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Las novedades en absorci&#243;n intestinal de colesterol&#44; el metabolismo perif&#233;rico de las part&#237;culas ricas en triglic&#233;ridos &#40;TGRL&#41;&#44; el metabolismo hep&#225;tico de las lipoprote&#237;nas de baja densidad &#40;LDL&#41;&#44; el papel de las lipoprote&#237;nas de alta densidad &#40;HDL&#41; y los esteroles no colesterol tienen entidad suficiente para ser objeto de su an&#225;lisis&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">&#160;</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">ABSORCI&#211;N INTESTINAL DEL COLESTEROL</span></p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">El colesterol es una mol&#233;cula insoluble&#44; por lo que su absorci&#243;n intestinal tiene una cierta complejidad y precisa emulsi&#243;n&#44; hidr&#243;lisis del enlace &#233;ster &#40;cuando el colesterol est&#225; esterificado&#41;&#44; solubilizaci&#243;n micelar&#44; absorci&#243;n en el yeyuno proximal&#44; reesterificaci&#243;n en el citoplasma de los enterocitos y transporte a la linfa en los quilomicrones &#40;QM&#41;<span class="elsevierStyleSup">1&#44;2</span>&#46; Junto al colesterol de los alimentos&#44; el colesterol intestinal procede tambi&#233;n de dos fuentes end&#243;genas&#58; la bilis y la descamaci&#243;n del epitelio intestinal&#46; El colesterol en promedio se absorbe solo un 40&#160;&#37;&#44; aunque con una gran variabilidad interindividual que oscila entre el 20&#160;&#37; y el 80&#160;&#37;<span class="elsevierStyleSup">3</span>&#46; El colesterol absorbido tiene como destino final el h&#237;gado&#44; y cualquier variaci&#243;n en la eficiencia de la absorci&#243;n del colesterol va a modificar el contenido intrahep&#225;tico de colesterol y tiene el potencial de influir en la producci&#243;n end&#243;gena de colesterol y de su aclaramiento a trav&#233;s de la captaci&#243;n de las part&#237;culas remanentes y LDL<span class="elsevierStyleSup">4</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">A pesar de que los mecanismos moleculares responsables de la absorci&#243;n intestinal de colesterol y esteroles vegetales no est&#225;n completamente definidos&#44; en los &#250;ltimos a&#241;os los progresos han sido significativos &#40;5&#160;&#37;&#41;&#46; En 2004 Altmann et al&#46;<span class="elsevierStyleSup">5</span> identificaron la <span class="elsevierStyleItalic">Niemann-Pick C1-like protein 1</span> &#40;NPC1L1&#41; como la prote&#237;na cr&#237;tica en la absorci&#243;n intestinal del colesterol de la dieta&#44; al comprobar que la delecci&#243;n de NPC1L1 en ratones produc&#237;a una dr&#225;stica reducci&#243;n de la absorci&#243;n de colesterol&#46; Establec&#237;an as&#237; que NPC1L1 era un modulador clave de la homeostasis corporal de colesterol<span class="elsevierStyleSup">6</span>&#46; Posteriormente Garc&#237;a-Calvo et al&#46; demostraron que el transportador intestinal del colesterol situado en el ribete en cepillo de los enterocitos NPC1L1 era la diana molecular de la ezetimiba&#44; un inhibidor de absorci&#243;n intestinal de colesterol&#44; un f&#225;rmaco hipolipemiante que hab&#237;a supuesto un gran est&#237;mulo en la b&#250;squeda durante a&#241;os de la prote&#237;na cuya funci&#243;n interfiere<span class="elsevierStyleSup">7</span>&#46; El hecho de que los ratones transg&#233;nicos deficientes en NPC1L1 muestren absorci&#243;n residual de colesterol<span class="elsevierStyleSup">8</span> indica que puede haber otros transportadores&#44; y se ha postulado que el heterocomplejo caveolina 1-anexina 2 tambi&#233;n es una diana de la ezetimiba<span class="elsevierStyleSup">9</span>&#44; por lo que la b&#250;squeda de transportadores intestinales del colesterol a&#250;n no ha terminado&#46; Una vez dentro del enterocito&#44; existe una selectividad en la absorci&#243;n mediada por los heterod&#237;meros&#44; ABCG5 y ABCG8&#44; que bombean colesterol y otros esteroles fuera de los enterocitos y los devuelven al lumen intestinal&#46; El sistema ABCG5&#47;ABCG8 en la membrana del hepatocito tambi&#233;n es el responsable de la secreci&#243;n biliar de colesterol y fitosteroles&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El colesterol captado por los enterocitos y no devuelto al lumen por la v&#237;a ABCG5&#47;ABCG8 se difunde al ret&#237;culo endoplasm&#225;tico&#44; donde es reesterificado por la enzima acil CoA&#58; colesterol aciltransferasa-2 &#40;ACAT2&#41;&#44; que cumple la misma funci&#243;n en los hepatocitos<span class="elsevierStyleSup">10</span>&#46; El tr&#225;fico intracelular de colesterol&#44; en el que interviene un n&#250;mero creciente de prote&#237;nas de transporte&#44; reguladoras y activadoras de la transcripci&#243;n de genes<span class="elsevierStyleSup">11</span>&#44; controla su metabolismo celular en los enterocitos del mismo modo que en las c&#233;lulas de otros &#243;rganos&#44; de manera que su aumento estimula la actividad ACAT&#44; inhibe la s&#237;ntesis end&#243;gena del esteroide y regula a la baja la expresi&#243;n de receptores para las LDL<span class="elsevierStyleSup">12</span>&#46; El paso final es la incorporaci&#243;n del colesterol reesterificado&#44; junto con una peque&#241;a proporci&#243;n de colesterol libre&#44; a los QM nacientes&#44; en asociaci&#243;n con triglic&#233;ridos y apolipoprote&#237;na &#40;apo&#41; B48&#44; y su secreci&#243;n a la linfa&#46; El ensamblaje de los QM es un proceso fisicoqu&#237;mico complejo en el cual es indispensable la acci&#243;n de la enzima <span class="elsevierStyleItalic">microsomal triglyceride transfer protein </span>&#40;MTP&#41;<span class="elsevierStyleSup">13</span>&#46; L&#243;gicamente&#44; tanto la ACAT como la MTP son dianas terap&#233;uticas para tratar de reducir la absorci&#243;n intestinal del colesterol&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La eficiencia de la absorci&#243;n se encuentra determinada por el efecto neto del transporte bidireccional de las mol&#233;culas de colesterol a trav&#233;s del ribete en cepillo de los enterocitos&#46; Adem&#225;s de los genes&#44; en su regulaci&#243;n intervienen tambi&#233;n factores sobre todo dependientes de la dieta&#44; como los esteroles no colesterol&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">&#160;</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">ESTEROLES NO COLESTEROL</span></p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">Los esteroles son l&#237;pidos esenciales de las c&#233;lulas eucariotas fundamentales en el control de las propiedades de las membranas celulares&#44; especialmente las funciones de barrera&#46; Los esteroles comprenden&#58; los precursores de la s&#237;ntesis de colesterol &#40;como el desmosterol y el lanosterol&#41;&#44; el colesterol y los esteroles vegetales&#44; tambi&#233;n conocidos como fitosteroles &#40;como el campesterol o el sitosterol&#41;&#46; Los fitosteroles son componentes naturales de las plantas cuya estructura y funciones en las membranas celulares son muy similares a las del colesterol&#44; no siendo sintetizados en mam&#237;feros&#44; por lo que su ingesta mediante la dieta es la &#250;nica fuente de estas mol&#233;culas en el plasma&#46; El sitosterol y el campesterol son los esteroles vegetales m&#225;s abundantes en los alimentos&#44; siendo el aceite de ma&#237;z y el de girasol los m&#225;s ricos en fitosteroles&#44; aunque son cada d&#237;a m&#225;s los productos enriquecidos en estos compuestos&#46; En la tabla 1 se recogen las principales caracter&#237;sticas de los esteroles&#44; incluidos los estanoles&#44; las formas saturadas de los fitosteroles&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Para su absorci&#243;n&#44; el colesterol y los fitosteroles son captados en micelas que&#44; cargadas de esteroles&#44; interact&#250;an con el cepillo intestinal permitiendo su absorci&#243;n en los enterocitos&#46; La competici&#243;n en su absorci&#243;n&#44; junto con otros mecanismos no totalmente conocidos&#44; hace que los fitosteroles inhiban la absorci&#243;n intestinal del colesterol&#46; Por ello&#44; la