistas del receptor de aldosterona (eplerenona). La forma clásica de presentación del HA1º es una HTA moderada-severa con hipopotasemia, excreción aumentada de potasio en orina y alcalosis metabólica, aunque cada vez se diagnostican un mayor número de casos con normokaliemia, probablemente debido a la mayor sensibilidad de las pruebas diagnósticas. Para el diagnóstico de localización existen varias herramientas: gammagrafía yodo-colesterol, tomografía axial computarizada (TAC) y la resonancia magnética nuclear (RMN). En la actualidad el muestreo de venas suprarrenales (MVS) está adquiriendo gran importancia por su elevada sensibilidad y especificidad 14,15 En este estudio retrospectivo y descriptivo hemos analizado las características clínicas y bioquímicas, el diagnóstico de localización, y la respuesta al tratamiento médico o quirúrgico de los pacientes diagnosticados de HA1º en la Sección de Nefrología del Hospital San Pedro de Alcántara (Cáceres) desde el año 1981 hasta el 2005.

PACIENTES Y MÉTODO

Se revisaron para este estudio todas las historias clínicas de los pacientes diagnosticados de HA1º en la consulta monográfica de HTA de la Sección de Nefrología de nuestro hospital desde 1981 hasta Diciembre de 2005. La sospecha diagnóstica de HA1º nos la planteamos ante: a) paciente hipertenso con hipopotasemia mantenida, no justificada por el empleo de diuréticos; b) HTA severa y/o refractaria; c) buena respuesta a espironolactona en paciente hipertenso mal controlado con 2-3 fármacos 16; d) paciente joven hipertenso, no obeso, no raza negra y sin historia familiar de HTA y e) incidentaloma adrenal en paciente hipertenso. Ante estos pacientes con sospecha de HA1º realizamos test de screening inicial, midiendo aldosterona y renina basales (12 horas de reposo) y tras estimulación (2 horas de deambulación). Previo a estos análisis los pacientes llevaron una dieta libre en sal para asegurar una excreción urinaria de sodio >150¿200 mEq/24 horas. Así mismo se suspendieron con 2 semanas de antelación a la determinación de la prueba hormonal los fármacos antihipertensivos que pudieran interferir en el sistema renina-angiotensina: diuréticos, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA), antagonistas de los receptores de angiotensina II (ARA II) y beta-bloqueantes, instaurándose tratamiento con alfa-bloqueantes, calcio-antagonistas o una combinación de ambos. Diagnosticamos como HA1º aquellos que presentaron aldosterona basal superior a 16 ng/dl, renina baja/suprimida, pero no inferior a 0´3 ng/ml/min. (en tal caso exigimos una aldosterona >20ng/dl), y un cociente A/R >30 (diagnóstico probable) o >50 (alto valor diagnóstico de HA1º). Realizamos la prueba postural, valorada por el incremento de la aldosterona tras deambulación de dos horas, permitiéndonos dividir los adenomas en clásicos, cuando el porcentaje de incremento de la aldosterona tras estimulación era <30%, y en adenomas renino-dependientes cuando este incremento superaba el 30%. Así mismo, las hiperplasias se subdividieron en hiperplasia bilateral idiopática cuando el incremento de aldosterona tras estimulación era >30% y en hiperplasia adrenal primaria cuando este incremento era <30%. Para la localización de la lesión, se utilizaron: a) Prueba morfofuncional: gammagrafía con ¹³¹I-6E-yodo-metil-19-norcolesterol (¹³¹iodocolesterol) tras protocolo de supresión suprarrenal con dexametasona durante la semana previa y bloqueo de la captación tiroidea con lugol al 5%; b) Pruebas de imagen: TAC realizada con colimación de 5 mm y sección de corte de 5 mm; RMN realizada en secuencias de turbo, DP, SPIR y FLAIR, potenciadas en T1 y T2 mediante cortes axiales, sagitales y coronales. Con los resultados anteriores clasificamos los HA1º en 4 grupos: Adenoma renino-dependiente, adenoma clásico, hiperplasia bilateral e hiperplasia adrenal 1ª (Ver tabla I). En nuestra serie no hubo ningún caso de carcinoma suprarrenal ni de hiperaldosteronismo familiar tipo I y II. Se consideró HTA rebelde cuando las cifras de TA eran iguales o superiores a 140 ó 90 mmHg tomando tres hipotensores (sin necesidad que uno fuera un diurético) 17

