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Las novedades en absorci&#243;n intestinal de colesterol&#44; el metabolismo perif&#233;rico de las part&#237;culas ricas en triglic&#233;ridos &#40;TGRL&#41;&#44; el metabolismo hep&#225;tico de las lipoprote&#237;nas de baja densidad &#40;LDL&#41;&#44; el papel de las lipoprote&#237;nas de alta densidad &#40;HDL&#41; y los esteroles no colesterol tienen entidad suficiente para ser objeto de su an&#225;lisis&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">&#160;</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">ABSORCI&#211;N INTESTINAL DEL COLESTEROL</span></p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">El colesterol es una mol&#233;cula insoluble&#44; por lo que su absorci&#243;n intestinal tiene una cierta complejidad y precisa emulsi&#243;n&#44; hidr&#243;lisis del enlace &#233;ster &#40;cuando el colesterol est&#225; esterificado&#41;&#44; solubilizaci&#243;n micelar&#44; absorci&#243;n en el yeyuno proximal&#44; reesterificaci&#243;n en el citoplasma de los enterocitos y transporte a la linfa en los quilomicrones &#40;QM&#41;<span class="elsevierStyleSup">1&#44;2</span>&#46; Junto al colesterol de los alimentos&#44; el colesterol intestinal procede tambi&#233;n de dos fuentes end&#243;genas&#58; la bilis y la descamaci&#243;n del epitelio intestinal&#46; El colesterol en promedio se absorbe solo un 40&#160;&#37;&#44; aunque con una gran variabilidad interindividual que oscila entre el 20&#160;&#37; y el 80&#160;&#37;<span class="elsevierStyleSup">3</span>&#46; El colesterol absorbido tiene como destino final el h&#237;gado&#44; y cualquier variaci&#243;n en la eficiencia de la absorci&#243;n del colesterol va a modificar el contenido intrahep&#225;tico de colesterol y tiene el potencial de influir en la producci&#243;n end&#243;gena de colesterol y de su aclaramiento a trav&#233;s de la captaci&#243;n de las part&#237;culas remanentes y LDL<span class="elsevierStyleSup">4</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">A pesar de que los mecanismos moleculares responsables de la absorci&#243;n intestinal de colesterol y esteroles vegetales no est&#225;n completamente definidos&#44; en los &#250;ltimos a&#241;os los progresos han sido significativos &#40;5&#160;&#37;&#41;&#46; En 2004 Altmann et al&#46;<span class="elsevierStyleSup">5</span> identificaron la <span class="elsevierStyleItalic">Niemann-Pick C1-like protein 1</span> &#40;NPC1L1&#41; como la prote&#237;na cr&#237;tica en la absorci&#243;n intestinal del colesterol de la dieta&#44; al comprobar que la delecci&#243;n de NPC1L1 en ratones produc&#237;a una dr&#225;stica reducci&#243;n de la absorci&#243;n de colesterol&#46; Establec&#237;an as&#237; que NPC1L1 era un modulador clave de la homeostasis corporal de colesterol<span class="elsevierStyleSup">6</span>&#46; Posteriormente Garc&#237;a-Calvo et al&#46; demostraron que el transportador intestinal del colesterol situado en el ribete en cepillo de los enterocitos NPC1L1 era la diana molecular de la ezetimiba&#44; un inhibidor de absorci&#243;n intestinal de colesterol&#44; un f&#225;rmaco hipolipemiante que hab&#237;a supuesto un gran est&#237;mulo en la b&#250;squeda durante a&#241;os de la prote&#237;na cuya funci&#243;n interfiere<span class="elsevierStyleSup">7</span>&#46; El hecho de que los ratones transg&#233;nicos deficientes en NPC1L1 muestren absorci&#243;n residual de colesterol<span class="elsevierStyleSup">8</span> indica que puede haber otros transportadores&#44; y se ha postulado que el heterocomplejo caveolina 1-anexina 2 tambi&#233;n es una diana de la ezetimiba<span class="elsevierStyleSup">9</span>&#44; por lo que la b&#250;squeda de transportadores intestinales del colesterol a&#250;n no ha terminado&#46; Una vez dentro del enterocito&#44; existe una selectividad en la absorci&#243;n mediada por los heterod&#237;meros&#44; ABCG5 y ABCG8&#44; que bombean colesterol y otros esteroles fuera de los enterocitos y los devuelven al lumen intestinal&#46; El sistema ABCG5&#47;ABCG8 en la membrana del hepatocito tambi&#233;n es el responsable de la secreci&#243;n biliar de colesterol y fitosteroles&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El colesterol captado por los enterocitos y no devuelto al lumen por la v&#237;a ABCG5&#47;ABCG8 se difunde al ret&#237;culo endoplasm&#225;tico&#44; donde es reesterificado por la enzima acil CoA&#58; colesterol aciltransferasa-2 &#40;ACAT2&#41;&#44; que cumple la misma funci&#243;n en los hepatocitos<span class="elsevierStyleSup">10</span>&#46; El tr&#225;fico intracelular de colesterol&#44; en el que interviene un n&#250;mero creciente de prote&#237;nas de transporte&#44; reguladoras y activadoras de la