ingesta de suplementos de esteroles vegetales ha sido establecida como manejo diet&#233;tico de la hipercolesterolemia&#59; se han conseguido reducciones de hasta casi un 10&#160;&#37; en el colesterol LDL&#44; no siendo recomendables dosis superiores a 2 g diarios&#46; Aun en cantidades diet&#233;ticas habituales &#40;400-500 mg&#47;d&#237;a&#41;&#44; se ha observado que los esteroles vegetales presentan este efecto hipocolesterolemiante<span class="elsevierStyleSup">14</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La mayor parte de los fitosteroles absorbidos son directamente eliminados a trav&#233;s del h&#237;gado y el sistema biliar por el heterod&#237;mero ABCG5&#47;ABCG8&#44; as&#237; que&#44; en sujetos sanos&#44; menos de un 1&#160;&#37; es retenido finalmente<span class="elsevierStyleSup">15</span>&#46; Por ello&#44; las concentraciones s&#233;ricas son muy bajas&#44; aunque su determinaci&#243;n es de gran inter&#233;s en la pr&#225;ctica cl&#237;nica&#46; As&#237; como la determinaci&#243;n del colesterol est&#225; m&#225;s que establecida como marcador de riesgo de enfermedad cardiovascular&#44; las concentraciones s&#233;ricas de fitosteroles tambi&#233;n se relacionaron con un mayor riesgo cardiovascular<span class="elsevierStyleSup">14</span>&#44; aunque un reciente metaan&#225;lisis ha puesto en cuesti&#243;n esta asociaci&#243;n<span class="elsevierStyleSup">16</span>&#46; S&#237; se ha observado de forma consistente una relaci&#243;n entre los niveles de fitosteroles y la obesidad&#44; la diabetes mellitus tipo 2 y el s&#237;ndrome metab&#243;lico&#44; importantes factores de riesgo metab&#243;lico&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La utilidad de los niveles s&#233;ricos de esteroles no colesterol como marcadores subrogados del metabolismo del colesterol ha sido ampliamente demostrada&#46; Los fitosteroles &#40;como el campesterol o el sitosterol&#41; han sido establecidos como marcadores de la absorci&#243;n intestinal de colesterol&#44; junto con el colestanol&#44; mientras que otros esteroles no colesterol &#40;como el escualeno&#44; el desmosterol o el latosterol&#41; lo son de la s&#237;ntesis end&#243;gena del colesterol<span class="elsevierStyleSup">17</span>&#46; Esto resulta de gran utilidad cl&#237;nica especialmente en el estudio de la etiolog&#237;a de las dislipemias primarias&#44; en las que la hiperabsorci&#243;n o la hipers&#237;ntesis de colesterol constituyen dos importantes mecanismos etiopatog&#233;nicos<span class="elsevierStyleSup">18</span>&#46; Este mecanismo tambi&#233;n influye en la eficacia a la respuesta al tratamiento hipolipemiante&#44; ya que algunos estudios han demostrado una menor respuesta al tratamiento en aquellos pacientes &#171;hiperabsorbedores&#187; de colesterol&#46; La dieta&#44; que constituye un pilar esencial en el tratamiento de la dislipemia&#44; tambi&#233;n influye en la concentraci&#243;n de fitosteroles&#46; Su determinaci&#243;n podr&#237;a contribuir a valorar la adherencia a una dieta saludable&#44; rica en vegetales y&#44; por lo tanto&#44; en fitosteroles&#44; de una forma m&#225;s objetiva que los m&#233;todos subjetivos de los que se dispone en la actualidad<span class="elsevierStyleSup">19</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">&#160;</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">CATABOLISMO DE PART&#205;CULAS RICAS EN TRIGLIC&#201;RIDOS</span></p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">EL colesterol es un l&#237;pido que encontramos en todos los tipos de lipoprote&#237;nas&#44; en contraste con los triglic&#233;ridos &#40;TG&#41;&#44; mayoritarios solo en los QM&#44; que transportan los TG absorbidos de la dieta&#44; y las lipoprote&#237;nas de muy baja densidad &#40;VLDL&#41;&#44; contenedoras de los TG provenientes del h&#237;gado&#46; Estas lipoprote&#237;nas son conocidas como TGRL&#46; Las TGRL comparten la fase inicial de su catabolismo&#46; Al alcanzar el torrente sangu&#237;neo&#44; las TGRL se unen a la superficie endotelial de los capilares sangu&#237;neos a trav&#233;s de los proteoglicanos heparan sulfato&#44; donde son sustratos de la lipoprotein lipasa &#40;LPL&#41;&#44; enzima encargada de la hidr&#243;lisis de los TG&#44; que requiere como activador la apo C-II<span class="elsevierStyleSup">20</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Mutaciones en los genes que codifican para LPL y apo C-II producen niveles de TG entre 1000-10&#160;000 mg&#47;dl&#44; demostrando que la LPL es la enzima clave en el catabolismo de las TGRL&#46; Recientemente&#44; se han identificado individuos afectados de hipertrigliceridemia grave con mutaciones en el <span class="elsevierStyleItalic">lipase maturation factor 1</span> &#40;LMF1&#41;&#44; concretamente en la regi&#243;n implicada en la maduraci&#243;n y dimerizaci&#243;n de las lipasas&#58; LPL&#44; lipasa endotelial &#40;EL&#41; y lipasa hep&#225;tica &#40;HL&#41;<span class="elsevierStyleSup">21</span>&#46; La HL participa en la hidr&#243;lisis de fosfol&#237;pidos y TG de las VLDL y las lipoprote&#237;nas de densidad intemerdia &#40;IDL&#41;&#44; en las fases previas a la formaci&#243;n de las LDL&#44; y tambi&#233;n participa en el aclaramiento de los QM degradados o remanentes que se lleva a cabo en el h&#237;gado<span class="elsevierStyleSup">20</span>&#46; El efecto contrario a LMF1 lo realiza la <span class="elsevierStyleItalic">angiopoietin-like 4</span> &#40;ANGPTL4&#41;&#44; una prote&#237;na plasm&#225;tica que inhibe la actividad de LPL y&#44; presumiblemente&#44; de HL y EL&#44; promoviendo la conversi&#243;n de los d&#237;meros activos de las lipasas en mon&#243;meros inactivos<span class="elsevierStyleSup">22</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La LPL se sintetiza en las c&#233;lulas parenquimatosas del tejido adiposo&#44; muscular esquel&#233;tico y card&#237;aco&#44; y se transporta a la superficie endotelial&#46; Recientemente se ha propuesto que la prote&#237;na <span class="elsevierStyleItalic">glycosylphsopahtidylinositol-anchored high-density lipoprotein-binding protein 1</span> &#40;GPIHBP1&#41; podr&#237;a estar involucrada en este transporte&#46; Beigneux et al&#46; demostraron que los ratones <span class="elsevierStyleItalic">knock-out</span> para GPIHBP1 mostraban niveles de TG &#62;&#160;2000 mg&#47;dl&#46; Esta relaci&#243;n se confirm&#243; al identificar sujetos con hipertrigliceridemia grave con mutaciones en dominios implicados en la interacci&#243;n de GPIHBP1 con LPL<span class="elsevierStyleSup">23</span>&#46; La observaci&#243;n por parte de Davies et al&#46; de la co-localizaci&#243;n de GPIHBP1 con LPL tanto en la superficie basolateral como en la apical de las c&#233;lulas endoteliales concluy&#243; que GPIHBP1 actuaba como una lanzadera&#44; aportando una explicaci&#243;n plausible a la hipertrigliceridemia grave consecuencia de mutaciones en los dominios de interacci&#243;n de GPIHBP1 con LPL<span class="elsevierStyleSup">24</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Apo A-V es una apolipoprote&#237;na que se encuentra en las VLDL&#44; los QM y las HDL&#46; Su participaci&#243;n en la eliminaci&#243;n de los TG colaborando en la hidr&#243;lisis de los TG mediante LPL est&#225; claramente aceptada&#46; Sin embargo&#44; su funci&#243;n no ha sido establecida todav&#237;a<span class="elsevierStyleSup">25</span>&#46; Estudios <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> han demostrado que apo A-V facilita la hidr&#243;lisis de los TG interaccionando con LPL&#44; los proteoglicanos y GIPHBP1&#46; Adem&#225;s&#44; apo A-V contiene una regi&#243;n de 42 amino&#225;cidos similar a las regiones de apo B y apo E&#44; que son responsables de la interacci&#243;n con los proteoglicanos heparan sulfatos y los miembros de la familia del receptor LDL &#40;LDLR&#41;<span class="elsevierStyleSup">25</span>&#46; Por tanto&#44; podr&#237;a ser probable la participaci&#243;n de apo A-V en el aclaramiento de las TGRL&#46; Tras la hidr&#243;lisis de los TG&#44; se forman los QM y VLDL remanentes&#44; que son eliminados del