RESULTADOS

Obtuvimos un total de 35 pacientes diagnosticados de HA1º, lo que supone una prevalencia de aproximadamente 1.3% del total de pacientes hipertensos no seleccionados. Cinco de ellos no se incluyeron por encontrarse pendientes de pruebas complementarias para el diagnóstico etiológico. 29 eran varones y 6 mujeres con una edad media de 50± 8,4 años. De los 30 pacientes diagnosticados, 16 fueron adenomas (7 adenomas clásicos y 9 adenomas renino-dependientes) y 14 hiperplasias (10 hiperplasias bilaterales y 4 hiperplasias adrenales primarias) (ver tablas I y II). El motivo del estudio del HA1º fue hipertensión rebelde al tratamiento en 18 pacientes; HTA e hipopotasemia no justificada en 12 pacientes; control excelente de cifras de tensión arterial tras introducción de espironolactona en 2; incidentaloma en otros 2 pacientes y por derivación desde otro servicio por alteración del sistema renina-angiotensina en 1 caso. Las características demográficas, datos clínicos y analíticos así como el valor de tensión arterial al inicio del estudio de HA1º y porcentaje de hipopotasemia (< 3,5 mEq/l) e hipertensión arterial rebelde al principio del screening de HA1º se muestra en tablas II y III. Las pruebas de imagen realizadas fueron: a 16 de los 30 pacientes un TAC, a 12 una RMN y a 26 se les realizó una gammagrafía I-colesterol. Los resultados de dichas pruebas fueron concordantes con el diagnóstico final en un 25% (4 casos), 41´6% (5 casos) y 92´3% (24 casos) respectivamente. Diez pacientes diagnosticados de adenoma (5 adenomas clásicos y 5 renino-dependientes) han sido sometidos a cirugía, permaneciendo normotensos sin necesidad de medicación antihipertensiva 6 de los 10 pacientes. Cuatro permanecen normotensos con tratamiento farmacológico. Los motivos por los que los otros 6 adenomas no se han intervenido fueron bien porque el paciente rechazó esta opción o porque mantienen un excelente control de tensión arterial con dosis bajas de espironolactona. Estos 6 pacientes mantienen tratamiento con una dosis media de espironolactona de 70 mg además de una media de otros fármacos antihipertensivos de 1´4. Los 14 pacientes con hiperplasia están en tratamiento médico con una dosis media de espironolactona de 125 mg y 1´2 fármacos antihipertensivos. Los efectos adversos descritos fueron: ginecomastia en 7 pacientes (2 pacientes diagnosticados de adenomas y 5 de hiperplasia), disminución de la líbido y de la potencia sexual en 1 caso (hiperplasia) y aumento de creatinina en un caso (adenoma). En un caso de ginecomastia se cambió el tratamiento con espironolactona por eplerenona, desapareciendo dicho efecto adverso y consiguiendo buen control de cifras de tensión arterial.