transcripci&#243;n de genes<span class="elsevierStyleSup">11</span>&#44; controla su metabolismo celular en los enterocitos del mismo modo que en las c&#233;lulas de otros &#243;rganos&#44; de manera que su aumento estimula la actividad ACAT&#44; inhibe la s&#237;ntesis end&#243;gena del esteroide y regula a la baja la expresi&#243;n de receptores para las LDL<span class="elsevierStyleSup">12</span>&#46; El paso final es la incorporaci&#243;n del colesterol reesterificado&#44; junto con una peque&#241;a proporci&#243;n de colesterol libre&#44; a los QM nacientes&#44; en asociaci&#243;n con triglic&#233;ridos y apolipoprote&#237;na &#40;apo&#41; B48&#44; y su secreci&#243;n a la linfa&#46; El ensamblaje de los QM es un proceso fisicoqu&#237;mico complejo en el cual es indispensable la acci&#243;n de la enzima <span class="elsevierStyleItalic">microsomal triglyceride transfer protein </span>&#40;MTP&#41;<span class="elsevierStyleSup">13</span>&#46; L&#243;gicamente&#44; tanto la ACAT como la MTP son dianas terap&#233;uticas para tratar de reducir la absorci&#243;n intestinal del colesterol&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La eficiencia de la absorci&#243;n se encuentra determinada por el efecto neto del transporte bidireccional de las mol&#233;culas de colesterol a trav&#233;s del ribete en cepillo de los enterocitos&#46; Adem&#225;s de los genes&#44; en su regulaci&#243;n intervienen tambi&#233;n factores sobre todo dependientes de la dieta&#44; como los esteroles no colesterol&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">&#160;</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">ESTEROLES NO COLESTEROL</span></p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">Los esteroles son l&#237;pidos esenciales de las c&#233;lulas eucariotas fundamentales en el control de las propiedades de las membranas celulares&#44; especialmente las funciones de barrera&#46; Los esteroles comprenden&#58; los precursores de la s&#237;ntesis de colesterol &#40;como el desmosterol y el lanosterol&#41;&#44; el colesterol y los esteroles vegetales&#44; tambi&#233;n conocidos como fitosteroles &#40;como el campesterol o el sitosterol&#41;&#46; Los fitosteroles son componentes naturales de las plantas cuya estructura y funciones en las membranas celulares son muy similares a las del colesterol&#44; no siendo sintetizados en mam&#237;feros&#44; por lo que su ingesta mediante la dieta es la &#250;nica fuente de estas mol&#233;culas en el plasma&#46; El sitosterol y el campesterol son los esteroles vegetales m&#225;s abundantes en los alimentos&#44; siendo el aceite de ma&#237;z y el de girasol los m&#225;s ricos en fitosteroles&#44; aunque son cada d&#237;a m&#225;s los productos enriquecidos en estos compuestos&#46; En la tabla 1 se recogen las principales caracter&#237;sticas de los esteroles&#44; incluidos los estanoles&#44; las formas saturadas de los fitosteroles&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Para su absorci&#243;n&#44; el colesterol y los fitosteroles son captados en micelas que&#44; cargadas de esteroles&#44; interact&#250;an con el cepillo intestinal permitiendo su absorci&#243;n en los enterocitos&#46; La competici&#243;n en su absorci&#243;n&#44; junto con otros mecanismos no totalmente conocidos&#44; hace que los fitosteroles inhiban la absorci&#243;n intestinal del colesterol&#46; Por ello&#44; la ingesta de suplementos de esteroles vegetales ha sido establecida como manejo diet&#233;tico de la hipercolesterolemia&#59; se han conseguido reducciones de hasta casi un 10&#160;&#37; en el colesterol LDL&#44; no siendo recomendables dosis superiores a 2 g diarios&#46; Aun en cantidades diet&#233;ticas habituales &#40;400-500 mg&#47;d&#237;a&#41;&#44; se ha observado que los esteroles vegetales presentan este efecto hipocolesterolemiante<span class="elsevierStyleSup">14</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La mayor parte de los fitosteroles absorbidos son directamente eliminados a trav&#233;s del h&#237;gado y el sistema biliar por el heterod&#237;mero ABCG5&#47;ABCG8&#44; as&#237; que&#44; en sujetos sanos&#44; menos de un 1&#160;&#37; es retenido finalmente<span class="elsevierStyleSup">15</span>&#46; Por ello&#44; las concentraciones s&#233;ricas son muy bajas&#44; aunque su determinaci&#243;n es de gran inter&#233;s en la pr&#225;ctica cl&#237;nica&#46; As&#237; como la determinaci&#243;n del colesterol est&#225; m&#225;s que establecida como marcador de riesgo de enfermedad cardiovascular&#44; las concentraciones s&#233;ricas de fitosteroles tambi&#233;n se relacionaron con un mayor riesgo cardiovascular<span class="elsevierStyleSup">14</span>&#44; aunque un reciente metaan&#225;lisis ha puesto en cuesti&#243;n esta