torrente sangu&#237;neo a trav&#233;s del LDLR y de los LRP&#46; Se ha demostrado que apo A-V interact&#250;a con receptores de la familia LDLR&#58; LDLR&#44; LRP1&#44; SorLA&#47;LR11 y sortilina&#46; La participaci&#243;n de LDLR y LRP1 en el catabolismo de las TGRL est&#225; ampliamente aceptada<span class="elsevierStyleSup">20</span>&#46; Recientemente se ha propuesto un modelo en el que SorLA&#47;LR11 y sortilina estimulan la actividad de LPL mediada por apo A-V&#44; hip&#243;tesis apoyada por la observaci&#243;n de que mutaciones en la regi&#243;n C-terminal de apo A-V impiden la interacci&#243;n con sortilina y SorLA&#47;LR11&#44; dando lugar a una hipertrigliceridemia grave<span class="elsevierStyleSup">26</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El catabolismo de las TGRL es complejo y todav&#237;a quedan muchos detalles por elucidar que nos permitir&#225;n entender&#44; de una mejor manera&#44; las causas de las hipertrigliceridemias&#46; En la tabla 2 se detallan las principales causas de hipertrigliceridemia&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">&#160;</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">PROPROTE&#205;NA CONVERTASA SUBTILISINA&#47;KEXINA DE TIPO 9 &#40;PCSK9&#41;&#58; PAPEL EN EL METABOLISMO DEL COLESTEROL&#44; LA HIPERCOLESTEROLEMIA FAMILIAR Y SU INHIBICI&#211;N EN EL TRATAMIENTO DE LA HIPERCOLESTEROLEMIA</span></p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">En el a&#241;o 1999&#44; identificamos un tercer locus causante de hipercolesterolemia autos&#243;mica dominante en la regi&#243;n cromos&#243;mica 1p34&#46;1-p32 en diversas familias de Francia y Espa&#241;a<span class="elsevierStyleSup">27</span>&#46; Este estudio de ligamiento dio lugar al descubrimiento del gen PCSK9&#44; responsable de la hipercolesterolemia en dichas familias<span class="elsevierStyleSup">28</span>&#46; Este gen codifica PCSK9&#44; una serin-proteasa que se sintetiza fundamentalmente en el h&#237;gado como un precursor que se somete a una escisi&#243;n autocatal&#237;tica intracelular para ser secretado en su forma activa&#46; En la circulaci&#243;n se une al receptor de LDL en la superficie celular y&#44; posiblemente&#44; a otros receptores relacionados con el receptor LDL&#46; Una vez se produce la uni&#243;n entre la part&#237;cula LDL y su receptor en la superficie celular&#44; el complejo LDL-LDL receptor-PCSK9 se internaliza en las invaginaciones de la membrana ricas en clatrina<span class="elsevierStyleSup">29</span>&#46; La presencia de PCSK9 conduce a un catabolismo lisosomal del receptor LDL&#44; lo que impide su reciclado a la superficie celular y por tanto a una disminuci&#243;n del n&#250;mero de receptores LDL disponibles&#46; Las mutaciones de ganancia de funci&#243;n en PCSK9 producen una uni&#243;n receptor LDL-PCSK9 m&#225;s estables y favorecen una degradaci&#243;n mayor del receptor LDL<span class="elsevierStyleSup">30</span>&#46; Por el contrario&#44; las mutaciones en PCSK9 que disminuyen o anulan su funci&#243;n tienen como consecuencia un catabolismo del receptor LDL reducido&#44; un mayor n&#250;mero de receptores LDL disponibles en la superficie celular y una reducci&#243;n en la concentraci&#243;n del colesterol LDL&#46; Existen varias mutaciones en el gen de PCSK9 que disminuyen su funci&#243;n y se acompa&#241;an de concentraciones m&#225;s bajas de colesterol LDL que el resto de la poblaci&#243;n&#46; Aproximadamente&#44; el 15&#160;&#37; de los afroamericanos son heterocigotos para mutaciones que producen alelos nulos&#44; Y142X y C679X&#46; Estos sujetos tienen medias de colesterol LDL en torno a 100 mg&#47;dl&#44; unos 30-35 mg&#47;dl menos que el resto de la poblaci&#243;n&#46; Esta reducci&#243;n en el colesterol LDL desde el nacimiento se acompa&#241;a de una reducci&#243;n en torno al 80&#160;&#37; de la enfermedad coronaria en estos sujetos<span class="elsevierStyleSup">31</span>&#46; Se han publicado dos casos de personas homocigotas para alelos nulos de PCSK9 que presentan concentraciones de colesterol LDL inferiores a 20 mg&#47;dl&#44; sin problemas de salud y vida normal<span class="elsevierStyleSup">32</span>&#46; Estos datos apoyan la idea de que PCSK9 es clave en el metabolismo del colesterol LDL y que la inhibici&#243;n de PCSK9 podr&#237;a ser utilizada como tratamiento hipolipemiante&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Con esa idea varias compa&#241;&#237;as han desarrollado anticuerpos monoclonales frente a PCSK9 que ya se encuentran en fase III de experimentaci&#243;n cl&#237;nica&#46; Estos anticuerpos administrados de forma subcut&#225;nea principalmente cada dos o cuatro semanas reducen la concentraci&#243;n de colesterol LDL en torno al 50-70&#160;&#37;&#44; lo que supone que la gran mayor&#237;a de los pacientes logran con esos f&#225;rmacos objetivos lip&#237;dicos<span class="elsevierStyleSup">33&#44;34</span>&#46; Adem&#225;s&#44; reducen la concentraci&#243;n de la lipoprote&#237;na &#40;a&#41; en torno al 35&#160;&#37; por mecanismos desconocidos en el momento actual&#46; Varios ensayos cl&#237;nicos con inhibidores de PCSK9 se est&#225;n llevando a cabo con el objetivo de demostrar una reducci&#243;n de eventos cl&#237;nicos&#44; pero sus resultados no se esperan antes de tres a&#241;os&#46; Los inhibidores de PCSK9 se perfilan como grandes f&#225;rmacos hipolipemiantes para aquellos sujetos que no alcanzan objetivos de colesterol LDL a pesar del tratamiento hipolipemiante actual o bien para aquellos sujetos que son intolerantes a las estatinas<span class="elsevierStyleSup">35</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El conocimiento de PCSK9 ha ayudado a identificar una nueva causa de hipercolesterolemia autos&#243;mica dominante &#40;tabla 3&#41;&#44; as&#237; como a identificar una diana terap&#233;utica muy atractiva con impacto cl&#237;nico en un futuro pr&#243;ximo&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">&#160;</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">METABOLISMO DE LA LIPOPROTE&#205;NA DE ALTA DENSIDAD</span></p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">La lipoprote&#237;na de alta densidad&#44; o HDL&#44; es un complejo macromolecular compuesto&#44; aproximadamente&#44; por un 50&#160;&#37; de l&#237;pidos y un 50&#160;&#37; de prote&#237;nas&#46; Las HDL se caracterizan por ser las lipoprote&#237;nas m&#225;s densas &#40;&#62;&#160;1&#44;063 g&#47;ml&#41; y peque&#241;as &#40;di&#225;metro&#58; 5-17 nm&#44; masa&#58; 200-400 KDa&#41; del plasma&#46; Las diferentes subclases de HDL var&#237;an en el contenido de l&#237;pidos&#44; apolipoprote&#237;nas&#44; enzimas y prote&#237;nas transferidoras de l&#237;pidos&#44; resultando en cambios de forma&#44; densidad&#44; tama&#241;o&#44; carga y antigenicidad<span class="elsevierStyleSup">36</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La bios&#237;ntesis de la HDL incluye la s&#237;ntesis y secreci&#243;n de las principales apolipoprote&#237;nas de la HDL&#44; la adquisici&#243;n de l&#237;pidos extracelulares &#40;fosfol&#237;pidos y colesterol&#41; y el ensamblaje de la HDL madura&#46; La apo AI es la principal prote&#237;na de las HDL y constituye aproximadamente el 70&#160;&#37; del contenido proteico de la part&#237;cula&#46; Las reci&#233;n sintetizadas apolipoprote&#237;nas de la HDL adquieren fosfol&#237;pidos y colesterol para generar las part&#237;culas&#46; En este paso&#44; el transportador de la familia ABC &#40;<span class="elsevierStyleItalic">adenosine triphosphate-binding casette</span>&#41; ABCA1 tiene un papel esencial en la lipidaci&#243;n de la apo AI&#46; Mutaciones en el gen de ABCA1 producen la enfermedad de Tangier&#44; que cursa con concentraciones extremadamente bajas de colesterol HDL y apo AI&#46; La mayor parte de los l&#237;pidos de las HDL proviene de tejidos perif&#233;ricos&#46; La HDL retira la mayor&#237;a del colesterol que transporta de las c&#233;lulas y tejidos extrahep&#225;ticos<span class="elsevierStyleSup">37</span>&#46; El colesterol transportado por la HDL se cataboliza en el h&#237;gado&#44; principalmente&#44; a