DISCUSIÓN

Describimos 30 pacientes con HA1º, 16 adenomas, (7 clásicos) y 14 hiperplasias, (10 hiperplasia bilateral idiopática). El motivo de estudio más frecuente fue la HTA rebelde, definida anteriormente. Hasta la inclusión del cociente aldosterona/renina la forma de presentación más frecuente de HA1º era la HTA con hipopotasemia; con la introducción en la clínica del cociente A/R como método de detección ha aumentado la prevalencia hasta un 10-32%, dependiendo de la población          estudiada 5,6,7,9,18. En los últimos años se ha discutido ampliamente sobre el valor diagnóstico de dicho cociente. Hay unanimidad en aceptar que cuanto más elevado sea el cociente, más indicativo es de posible HA1º 1,6,12,19. Una vez realizado el diagnóstico sindrómico es necesario la confirmación diagnóstica, mediante pruebas confirmatorias: 1) sobrecarga con suero salino, 2) sobrecarga oral de sal durante 3 días previos para asegurar excreción urinaria de sodio >150-200 mEq/24h, 3) supresión con fludocortisona. Nosotros realizamos la opción de dieta libre en sal durante los días previos por parecernos más cómoda para el paciente (confirmada con un sodio en orina >150-200 mEq/24h). Debido al uso como screening del cociente A/R existe un número mayor de diagnóstico de formas leves de HA1º. Así, la proporción adenomas:hiperplasias se ha invertido y pudiera situarse en torno a 40:55, incluso como apunta Pérez Pérez AJ 1 una proporción adenoma:hiperplasia 1:1 es bastante verosímil en la actualidad. Nuestra serie concuerda con este dato (16 vs14). En nuestra serie existe un claro predominio de varones (29) frente a mujeres, en contra de lo objetivado en otras casuísticas 20,21. La causa más frecuente de estudio de HA1º fue la HTA rebelde, posiblemente debido a ser nuestra sección un centro de referencia de HTA y tener sistematizado el uso de espironolactona en las HTA resistentes a 2 ó 3 fármacos. El segundo motivo en frecuencia de inicio de estudio de HA1º fue la hipertensión arterial e hipopotasemia, no justificada por empleo de diuréticos, apareciendo en 12 de los 30 pacientes, lo que supone un 40%, quizá una cifra elevada en relación con los últimos estudios, que apuntan a un mayor porcentaje de casos con normokaliemia 22,23. Dos pacientes iniciaron el estudio de despistaje de HA1º ante un control excelente de TA tras introducción de espironolactona 16. Para algunos autores, esta respuesta es un criterio de sospecha de HA1º que debe seguirse de estudios confirmatorios 6. Finalmente, en 2 pacientes se inició el estudio de despistaje ante el hallazgo casual de una masa suprarrenal 24 . Las cifras medias de tensión arterial (TA) al inicio del estudio del HA1º fueron de 167/100. No encontramos diferencias de cifras tensionales entre los diferentes subtipos. En un reciente estudio de Mosso L et al 25 se demostró que la prevalencia del HA1º aumentaba con el incremento de la severidad de la hipertensión arterial; así en hipertensión grado 1, grado 2 y grado 3 la prevalencia de HA1º era 2%, 8% y 13% respectivamente. La dosis media de espironolactona utilizada fue de 70 mg en los adenomas y de 125 mg en las hiperplasias, hecho que nos ha llamado la atención por esperar resultados opuestos, ya que los pacientes con hiperplasia, con un cociente Ald/ARP menor, necesitarían teóricamente menos dosis de espironolactona. Quizá esto sea debido a que el cociente Ald/ARP en las hiperplasias en nuestra serie no es inferior al de los adenomas, excepto en las hiperplasias bilaterales. A pesar de no superar la dosis de espironolactona recomendada, a partir de la cual se incrementan los efectos adversos (150 mg/día) 6.26, siete de nuestros pacientes han presentado algunos de los descritos en la bibliografía, desapareciendo éstos bien con la disminución de la dosis o con el cambio a eplerenona. La caracterización en los diferentes subtipos es importante, aunque lo que tiene trascendencia terapéutica es establecer la localización de la hiperproducción hormonal. Las pruebas de imagen (TAC y RMN) están cuestionadas hoy en día y varios trabajos han rebajado su fiabilidad con una especificidad y un valor predictivo positivo de sólo 58% y 72%. La falta de sensibilidad se atribuye a que la mayoría de los adenomas no exceden los 2 cm y nódulos tan pequeños no son detectados por el TAC y RMN. La gammagrafía, prueba morfofuncional, es una técnica sencilla y no invasiva. Se realiza tras supresión con dexametasona durante 7 días y frenación tiroidea con lugol durante 2, para elevar su fiabilidad. No obstante también tiene falsos positivos y negativos, dando una pobre resolución en los adenomas que miden menos de 1,5 cm 18. Tanto las pruebas de imagen como la gammagrafía en evaluación conjunta y con una prueba postural congruente adquieren un valor sinérgico. En nuestra serie la prueba que más concordancia mostró con el diagnóstico final fue la gammagrafía, seguida de la RMN y de la TAC. El muestreo venoso es para algunos autores la prueba de referencia para el diagnóstico de hiperproducción hormonal uni o bilateral. No exento de riesgos, no se recomienda hacer de rutina y se reservaría para los casos donde exista discrepancia entre prueba postural/pruebas de imagen/gammagrafía o ante la opción quirúrgica para asegurar la secreción unilateral 6 14,15 De los 16 adenomas diagnosticados se han intervenido 10, manteniéndose 6 con tensiones arteriales normales sin tratamiento y 4 hipertensos bien controlados con menor dosis de antihipertensivos que previo a la cirugía. Si bien el tratamiento quirúrgico supone la curación de la mayoría de los adenomas, no es raro la persistencia de HTA tras adrenalectomía teniendo en cuenta las modificaciones de la pared arterial (remodelado) producidas dependiendo del tiempo de evolución de la HTA. Así, en un estudio realizado por la Clínica Mayo, donde se valoraba la normalización de la HTA tras adrenalectomía en 97 pacientes, concluían que esto dependía de la menor edad del paciente, ausencia de historia familiar de HTA, menor tiempo de evolución de la HTA y del uso preoperatorio de 2 ó menos hipotensores 27. A pesar de que la HTA persista tras adrenalectomía (suele ser una forma más leve y de fácil control), merece la pena la intervención quirúrgica, ya que los niveles elevados de aldosterona tienen una toxicidad vascular, cardiaca y renal independiente del control de cifras tensionales, predisponiendo a eventos prematuros del tipo enfermedad cerebrovascular o fibrosis cardiaca 12. Las hiperplasias deben mantener un tratamiento médico indefinido con espironolactona, no exenta de efectos adversos. Actualmente también disponemos de la eplerenona, un antagonista de los receptores de aldosterona, la cual muestra una mejor tolerancia debido a una menor actividad antiandrogénica y antiprogesterónica, aunque actualmente todavía no existen publicaciones sobre su eficacia en individuos con HA1º. En conclusión, el hiperaldosteronismo es una entidad cuya prevalencia está actualmente en aumento. Lo importante es establecer si la hipersecreción hormonal es unilateral o no, con vistas a tratamiento quirúrgico o médico. El tratamiento quirúrgico no implica un resultado curativo, pero sí un mejor manejo de la hipertensión con menos fármacos y una disminución de los niveles de aldosterona con el consiguiente descenso de la toxicidad cardíaca y vascular que ello implica.

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