asociaci&#243;n<span class="elsevierStyleSup">16</span>&#46; S&#237; se ha observado de forma consistente una relaci&#243;n entre los niveles de fitosteroles y la obesidad&#44; la diabetes mellitus tipo 2 y el s&#237;ndrome metab&#243;lico&#44; importantes factores de riesgo metab&#243;lico&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La utilidad de los niveles s&#233;ricos de esteroles no colesterol como marcadores subrogados del metabolismo del colesterol ha sido ampliamente demostrada&#46; Los fitosteroles &#40;como el campesterol o el sitosterol&#41; han sido establecidos como marcadores de la absorci&#243;n intestinal de colesterol&#44; junto con el colestanol&#44; mientras que otros esteroles no colesterol &#40;como el escualeno&#44; el desmosterol o el latosterol&#41; lo son de la s&#237;ntesis end&#243;gena del colesterol<span class="elsevierStyleSup">17</span>&#46; Esto resulta de gran utilidad cl&#237;nica especialmente en el estudio de la etiolog&#237;a de las dislipemias primarias&#44; en las que la hiperabsorci&#243;n o la hipers&#237;ntesis de colesterol constituyen dos importantes mecanismos etiopatog&#233;nicos<span class="elsevierStyleSup">18</span>&#46; Este mecanismo tambi&#233;n influye en la eficacia a la respuesta al tratamiento hipolipemiante&#44; ya que algunos estudios han demostrado una menor respuesta al tratamiento en aquellos pacientes &#171;hiperabsorbedores&#187; de colesterol&#46; La dieta&#44; que constituye un pilar esencial en el tratamiento de la dislipemia&#44; tambi&#233;n influye en la concentraci&#243;n de fitosteroles&#46; Su determinaci&#243;n podr&#237;a contribuir a valorar la adherencia a una dieta saludable&#44; rica en vegetales y&#44; por lo tanto&#44; en fitosteroles&#44; de una forma m&#225;s objetiva que los m&#233;todos subjetivos de los que se dispone en la actualidad<span class="elsevierStyleSup">19</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">&#160;</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">CATABOLISMO DE PART&#205;CULAS RICAS EN TRIGLIC&#201;RIDOS</span></p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">EL colesterol es un l&#237;pido que encontramos en todos los tipos de lipoprote&#237;nas&#44; en contraste con los triglic&#233;ridos &#40;TG&#41;&#44; mayoritarios solo en los QM&#44; que transportan los TG absorbidos de la dieta&#44; y las lipoprote&#237;nas de muy baja densidad &#40;VLDL&#41;&#44; contenedoras de los TG provenientes del h&#237;gado&#46; Estas lipoprote&#237;nas son conocidas como TGRL&#46; Las TGRL comparten la fase inicial de su catabolismo&#46; Al alcanzar el torrente sangu&#237;neo&#44; las TGRL se unen a la superficie endotelial de los capilares sangu&#237;neos a trav&#233;s de los proteoglicanos heparan sulfato&#44; donde son sustratos de la lipoprotein lipasa &#40;LPL&#41;&#44; enzima encargada de la hidr&#243;lisis de los TG&#44; que requiere como activador la apo C-II<span class="elsevierStyleSup">20</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Mutaciones en los genes que codifican para LPL y apo C-II producen niveles de TG entre 1000-10&#160;000 mg&#47;dl&#44; demostrando que la LPL es la enzima clave en el catabolismo de las TGRL&#46; Recientemente&#44; se han identificado individuos afectados de hipertrigliceridemia grave con mutaciones en el <span class="elsevierStyleItalic">lipase maturation factor 1</span> &#40;LMF1&#41;&#44; concretamente en la regi&#243;n implicada en la maduraci&#243;n y dimerizaci&#243;n de las lipasas&#58; LPL&#44; lipasa endotelial &#40;EL&#41; y lipasa hep&#225;tica &#40;HL&#41;<span class="elsevierStyleSup">21</span>&#46; La HL participa en la hidr&#243;lisis de fosfol&#237;pidos y TG de las VLDL y las lipoprote&#237;nas de densidad intemerdia &#40;IDL&#41;&#44; en las fases previas a la formaci&#243;n de las LDL&#44; y tambi&#233;n participa en el aclaramiento de los QM degradados o remanentes que se lleva a cabo en el h&#237;gado<span class="elsevierStyleSup">20</span>&#46; El efecto contrario a LMF1 lo realiza la <span class="elsevierStyleItalic">angiopoietin-like 4</span> &#40;ANGPTL4&#41;&#44; una prote&#237;na plasm&#225;tica que inhibe la actividad de LPL y&#44; presumiblemente&#44; de HL y EL&#44; promoviendo la conversi&#243;n de los d&#237;meros activos de las lipasas en mon&#243;meros inactivos<span class="elsevierStyleSup">22</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La LPL se sintetiza en las c&#233;lulas parenquimatosas del tejido adiposo&#44; muscular esquel&#233;tico y card&#237;aco&#44; y se transporta a la superficie endotelial&#46; Recientemente se ha propuesto que la prote&#237;na <span class="elsevierStyleItalic">glycosylphsopahtidylinositol-anchored high-density lipoprotein-binding