trav&#233;s del receptor basurero o <span class="elsevierStyleItalic">scavenger</span> SR-BI&#46; Este receptor es capaz de captar&#44; selectivamente&#44; colesterol&#44; tanto libre como esterificado&#44; pero no apolipoprote&#237;nas&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En los &#250;ltimos a&#241;os se ha profundizado en el estudio de los mecanismos moleculares del eflujo de colesterol desde los tejidos perif&#233;ricos hacia el h&#237;gado para su catabolismo y eliminaci&#243;n&#59; el conocido como transporte reverso de colesterol<span class="elsevierStyleSup">38</span>&#46; El proceso tiene tres etapas principales&#58; el eflujo de colesterol de tejidos perif&#233;ricos&#44; el transporte plasm&#225;tico y la captaci&#243;n del colesterol por c&#233;lulas hep&#225;ticas&#46; El mecanismo m&#225;s conocido de eflujo de colesterol es el del transportador ABCA1&#44; a trav&#233;s del cual los macr&#243;fagos liberan colesterol libre hacia una apo AI pobre en l&#237;pidos como aceptor&#46; Sin embargo&#44; lo m&#225;s frecuente&#44; debido a la velocidad de maduraci&#243;n de las HDL nacientes&#44; es que sea una HDL madura la que capte el colesterol de los macr&#243;fagos&#46; En este caso&#44; es otro transportador de la familia ABC&#44; ABCG1&#44; el responsable del eflujo de colesterol<span class="elsevierStyleSup">39</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Diversos estudios epidemiol&#243;gicos han establecido que existe una relaci&#243;n inversa entre las cifras de colesterol HDL y el riesgo de enfermedad cardiovascular<span class="elsevierStyleSup">40</span>&#46; Adem&#225;s&#44; se ha demostrado una disminuci&#243;n del 2&#160;&#37; al 3&#160;&#37; en la incidencia de eventos cardiovasculares por cada miligramo de colesterol HDL aumentado en sangre<span class="elsevierStyleSup">41</span>&#46; Esta relaci&#243;n entre el colesterol HDL y el riesgo de enfermedad cardiovascular se ha atribuido principalmente a la capacidad de la lipoprote&#237;na de captar colesterol desde los macr&#243;fagos en la pared arterial en uno de los primeros pasos del transporte reverso de colesterol&#46; A trav&#233;s de este flujo de colesterol&#44; las c&#233;lulas eliminan el exceso de colesterol y mantienen su homeostasis&#46; Adem&#225;s de su papel en el transporte de l&#237;pidos&#44; existen otros mecanismos relacionados con la acci&#243;n antiaterog&#233;nica de la HDL&#58; propiedades antiinflamatorias<span class="elsevierStyleSup">42</span>&#44; protecci&#243;n frente a la oxidaci&#243;n lip&#237;dica<span class="elsevierStyleSup">43</span>&#44; propiedades antitromb&#243;ticas<span class="elsevierStyleSup">44</span>&#44; mantenimiento de la vasorreactividad dependiente del endotelio<span class="elsevierStyleSup">45</span>&#44; inhibici&#243;n de la apoptosis de c&#233;lulas endoteliales y reparaci&#243;n del endotelio da&#241;ado<span class="elsevierStyleSup">46</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En los &#250;ltimos a&#241;os&#44; se ha prestado especial atenci&#243;n a la parte proteica de la HDL&#44; y no tanto al colesterol que transporta&#44; asumiendo que la composici&#243;n proteica de esta determinar&#225;&#44; en gran parte&#44; su funcionalidad&#46; A ello ha contribuido especialmente el desarrollo de la prote&#243;mica&#46; Las diferentes t&#233;cnicas prote&#243;micas se pueden clasificar en t&#233;cnicas basadas en gel y t&#233;cnicas a gran escala no basadas en gel acopladas con espectrometr&#237;a de masas&#46; Con el avance de la tecnolog&#237;a han surgido modificaciones que han permitido aumentar la sensibilidad y la profundidad de estudio e&#44; incluso&#44; la cuantificaci&#243;n&#46; La cromatograf&#237;a multidimensional&#44; las t&#233;cnicas de marcaje isot&#243;pico estable&#44; los <span class="elsevierStyleItalic">arrays</span> de prote&#237;nas y los marcajes diferenciales son algunas de las m&#225;s importantes&#46; Mediante t&#233;cnicas prote&#243;micas&#44; en el a&#241;o 2007&#44; Vaisar et al&#46; demostraron que el n&#250;mero de prote&#237;nas diferentes que transporta la HDL&#44; aislada por ultracentrifugaci&#243;n&#44; era mucho mayor de lo esperado y que&#44; adem&#225;s&#44; dichas prote&#237;nas jugaban un papel diferente del metabolismo lip&#237;dico&#46; Estos autores consiguieron identificar m&#225;s de cien prote&#237;nas asociadas a la part&#237;cula&#46; Adem&#225;s de prote&#237;nas implicadas en el metabolismo lip&#237;dico&#44; identificaron prote&#237;nas implicadas en la regulaci&#243;n del complemento&#44; prote&#237;nas de fase aguda e inhibidores de proteinasas<span class="elsevierStyleSup">47</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Aunque son pocos los estudios que han utilizado la cromatograf&#237;a de exclusi&#243;n molecular para analizar el proteoma de la HDL&#44; los resultados obtenidos son interesantes&#46; En el trabajo realizado en 2010 por Gordon et al&#46;&#44; se separ&#243; la fracci&#243;n HDL en 17 subfracciones de distinto tama&#241;o e identificaron 14 nuevas prote&#237;nas no descritas con anterioridad asociadas a la HDL relacionadas con regulaci&#243;n del complemento e inhibici&#243;n de la proteolisis<span class="elsevierStyleSup">48</span>&#46; El alto grado de fraccionamiento de la part&#237;cula conseguido permiti&#243; profundizar en el an&#225;lisis prote&#243;mico y visualizar la distribuci&#243;n de prote&#237;nas en las distintas subfracciones&#46; Las prote&#237;nas menos abundantes se concentraban en las fracciones m&#225;s densas&#44; que corresponden&#44; mayoritariamente&#44; a las HDL de menor tama&#241;o&#46; La heterogeneidad observada en este estudio apoya la idea de que cada subpoblaci&#243;n de HDL desempe&#241;a diferentes funciones fisiol&#243;gicas&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Conflictos de inter&#233;s</span></p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">Los autores declaran que no tienen conflictos de inter&#233;s potenciales relacionados con los contenidos de este art&#237;culo&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><a href="grande&#47;12338&#95;19115&#95;52503&#95;es&#95;12338&#95;figura1&#46;png" class="elsevierStyleCrossRefs"><img src="12338_19115_52503_es_12338_figura1.png" alt="PCSK9 se sintetiza en la c&#233;lula hep&#225;tica y se libera al torrente sangu&#237;neo&#46;"></img></a></p><p class="elsevierStylePara">Figura 1&#46; PCSK9 se sintetiza en la c&#233;lula hep&#225;tica y se libera al torrente sangu&#237;neo&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><a href="12338&#95;19115&#95;52500&#95;es&#95;12338&#95;tabla1&#46;doc" class="elsevierStyleCrossRefs">12338&#95;19115&#95;52500&#95;es&#95;12338&#95;tabla1&#46;doc</a></p><p class="elsevierStylePara">Tabla 1&#46; Tipos y principales caracter&#237;sticas de los esteroles&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><a href="12338&#95;19115&#95;52501&#95;es&#95;12338&#95;tabla2&#46;doc" class="elsevierStyleCrossRefs">12338&#95;19115&#95;52501&#95;es&#95;12338&#95;tabla2&#46;doc</a></p><p class="elsevierStylePara">Tabla 2&#46; Clasificaci&#243;n etiopatog&#233;nica de las hipertrigliceridemias&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><a href="12338&#95;19115&#95;52502&#95;es&#95;12338&#95;tabla3&#46;doc" class="elsevierStyleCrossRefs">12338&#95;19115&#95;52502&#95;es&#95;12338&#95;tabla3&#46;doc</a></p><p class="elsevierStylePara">Tabla 3&#46; Clasificaci&#243;n de las hipercolesterolemias de acuerdo a su mecanismo de producci&#243;n&#46;</p>"
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Vol. 4. Núm. 4.diciembre 2013
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Novedades en el metabolismo lipídico
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Fernando Civeiraa, Lucía Bailaa, Isabel de Castro-Orósa, Rocío Mateo-Gallegoa, Ana Cenarroa
a Unidad de Lípidos y Laboratorio de Investigación Molecular, Hospital Universitario Miguel Servet, Instituto de Investigación Sanitaria de Aragón. Universidad de Zaragoza, , , ,
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INTRODUCCIÓN