protein 1</span> &#40;GPIHBP1&#41; podr&#237;a estar involucrada en este transporte&#46; Beigneux et al&#46; demostraron que los ratones <span class="elsevierStyleItalic">knock-out</span> para GPIHBP1 mostraban niveles de TG &#62;&#160;2000 mg&#47;dl&#46; Esta relaci&#243;n se confirm&#243; al identificar sujetos con hipertrigliceridemia grave con mutaciones en dominios implicados en la interacci&#243;n de GPIHBP1 con LPL<span class="elsevierStyleSup">23</span>&#46; La observaci&#243;n por parte de Davies et al&#46; de la co-localizaci&#243;n de GPIHBP1 con LPL tanto en la superficie basolateral como en la apical de las c&#233;lulas endoteliales concluy&#243; que GPIHBP1 actuaba como una lanzadera&#44; aportando una explicaci&#243;n plausible a la hipertrigliceridemia grave consecuencia de mutaciones en los dominios de interacci&#243;n de GPIHBP1 con LPL<span class="elsevierStyleSup">24</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Apo A-V es una apolipoprote&#237;na que se encuentra en las VLDL&#44; los QM y las HDL&#46; Su participaci&#243;n en la eliminaci&#243;n de los TG colaborando en la hidr&#243;lisis de los TG mediante LPL est&#225; claramente aceptada&#46; Sin embargo&#44; su funci&#243;n no ha sido establecida todav&#237;a<span class="elsevierStyleSup">25</span>&#46; Estudios <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> han demostrado que apo A-V facilita la hidr&#243;lisis de los TG interaccionando con LPL&#44; los proteoglicanos y GIPHBP1&#46; Adem&#225;s&#44; apo A-V contiene una regi&#243;n de 42 amino&#225;cidos similar a las regiones de apo B y apo E&#44; que son responsables de la interacci&#243;n con los proteoglicanos heparan sulfatos y los miembros de la familia del receptor LDL &#40;LDLR&#41;<span class="elsevierStyleSup">25</span>&#46; Por tanto&#44; podr&#237;a ser probable la participaci&#243;n de apo A-V en el aclaramiento de las TGRL&#46; Tras la hidr&#243;lisis de los TG&#44; se forman los QM y VLDL remanentes&#44; que son eliminados del torrente sangu&#237;neo a trav&#233;s del LDLR y de los LRP&#46; Se ha demostrado que apo A-V interact&#250;a con receptores de la familia LDLR&#58; LDLR&#44; LRP1&#44; SorLA&#47;LR11 y sortilina&#46; La participaci&#243;n de LDLR y LRP1 en el catabolismo de las TGRL est&#225; ampliamente aceptada<span class="elsevierStyleSup">20</span>&#46; Recientemente se ha propuesto un modelo en el que SorLA&#47;LR11 y sortilina estimulan la actividad de LPL mediada por apo A-V&#44; hip&#243;tesis apoyada por la observaci&#243;n de que mutaciones en la regi&#243;n C-terminal de apo A-V impiden la interacci&#243;n con sortilina y SorLA&#47;LR11&#44; dando lugar a una hipertrigliceridemia grave<span class="elsevierStyleSup">26</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El catabolismo de las TGRL es complejo y todav&#237;a quedan muchos detalles por elucidar que nos permitir&#225;n entender&#44; de una mejor manera&#44; las causas de las hipertrigliceridemias&#46; En la tabla 2 se detallan las principales causas de hipertrigliceridemia&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">&#160;</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">PROPROTE&#205;NA CONVERTASA SUBTILISINA&#47;KEXINA DE TIPO 9 &#40;PCSK9&#41;&#58; PAPEL EN EL METABOLISMO DEL COLESTEROL&#44; LA HIPERCOLESTEROLEMIA FAMILIAR Y SU INHIBICI&#211;N EN EL TRATAMIENTO DE LA HIPERCOLESTEROLEMIA</span></p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">En el a&#241;o 1999&#44; identificamos un tercer locus causante de hipercolesterolemia autos&#243;mica dominante en la regi&#243;n cromos&#243;mica 1p34&#46;1-p32 en diversas familias de Francia y Espa&#241;a<span class="elsevierStyleSup">27</span>&#46; Este estudio de ligamiento dio lugar al descubrimiento del gen PCSK9&#44; responsable de la hipercolesterolemia en dichas familias<span class="elsevierStyleSup">28</span>&#46; Este gen codifica PCSK9&#44; una serin-proteasa que se sintetiza fundamentalmente en el h&#237;gado como un precursor que se somete a una escisi&#243;n autocatal&#237;tica intracelular para ser secretado en su forma activa&#46; En la circulaci&#243;n se une al receptor de LDL en la superficie celular y&#44; posiblemente&#44; a otros receptores relacionados con el receptor LDL&#46; Una vez se produce la uni&#243;n entre la part&#237;cula LDL y su receptor en la superficie celular&#44; el complejo LDL-LDL receptor-PCSK9 se internaliza en las invaginaciones de la membrana ricas en clatrina<span class="elsevierStyleSup">29</span>&#46; La presencia de PCSK9 conduce a un catabolismo lisosomal del receptor LDL&#44; lo que impide su reciclado a la superficie celular y por tanto a una disminuci&#243;n del n&#250;mero de receptores LDL disponibles&#46; Las mutaciones de ganancia de funci&#243;n en PCSK9 producen una uni&#243;n receptor LDL-PCSK9 m&#225;s estables y favorecen una degradaci&#243;n mayor del receptor LDL<span class="elsevierStyleSup">30</span>&#46; Por el contrario&#44; las mutaciones en PCSK9 que disminuyen o anulan su funci&#243;n tienen como consecuencia un catabolismo del receptor LDL reducido&#44; un mayor n&#250;mero de receptores LDL disponibles en la superficie celular y una reducci&#243;n en la concentraci&#243;n del colesterol LDL&#46; Existen varias mutaciones en el gen de PCSK9 que disminuyen su funci&#243;n y se acompa&#241;an de concentraciones m&#225;s bajas de colesterol LDL que el resto de la poblaci&#243;n&#46; Aproximadamente&#44; el 15&#160;&#37; de los afroamericanos son heterocigotos para mutaciones que producen alelos nulos&#44; Y142X y C679X&#46; Estos sujetos tienen medias de colesterol LDL en torno a 100 mg&#47;dl&#44; unos 30-35 mg&#47;dl menos que el resto de la poblaci&#243;n&#46; Esta reducci&#243;n en el colesterol LDL desde el nacimiento se acompa&#241;a de una reducci&#243;n en torno al 80&#160;&#37; de la enfermedad coronaria en estos sujetos<span class="elsevierStyleSup">31</span>&#46; Se han publicado dos casos de personas homocigotas para alelos nulos de PCSK9 que presentan concentraciones de colesterol LDL inferiores a 20 mg&#47;dl&#44; sin problemas de salud y vida normal<span class="elsevierStyleSup">32</span>&#46; Estos datos apoyan la idea de que PCSK9 es clave en el metabolismo del colesterol LDL y que la inhibici&#243;n de PCSK9 podr&#237;a ser utilizada como tratamiento hipolipemiante&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Con esa idea varias compa&#241;&#237;as han desarrollado anticuerpos monoclonales frente a PCSK9 que ya se encuentran en fase III de experimentaci&#243;n cl&#237;nica&#46; Estos anticuerpos administrados de forma subcut&#225;nea principalmente cada dos o cuatro semanas reducen la concentraci&#243;n de colesterol LDL en torno al 50-70&#160;&#37;&#44; lo que supone que la gran mayor&#237;a de los pacientes logran con esos f&#225;rmacos objetivos lip&#237;dicos<span class="elsevierStyleSup">33&#44;34</span>&#46; Adem&#225;s&#44; reducen la concentraci&#243;n de la lipoprote&#237;na &#40;a&#41; en torno al 35&#160;&#37; por mecanismos desconocidos en el momento actual&#46; Varios ensayos cl&#237;nicos con inhibidores de PCSK9 se est&#225;n llevando a cabo con el objetivo de demostrar una reducci&#243;n de eventos cl&#237;nicos&#44; pero sus resultados no se esperan antes de tres a&#241;os&#46; Los inhibidores de PCSK9 se perfilan como grandes f&#225;rmacos hipolipemiantes para aquellos sujetos que no alcanzan objetivos de colesterol LDL a pesar del tratamiento hipolipemiante actual o bien para aquellos sujetos que son intolerantes a las estatinas<span class="elsevierStyleSup">35</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El conocimiento de PCSK9 ha ayudado a identificar una nueva causa de hipercolesterolemia autos&#243;mica dominante &#40;tabla 3&#41;&#44; as&#237; como a identificar una diana terap&#233;utica muy atractiva con impacto cl&#237;nico en un futuro pr&#243;ximo&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">&#160;</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">METABOLISMO DE LA LIPOPROTE&#205;NA DE ALTA DENSIDAD</span></p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">La lipoprote&#237;na de alta densidad&#44; o HDL&#44; es un complejo macromolecular compuesto&#44; aproximadamente&#44; por un 50&#160;&#37; de l&#237;pidos y un 50&#160;&#37; de prote&#237;nas&#46; Las HDL se caracterizan por ser las lipoprote&#237;nas m&#225;s densas &#40;&#62;&#160;1&#44;063 g&#47;ml&#41; y peque&#241;as &#40;di&#225;metro&#58; 5-17 nm&#44; masa&#58; 200-400 KDa&#41; del plasma&#46; Las diferentes subclases de HDL var&#237;an en el contenido de l&#237;pidos&#44; apolipoprote&#237;nas&#44; enzimas y prote&#237;nas transferidoras de l&#237;pidos&#44; resultando en cambios de forma&#44; densidad&#44; tama&#241;o&#44; carga y antigenicidad<span class="elsevierStyleSup">36</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La bios&#237;ntesis de la HDL incluye la s&#237;ntesis y secreci&#243;n de las principales apolipoprote&#237;nas de la HDL&#44; la adquisici&#243;n de l&#237;pidos extracelulares &#40;fosfol&#237;pidos y colesterol&#41; y el ensamblaje de la HDL madura&#46; La apo AI es la principal prote&#237;na de las HDL y constituye aproximadamente el 70&#160;&#37; del contenido proteico de la part&#237;cula&#46; Las reci&#233;n sintetizadas apolipoprote&#237;nas de la HDL adquieren fosfol&#237;pidos y colesterol para generar las part&#237;culas&#46; En este paso&#44; el transportador de la familia