 

La relación causal entre los trastornos del metabolismo lipídico y las enfermedades cardiovasculares hace que la investigación sobre metabolismo lipídico sea intensa y muy fructífera y que año a año el avance del conocimiento sea enorme en esta área de la fisiología humana. En torno a un millón de citas aparecen en PubMed en relación con la entrada «lípidos», gran parte de ellas en los últimos cinco años. Por tanto, cualquier revisión sobre este tema necesariamente desborda el contenido de este artículo. Por este motivo, los autores nos hemos concentrado en determinados aspectos que por actualidad, interés científico o implicaciones terapéuticas nos parecen relevantes para los lectores de Nefrología. Las novedades en absorción intestinal de colesterol, el metabolismo periférico de las partículas ricas en triglicéridos (TGRL), el metabolismo hepático de las lipoproteínas de baja densidad (LDL), el papel de las lipoproteínas de alta densidad (HDL) y los esteroles no colesterol tienen entidad suficiente para ser objeto de su análisis.

 

ABSORCIÓN INTESTINAL DEL COLESTEROL

 

El colesterol es una molécula insoluble, por lo que su absorción intestinal tiene una cierta complejidad y precisa emulsión, hidrólisis del enlace éster (cuando el colesterol está esterificado), solubilización micelar, absorción en el yeyuno proximal, reesterificación en el citoplasma de los enterocitos y transporte a la linfa en los quilomicrones (QM)1,2. Junto al colesterol de los alimentos, el colesterol intestinal procede también de dos fuentes endógenas: la bilis y la descamación del epitelio intestinal. El colesterol en promedio se absorbe solo un 40 %, aunque con una gran variabilidad interindividual que oscila entre el 20 % y el 80 %3. El colesterol absorbido tiene como destino final el hígado, y cualquier variación en la eficiencia de la absorción del colesterol va a modificar el contenido intrahepático de colesterol y tiene el potencial de influir en la producción endógena de colesterol y de su aclaramiento a través de la captación de las partículas remanentes y LDL4.