ABC &#40;<span class="elsevierStyleItalic">adenosine triphosphate-binding casette</span>&#41; ABCA1 tiene un papel esencial en la lipidaci&#243;n de la apo AI&#46; Mutaciones en el gen de ABCA1 producen la enfermedad de Tangier&#44; que cursa con concentraciones extremadamente bajas de colesterol HDL y apo AI&#46; La mayor parte de los l&#237;pidos de las HDL proviene de tejidos perif&#233;ricos&#46; La HDL retira la mayor&#237;a del colesterol que transporta de las c&#233;lulas y tejidos extrahep&#225;ticos<span class="elsevierStyleSup">37</span>&#46; El colesterol transportado por la HDL se cataboliza en el h&#237;gado&#44; principalmente&#44; a trav&#233;s del receptor basurero o <span class="elsevierStyleItalic">scavenger</span> SR-BI&#46; Este receptor es capaz de captar&#44; selectivamente&#44; colesterol&#44; tanto libre como esterificado&#44; pero no apolipoprote&#237;nas&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En los &#250;ltimos a&#241;os se ha profundizado en el estudio de los mecanismos moleculares del eflujo de colesterol desde los tejidos perif&#233;ricos hacia el h&#237;gado para su catabolismo y eliminaci&#243;n&#59; el conocido como transporte reverso de colesterol<span class="elsevierStyleSup">38</span>&#46; El proceso tiene tres etapas principales&#58; el eflujo de colesterol de tejidos perif&#233;ricos&#44; el transporte plasm&#225;tico y la captaci&#243;n del colesterol por c&#233;lulas hep&#225;ticas&#46; El mecanismo m&#225;s conocido de eflujo de colesterol es el del transportador ABCA1&#44; a trav&#233;s del cual los macr&#243;fagos liberan colesterol libre hacia una apo AI pobre en l&#237;pidos como aceptor&#46; Sin embargo&#44; lo m&#225;s frecuente&#44; debido a la velocidad de maduraci&#243;n de las HDL nacientes&#44; es que sea una HDL madura la que capte el colesterol de los macr&#243;fagos&#46; En este caso&#44; es otro transportador de la familia ABC&#44; ABCG1&#44; el responsable del eflujo de colesterol<span class="elsevierStyleSup">39</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Diversos estudios epidemiol&#243;gicos han establecido que existe una relaci&#243;n inversa entre las cifras de colesterol HDL y el riesgo de enfermedad cardiovascular<span class="elsevierStyleSup">40</span>&#46; Adem&#225;s&#44; se ha demostrado una disminuci&#243;n del 2&#160;&#37; al 3&#160;&#37; en la incidencia de eventos cardiovasculares por cada miligramo de colesterol HDL aumentado en sangre<span class="elsevierStyleSup">41</span>&#46; Esta relaci&#243;n entre el colesterol HDL y el riesgo de enfermedad cardiovascular se ha atribuido principalmente a la capacidad de la lipoprote&#237;na de captar colesterol desde los macr&#243;fagos en la pared arterial en uno de los primeros pasos del transporte reverso de colesterol&#46; A trav&#233;s de este flujo de colesterol&#44; las c&#233;lulas eliminan el exceso de colesterol y mantienen su homeostasis&#46; Adem&#225;s de su papel en el transporte de l&#237;pidos&#44; existen otros mecanismos relacionados con la acci&#243;n antiaterog&#233;nica de la HDL&#58; propiedades antiinflamatorias<span class="elsevierStyleSup">42</span>&#44; protecci&#243;n frente a la oxidaci&#243;n lip&#237;dica<span class="elsevierStyleSup">43</span>&#44; propiedades antitromb&#243;ticas<span class="elsevierStyleSup">44</span>&#44; mantenimiento de la vasorreactividad dependiente del endotelio<span class="elsevierStyleSup">45</span>&#44; inhibici&#243;n de la apoptosis de c&#233;lulas endoteliales y reparaci&#243;n del endotelio da&#241;ado<span class="elsevierStyleSup">46</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En los &#250;ltimos a&#241;os&#44; se ha prestado especial atenci&#243;n a la parte proteica de la HDL&#44; y no tanto al colesterol que transporta&#44; asumiendo que la composici&#243;n proteica de esta determinar&#225;&#44; en gran parte&#44; su funcionalidad&#46; A ello ha contribuido especialmente el desarrollo de la prote&#243;mica&#46; Las diferentes t&#233;cnicas prote&#243;micas se pueden clasificar en t&#233;cnicas basadas en gel y t&#233;cnicas a gran escala no basadas en gel acopladas con espectrometr&#237;a de masas&#46; Con el avance de la tecnolog&#237;a han surgido modificaciones que han permitido aumentar la sensibilidad y la profundidad de estudio e&#44; incluso&#44; la cuantificaci&#243;n&#46; La cromatograf&#237;a multidimensional&#44; las t&#233;cnicas de marcaje isot&#243;pico estable&#44; los <span class="elsevierStyleItalic">arrays</span> de prote&#237;nas y los marcajes diferenciales son algunas de las m&#225;s importantes&#46; Mediante t&#233;cnicas prote&#243;micas&#44; en el a&#241;o 2007&#44; Vaisar et al&#46; demostraron que el n&#250;mero de prote&#237;nas diferentes que transporta la HDL&#44; aislada por ultracentrifugaci&#243;n&#44; era mucho mayor de lo esperado y que&#44; adem&#225;s&#44; dichas prote&#237;nas jugaban un papel diferente del metabolismo lip&#237;dico&#46; Estos autores consiguieron identificar m&#225;s de cien prote&#237;nas asociadas a la part&#237;cula&#46; Adem&#225;s de prote&#237;nas implicadas en el metabolismo lip&#237;dico&#44; identificaron prote&#237;nas implicadas en la regulaci&#243;n del complemento&#44; prote&#237;nas de fase aguda e inhibidores de proteinasas<span class="elsevierStyleSup">47</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Aunque son pocos los estudios que han utilizado la cromatograf&#237;a de exclusi&#243;n molecular para analizar el proteoma de la HDL&#44; los resultados obtenidos son interesantes&#46; En el trabajo realizado en 2010 por Gordon et al&#46;&#44; se separ&#243; la fracci&#243;n HDL en 17 subfracciones de distinto tama&#241;o e identificaron 14 nuevas prote&#237;nas no descritas con anterioridad asociadas a la HDL relacionadas con regulaci&#243;n del complemento e inhibici&#243;n de la proteolisis<span class="elsevierStyleSup">48</span>&#46; El alto grado de fraccionamiento de la part&#237;cula conseguido permiti&#243; profundizar en el an&#225;lisis prote&#243;mico y visualizar la distribuci&#243;n de prote&#237;nas en las distintas subfracciones&#46; Las prote&#237;nas menos abundantes se concentraban en las fracciones m&#225;s densas&#44; que corresponden&#44; mayoritariamente&#44; a las HDL de menor tama&#241;o&#46; La heterogeneidad observada en este estudio apoya la idea de que cada subpoblaci&#243;n de HDL desempe&#241;a diferentes funciones fisiol&#243;gicas&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Conflictos de inter&#233;s</span></p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">Los autores declaran que no tienen conflictos de inter&#233;s potenciales relacionados con los contenidos de este art&#237;culo&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><a href="grande&#47;12338&#95;19115&#95;52503&#95;es&#95;12338&#95;figura1&#46;png" class="elsevierStyleCrossRefs"><img src="12338_19115_52503_es_12338_figura1.png" alt="PCSK9 se sintetiza en la c&#233;lula hep&#225;tica y se libera al torrente sangu&#237;neo&#46;"></img></a></p><p class="elsevierStylePara">Figura 1&#46; PCSK9 se sintetiza en la c&#233;lula hep&#225;tica y se libera al torrente sangu&#237;neo&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><a href="12338&#95;19115&#95;52500&#95;es&#95;12338&#95;tabla1&#46;doc" class="elsevierStyleCrossRefs">12338&#95;19115&#95;52500&#95;es&#95;12338&#95;tabla1&#46;doc</a></p><p class="elsevierStylePara">Tabla 1&#46; Tipos y principales caracter&#237;sticas de los esteroles&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><a href="12338&#95;19115&#95;52501&#95;es&#95;12338&#95;tabla2&#46;doc" class="elsevierStyleCrossRefs">12338&#95;19115&#95;52501&#95;es&#95;12338&#95;tabla2&#46;doc</a></p><p class="elsevierStylePara">Tabla 2&#46; Clasificaci&#243;n etiopatog&#233;nica de las hipertrigliceridemias&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><a href="12338&#95;19115&#95;52502&#95;es&#95;12338&#95;tabla3&#46;doc" class="elsevierStyleCrossRefs">12338&#95;19115&#95;52502&#95;es&#95;12338&#95;tabla3&#46;doc</a></p><p class="elsevierStylePara">Tabla 3&#46; Clasificaci&#243;n de las hipercolesterolemias de acuerdo a su mecanismo de producci&#243;n&#46;</p>"
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Novedades en el metabolismo lipídico
Fernando Civeiraa, Lucía Bailaa, Isabel de Castro-Orósa, Rocío Mateo-Gallegoa, Ana Cenarroa
a Unidad de Lípidos y Laboratorio de Investigación Molecular, Hospital Universitario Miguel Servet, Instituto de Investigación Sanitaria de Aragón. Universidad de Zaragoza, , , ,
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    "textoCompleto" => "<p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">INTRODUCCI&#211;N</span></p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">La relaci&#243;n causal entre los trastornos del metabolismo lip&#237;dico y las enfermedades cardiovasculares hace que la investigaci&#243;n sobre metabolismo lip&#237;dico sea intensa y muy fruct&#237;fera y que a&#241;o a a&#241;o el avance del conocimiento sea enorme en esta &#225;rea de la fisiolog&#237;a humana&#46; En torno a un mill&#243;n de citas aparecen en PubMed en relaci&#243;n con la entrada &#171;l&#237;pidos&#187;&#44; gran parte de ellas en los &#250;ltimos cinco a&#241;os&#46; Por tanto&#44; cualquier revisi&#243;n sobre este tema necesariamente desborda el contenido de este art&#237;culo&#46; Por este motivo&#44; los autores nos hemos concentrado en determinados aspectos