A pesar de que los mecanismos moleculares responsables de la absorción intestinal de colesterol y esteroles vegetales no están completamente definidos, en los últimos años los progresos han sido significativos (5 %). En 2004 Altmann et al.5 identificaron la Niemann-Pick C1-like protein 1 (NPC1L1) como la proteína crítica en la absorción intestinal del colesterol de la dieta, al comprobar que la delección de NPC1L1 en ratones producía una drástica reducción de la absorción de colesterol. Establecían así que NPC1L1 era un modulador clave de la homeostasis corporal de colesterol6. Posteriormente García-Calvo et al. demostraron que el transportador intestinal del colesterol situado en el ribete en cepillo de los enterocitos NPC1L1 era la diana molecular de la ezetimiba, un inhibidor de absorción intestinal de colesterol, un fármaco hipolipemiante que había supuesto un gran estímulo en la búsqueda durante años de la proteína cuya función interfiere7. El hecho de que los ratones transgénicos deficientes en NPC1L1 muestren absorción residual de colesterol8 indica que puede haber otros transportadores, y se ha postulado que el heterocomplejo caveolina 1-anexina 2 también es una diana de la ezetimiba9, por lo que la búsqueda de transportadores intestinales del colesterol aún no ha terminado. Una vez dentro del enterocito, existe una selectividad en la absorción mediada por los heterodímeros, ABCG5 y ABCG8, que bombean colesterol y otros esteroles fuera de los enterocitos y los devuelven al lumen intestinal. El sistema ABCG5/ABCG8 en la membrana del hepatocito también es el responsable de la secreción biliar de colesterol y fitosteroles.

El colesterol captado por los enterocitos y no devuelto al lumen por la vía ABCG5/ABCG8 se difunde al retículo endoplasmático, donde es reesterificado por la enzima acil CoA: colesterol aciltransferasa-2 (ACAT2), que cumple la misma función en los hepatocitos10. El tráfico intracelular de colesterol, en el que interviene un número creciente de proteínas de transporte, reguladoras y activadoras de la transcripción de genes11, controla su metabolismo celular en los enterocitos del mismo modo que en las células de otros órganos, de manera que su aumento estimula la actividad ACAT, inhibe la síntesis endógena del esteroide y regula a la baja la expresión de receptores para las LDL12. El paso final es la incorporación del colesterol reesterificado, junto con una pequeña proporción de colesterol libre, a los QM nacientes, en asociación con triglicéridos y apolipoproteína (apo) B48, y su secreción a la linfa. El ensamblaje de los QM es un proceso fisicoquímico complejo en el cual es indispensable la acción de la enzima microsomal triglyceride transfer protein (MTP)13. Lógicamente, tanto la ACAT como la MTP son dianas terapéuticas para tratar de reducir la absorción intestinal del colesterol.

La eficiencia de la absorción se encuentra determinada por el efecto neto del transporte bidireccional de las moléculas de colesterol a través del ribete en cepillo de los enterocitos. Además de los genes, en su regulación intervienen también factores sobre todo dependientes de la dieta, como los esteroles no colesterol.

 

ESTEROLES NO COLESTEROL

 

Los esteroles son lípidos esenciales de las células eucariotas fundamentales en el control de las propiedades de las membranas celulares, especialmente las funciones de barrera. Los esteroles comprenden: los precursores de la síntesis de colesterol (como el desmosterol y el lanosterol), el colesterol y los esteroles vegetales, también conocidos como fitosteroles (como el campesterol o el sitosterol). Los fitosteroles son componentes naturales de las plantas cuya estructura y funciones en las membranas celulares son muy similares a las del colesterol, no siendo sintetizados en mamíferos, por lo que su ingesta mediante la dieta es la única fuente de estas moléculas en el plasma. El sitosterol y el campesterol son los esteroles vegetales más abundantes en los alimentos, siendo el aceite de maíz y el de girasol los más ricos en fitosteroles, aunque son cada día más los productos enriquecidos en estos compuestos. En la tabla 1 se recogen las principales características de los esteroles, incluidos los estanoles, las formas saturadas de los fitosteroles.

Para su absorción, el colesterol y los fitosteroles son captados en micelas que, cargadas de esteroles, interactúan con el cepillo intestinal permitiendo su absorción en los enterocitos. La competición en su absorción, junto con otros mecanismos no totalmente conocidos, hace que los fitosteroles inhiban la absorción intestinal del colesterol. Por ello, la ingesta de suplementos de esteroles vegetales ha sido establecida como manejo dietético de la hipercolesterolemia; se han conseguido reducciones de hasta casi un 10 % en el colesterol LDL, no siendo recomendables dosis superiores a 2 g diarios. Aun en cantidades dietéticas habituales (400-500 mg/día), se ha observado que los esteroles vegetales presentan este efecto hipocolesterolemiante14.

La mayor parte de los fitosteroles absorbidos son directamente eliminados a través del hígado y el sistema biliar por el heterodímero ABCG5/ABCG8, así que, en sujetos sanos, menos de un 1 % es retenido finalmente15. Por ello, las concentraciones séricas son muy bajas, aunque su determinación es de gran interés en la práctica clínica. Así como la determinación del colesterol está más que establecida como marcador de riesgo de enfermedad cardiovascular, las concentraciones séricas de fitosteroles también se relacionaron con un mayor riesgo cardiovascular14, aunque un reciente metaanálisis ha puesto en cuestión esta asociación16. Sí se ha observado de forma consistente una relación entre los niveles de fitosteroles y la obesidad, la diabetes mellitus tipo 2 y el síndrome metabólico, importantes factores de riesgo metabólico.

La utilidad de los niveles séricos de esteroles no colesterol como marcadores subrogados del metabolismo del colesterol ha sido ampliamente demostrada. Los fitosteroles (como el campesterol o el sitosterol) han sido establecidos como marcadores de la absorción intestinal de colesterol, junto con el colestanol, mientras que otros esteroles no colesterol (como el escualeno, el desmosterol o el latosterol) lo son de la síntesis endógena del colesterol17. Esto resulta de gran utilidad clínica especialmente en el estudio de la etiología de las dislipemias primarias, en las que la hiperabsorción o la hipersíntesis de colesterol constituyen dos importantes mecanismos etiopatogénicos18. Este mecanismo también influye en la eficacia a la respuesta al tratamiento hipolipemiante, ya que algunos estudios han demostrado una menor respuesta al tratamiento en aquellos pacientes «hiperabsorbedores» de colesterol. La dieta, que constituye un pilar esencial en el tratamiento de la dislipemia, también influye en la concentración de fitosteroles. Su determinación podría contribuir a valorar la adherencia a una dieta saludable, rica en vegetales y, por lo tanto, en fitosteroles, de una forma más objetiva que los métodos subjetivos de los que se dispone en la actualidad19.

 

CATABOLISMO DE PARTÍCULAS RICAS EN TRIGLICÉRIDOS

 

EL colesterol es un lípido que encontramos en todos los tipos de lipoproteínas, en contraste con los triglicéridos (TG), mayoritarios solo en los QM, que transportan los TG absorbidos de la dieta, y las lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL), contenedoras de los TG provenientes del hígado. Estas lipoproteínas son conocidas como TGRL. Las TGRL comparten la fase inicial de su catabolismo. Al alcanzar el torrente sanguíneo, las TGRL se unen a la superficie endotelial de los capilares sanguíneos a través de los proteoglicanos heparan sulfato, donde son sustratos de la lipoprotein lipasa (LPL), enzima encargada de la hidrólisis de los TG, que requiere como activador la apo C-II20.

Mutaciones en los genes que codifican para LPL y apo C-II producen niveles de TG entre 1000-10 000 mg/dl, demostrando que la LPL es la enzima clave en el catabolismo de las TGRL. Recientemente, se han identificado individuos afectados de hipertrigliceridemia grave con mutaciones en el lipase maturation factor 1 (LMF1), concretamente en la región implicada en la maduración y dimerización de las lipasas: LPL, lipasa endotelial (EL) y lipasa hepática (HL)21. La HL participa en la hidrólisis de fosfolípidos y TG de las VLDL y las lipoproteínas de densidad intemerdia (IDL), en las fases previas a la formación de las LDL, y también participa en el aclaramiento de los QM degradados o remanentes que se lleva a cabo en el hígado20. El efecto contrario a LMF1 lo realiza la angiopoietin-like 4 (ANGPTL4), una proteína plasmática que inhibe la actividad de LPL y, presumiblemente, de HL y EL, promoviendo la conversión de los dímeros activos de las lipasas en monómeros inactivos22.

La LPL se sintetiza en las células parenquimatosas del tejido adiposo, muscular esquelético y cardíaco, y se transporta a la superficie endotelial. Recientemente se ha propuesto que la proteína glycosylphsopahtidylinositol-anchored high-density lipoprotein-binding protein 1 (GPIHBP1) podría estar involucrada en este transporte. Beigneux et al. demostraron que los ratones knock-out para GPIHBP1 mostraban niveles de TG > 2000 mg/dl. Esta relación se confirmó al identificar sujetos con hipertrigliceridemia grave con mutaciones en dominios implicados en la interacción de GPIHBP1 con LPL23. La observación por parte de Davies et al. de la co-localización de GPIHBP1 con LPL tanto en la superficie basolateral como en la apical de las células endoteliales concluyó que GPIHBP1 actuaba como una lanzadera, aportando una explicación plausible a la hipertrigliceridemia grave consecuencia de mutaciones en los dominios de interacción de GPIHBP1 con LPL24.

Apo A-V es una apolipoproteína que se encuentra en las VLDL, los QM y las HDL. Su participación en la eliminación de los TG colaborando en la hidrólisis de los TG mediante LPL está claramente aceptada. Sin embargo, su función no ha sido establecida todavía25. Estudios in vitro han demostrado que apo A-V facilita la hidrólisis de los TG interaccionando con LPL, los proteoglicanos y GIPHBP1. Además, apo A-V contiene una región de 42 aminoácidos similar a las regiones de apo B y apo E, que son responsables de la interacción con los proteoglicanos heparan sulfatos y los miembros de la familia del receptor LDL (LDLR)25. Por tanto, podría ser probable la participación de apo A-V en el aclaramiento de las TGRL. Tras la hidrólisis de los TG, se forman los QM y VLDL remanentes, que son eliminados del torrente sanguíneo a través del LDLR y de los LRP. Se ha demostrado que apo A-V interactúa con receptores de la familia LDLR: LDLR, LRP1, SorLA/LR11 y sortilina. La participación de LDLR y LRP1 en el catabolismo de las TGRL está ampliamente aceptada20. Recientemente se ha propuesto un modelo en el que SorLA/LR11 y sortilina estimulan la actividad de LPL mediada por apo A-V, hipótesis apoyada por la observación de que mutaciones en la región C-terminal de apo A-V impiden la interacción con sortilina y SorLA/LR11, dando lugar a una hipertrigliceridemia grave26.

El catabolismo de las TGRL es complejo y todavía quedan muchos detalles por elucidar que nos permitirán entender, de una mejor manera, las causas de las hipertrigliceridemias. En la tabla 2 se detallan las principales causas de hipertrigliceridemia.

 

PROPROTEÍNA CONVERTASA SUBTILISINA/KEXINA DE TIPO 9 (PCSK9): PAPEL EN EL METABOLISMO DEL COLESTEROL, LA HIPERCOLESTEROLEMIA FAMILIAR Y SU INHIBICIÓN EN EL TRATAMIENTO DE LA HIPERCOLESTEROLEMIA

 

En el año 1999, identificamos un tercer locus causante de hipercolesterolemia autosómica dominante en la región cromosómica 1p34.1-p32 en diversas familias de Francia y España27. Este estudio de ligamiento dio lugar al descubrimiento del gen PCSK9, responsable de la hipercolesterolemia en dichas familias28. Este gen codifica PCSK9, una serin-proteasa que se sintetiza fundamentalmente en el hígado como un precursor que se somete a una escisión autocatalítica intracelular para ser secretado en su forma activa. En la circulación se une al receptor de LDL en la superficie celular y, posiblemente, a otros receptores relacionados con el receptor LDL. Una vez se produce la unión entre la partícula LDL y su receptor en la superficie celular, el complejo LDL-LDL receptor-PCSK9 se internaliza en las invaginaciones de la membrana ricas en clatrina29. La presencia de PCSK9 conduce a un catabolismo lisosomal del receptor LDL, lo que impide su reciclado a la superficie celular y por tanto a una disminución del número de receptores LDL disponibles. Las mutaciones de ganancia de función en PCSK9 producen una unión receptor LDL-PCSK9 más estables y favorecen una degradación mayor del receptor LDL30. Por el contrario, las mutaciones en PCSK9 que disminuyen o anulan su función tienen como consecuencia un catabolismo del receptor LDL reducido, un mayor número de receptores LDL disponibles en la superficie celular y una reducción en la concentración del colesterol LDL. Existen varias mutaciones en el gen de PCSK9 que disminuyen su función y se acompañan de concentraciones más bajas de colesterol LDL que el resto de la población. Aproximadamente, el 15 % de los afroamericanos son heterocigotos para mutaciones que producen alelos nulos, Y142X y C679X. Estos sujetos tienen medias de colesterol LDL en torno a 100 mg/dl, unos 30-35 mg/dl menos que el resto de la población. Esta reducción en el colesterol LDL desde el nacimiento se acompaña de una reducción en torno al 80 % de la enfermedad coronaria en estos sujetos31. Se han publicado dos casos de personas homocigotas para alelos nulos de PCSK9 que presentan concentraciones de colesterol LDL inferiores a 20 mg/dl, sin problemas de salud y vida normal32. Estos datos apoyan la idea de que PCSK9 es clave en el metabolismo del colesterol LDL y que la inhibición de PCSK9 podría ser utilizada como tratamiento hipolipemiante.

Con esa idea varias compañías han desarrollado anticuerpos monoclonales frente a PCSK9 que ya se encuentran en fase III de experimentación clínica. Estos anticuerpos administrados de forma subcutánea principalmente cada dos o cuatro semanas reducen la concentración de colesterol LDL en torno al 50-70 %, lo que supone que la gran mayoría de los pacientes logran con esos fármacos objetivos lipídicos33,34. Además, reducen la concentración de la lipoproteína (a) en torno al 35 % por mecanismos desconocidos en el momento actual. Varios ensayos clínicos con inhibidores de PCSK9 se están llevando a cabo con el objetivo de demostrar una reducción de eventos clínicos, pero sus resultados no se esperan antes de tres años. Los inhibidores de PCSK9 se perfilan como grandes fármacos hipolipemiantes para aquellos sujetos que no alcanzan objetivos de colesterol LDL a pesar del tratamiento hipolipemiante actual o bien para aquellos sujetos que son intolerantes a las estatinas35.

El conocimiento de PCSK9 ha ayudado a identificar una nueva causa de hipercolesterolemia autosómica dominante (tabla 3), así como a identificar una diana terapéutica muy atractiva con impacto clínico en un futuro próximo.

 

METABOLISMO DE LA LIPOPROTEÍNA DE ALTA DENSIDAD

 

La lipoproteína de alta densidad, o HDL, es un complejo macromolecular compuesto, aproximadamente, por un 50 % de lípidos y un 50 % de proteínas. Las HDL se caracterizan por ser las lipoproteínas más densas (> 1,063 g/ml) y pequeñas (diámetro: 5-17 nm, masa: 200-400 KDa) del plasma. Las diferentes subclases de HDL varían en el contenido de lípidos, apolipoproteínas, enzimas y proteínas transferidoras de lípidos, resultando en cambios de forma, densidad, tamaño, carga y antigenicidad36.

La biosíntesis de la HDL incluye la síntesis y secreción de las principales apolipoproteínas de la HDL, la adquisición de lípidos extracelulares (fosfolípidos y colesterol) y el ensamblaje de la HDL madura. La apo AI es la principal proteína de las HDL y constituye aproximadamente el 70 % del contenido proteico de la partícula. Las recién sintetizadas apolipoproteínas de la HDL adquieren fosfolípidos y colesterol para generar las partículas. En este paso, el transportador de la familia ABC (adenosine triphosphate-binding casette) ABCA1 tiene un papel esencial en la lipidación de la apo AI. Mutaciones en el gen de ABCA1 producen la enfermedad de Tangier, que cursa con concentraciones extremadamente bajas de colesterol HDL y apo AI. La mayor parte de los lípidos de las HDL proviene de tejidos periféricos. La HDL retira la mayoría del colesterol que transporta de las células y tejidos extrahepáticos37. El colesterol transportado por la HDL se cataboliza en el hígado, principalmente, a través del receptor basurero o scavenger SR-BI. Este receptor es capaz de captar, selectivamente, colesterol, tanto libre como esterificado, pero no apolipoproteínas.

En los últimos años se ha profundizado en el estudio de los mecanismos moleculares del eflujo de colesterol desde los tejidos periféricos hacia el hígado para su catabolismo y eliminación; el conocido como transporte reverso de colesterol38. El proceso tiene tres etapas principales: el eflujo de colesterol de tejidos periféricos, el transporte plasmático y la captación del colesterol por células hepáticas. El mecanismo más conocido de eflujo de colesterol es el del transportador ABCA1, a través del cual los macrófagos liberan colesterol libre hacia una apo AI pobre en lípidos como aceptor. Sin embargo, lo más frecuente, debido a la velocidad de maduración de las HDL nacientes, es que sea una HDL madura la que capte el colesterol de los macrófagos. En este caso, es otro transportador de la familia ABC, ABCG1, el responsable del eflujo de colesterol39.

Diversos estudios epidemiológicos han establecido que existe una relación inversa entre las cifras de colesterol HDL y el riesgo de enfermedad cardiovascular40. Además, se ha demostrado una disminución del 2 % al 3 % en la incidencia de eventos cardiovasculares por cada miligramo de colesterol HDL aumentado en sangre41. Esta relación entre el colesterol HDL y el riesgo de enfermedad cardiovascular se ha atribuido principalmente a la capacidad de la lipoproteína de captar colesterol desde los macrófagos en la pared arterial en uno de los primeros pasos del transporte reverso de colesterol. A través de este flujo de colesterol, las células eliminan el exceso de colesterol y mantienen su homeostasis. Además de su papel en el transporte de lípidos, existen otros mecanismos relacionados con la acción antiaterogénica de la HDL: propiedades antiinflamatorias42, protección frente a la oxidación lipídica43, propiedades antitrombóticas44, mantenimiento de la vasorreactividad dependiente del endotelio45, inhibición de la apoptosis de células endoteliales y reparación del endotelio dañado46.

En los últimos años, se ha prestado especial atención a la parte proteica de la HDL, y no tanto al colesterol que transporta, asumiendo que la composición proteica de esta determinará, en gran parte, su funcionalidad. A ello ha contribuido especialmente el desarrollo de la proteómica. Las diferentes técnicas proteómicas se pueden clasificar en técnicas basadas en gel y técnicas a gran escala no basadas en gel acopladas con espectrometría de masas. Con el avance de la tecnología han surgido modificaciones que han permitido aumentar la sensibilidad y la profundidad de estudio e, incluso, la cuantificación. La cromatografía multidimensional, las técnicas de marcaje isotópico estable, los arrays de proteínas y los marcajes diferenciales son algunas de las más importantes. Mediante técnicas proteómicas, en el año 2007, Vaisar et al. demostraron que el número de proteínas diferentes que transporta la HDL, aislada por ultracentrifugación, era mucho mayor de lo esperado y que, además, dichas proteínas jugaban un papel diferente del metabolismo lipídico. Estos autores consiguieron identificar más de cien proteínas asociadas a la partícula. Además de proteínas implicadas en el metabolismo lipídico, identificaron proteínas implicadas en la regulación del complemento, proteínas de fase aguda e inhibidores de proteinasas47.

Aunque son pocos los estudios que han utilizado la cromatografía de exclusión molecular para analizar el proteoma de la HDL, los resultados obtenidos son interesantes. En el trabajo realizado en 2010 por Gordon et al., se separó la fracción HDL en 17 subfracciones de distinto tamaño e identificaron 14 nuevas proteínas no descritas con anterioridad asociadas a la HDL relacionadas con regulación del complemento e inhibición de la proteolisis48. El alto grado de fraccionamiento de la partícula conseguido permitió profundizar en el análisis proteómico y visualizar la distribución de proteínas en las distintas subfracciones. Las proteínas menos abundantes se concentraban en las fracciones más densas, que corresponden, mayoritariamente, a las HDL de menor tamaño. La heterogeneidad observada en este estudio apoya la idea de que cada subpoblación de HDL desempeña diferentes funciones fisiológicas.

 

Conflictos de interés

 

Los autores declaran que no tienen conflictos de interés potenciales relacionados con los contenidos de este artículo.

Figura 1. PCSK9 se sintetiza en la célula hepática y se libera al torrente sanguíneo.

12338_19115_52500_es_12338_tabla1.doc

Tabla 1. Tipos y principales características de los esteroles.

12338_19115_52501_es_12338_tabla2.doc

Tabla 2. Clasificación etiopatogénica de las hipertrigliceridemias.

12338_19115_52502_es_12338_tabla3.doc

Tabla 3. Clasificación de las hipercolesterolemias de acuerdo a su mecanismo de producción.

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