que por actualidad&#44; inter&#233;s cient&#237;fico o implicaciones terap&#233;uticas nos parecen relevantes para los lectores de <span class="elsevierStyleItalic">Nefrolog&#237;a</span>&#46; Las novedades en absorci&#243;n intestinal de colesterol&#44; el metabolismo perif&#233;rico de las part&#237;culas ricas en triglic&#233;ridos &#40;TGRL&#41;&#44; el metabolismo hep&#225;tico de las lipoprote&#237;nas de baja densidad &#40;LDL&#41;&#44; el papel de las lipoprote&#237;nas de alta densidad &#40;HDL&#41; y los esteroles no colesterol tienen entidad suficiente para ser objeto de su an&#225;lisis&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">&#160;</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">ABSORCI&#211;N INTESTINAL DEL COLESTEROL</span></p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">El colesterol es una mol&#233;cula insoluble&#44; por lo que su absorci&#243;n intestinal tiene una cierta complejidad y precisa emulsi&#243;n&#44; hidr&#243;lisis del enlace &#233;ster &#40;cuando el colesterol est&#225; esterificado&#41;&#44; solubilizaci&#243;n micelar&#44; absorci&#243;n en el yeyuno proximal&#44; reesterificaci&#243;n en el citoplasma de los enterocitos y transporte a la linfa en los quilomicrones &#40;QM&#41;<span class="elsevierStyleSup">1&#44;2</span>&#46; Junto al colesterol de los alimentos&#44; el colesterol intestinal procede tambi&#233;n de dos fuentes end&#243;genas&#58; la bilis y la descamaci&#243;n del epitelio intestinal&#46; El colesterol en promedio se absorbe solo un 40&#160;&#37;&#44; aunque con una gran variabilidad interindividual que oscila entre el 20&#160;&#37; y el 80&#160;&#37;<span class="elsevierStyleSup">3</span>&#46; El colesterol absorbido tiene como destino final el h&#237;gado&#44; y cualquier variaci&#243;n en la eficiencia de la absorci&#243;n del colesterol va a modificar el contenido intrahep&#225;tico de colesterol y tiene el potencial de influir en la producci&#243;n end&#243;gena de colesterol y de su aclaramiento a trav&#233;s de la captaci&#243;n de las part&#237;culas remanentes y LDL<span class="elsevierStyleSup">4</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">A pesar de que los mecanismos moleculares responsables de la absorci&#243;n intestinal de colesterol y esteroles vegetales no est&#225;n completamente definidos&#44; en los &#250;ltimos a&#241;os los progresos han sido significativos &#40;5&#160;&#37;&#41;&#46; En 2004 Altmann et al&#46;<span class="elsevierStyleSup">5</span> identificaron la <span class="elsevierStyleItalic">Niemann-Pick C1-like protein 1</span> &#40;NPC1L1&#41; como la prote&#237;na cr&#237;tica en la absorci&#243;n intestinal del colesterol de la dieta&#44; al comprobar que la delecci&#243;n de NPC1L1 en ratones produc&#237;a una dr&#225;stica reducci&#243;n de la absorci&#243;n de colesterol&#46; Establec&#237;an as&#237; que NPC1L1 era un modulador clave de la homeostasis corporal de colesterol<span class="elsevierStyleSup">6</span>&#46; Posteriormente Garc&#237;a-Calvo et al&#46; demostraron que el transportador intestinal del colesterol situado en el ribete en cepillo de los enterocitos NPC1L1 era la diana molecular de la ezetimiba&#44; un inhibidor de absorci&#243;n intestinal de colesterol&#44; un f&#225;rmaco hipolipemiante que hab&#237;a supuesto un gran est&#237;mulo en la b&#250;squeda durante a&#241;os de la prote&#237;na cuya funci&#243;n interfiere<span class="elsevierStyleSup">7</span>&#46; El hecho de que los ratones transg&#233;nicos deficientes en NPC1L1 muestren absorci&#243;n residual de colesterol<span class="elsevierStyleSup">8</span> indica que puede haber otros transportadores&#44; y se ha postulado que el heterocomplejo caveolina 1-anexina 2 tambi&#233;n es una diana de la ezetimiba<span class="elsevierStyleSup">9</span>&#44; por lo que la b&#250;squeda de transportadores intestinales del colesterol a&#250;n no ha terminado&#46; Una vez dentro del enterocito&#44; existe una selectividad en la absorci&#243;n mediada por los heterod&#237;meros&#44; ABCG5 y ABCG8&#44; que bombean colesterol y otros esteroles fuera de los enterocitos y los devuelven al lumen intestinal&#46; El sistema ABCG5&#47;ABCG8 en la membrana del hepatocito tambi&#233;n es el responsable de la secreci&#243;n biliar de colesterol y fitosteroles&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El colesterol captado por los enterocitos y no devuelto al lumen por la v&#237;a ABCG5&#47;ABCG8 se difunde al ret&#237;culo endoplasm&#225;tico&#44; donde es reesterificado por la enzima acil CoA&#58; colesterol aciltransferasa-2 &#40;ACAT2&#41;&#44; que cumple la misma funci&#243;n en los hepatocitos<span class="elsevierStyleSup">10</span>&#46; El tr&#225;fico intracelular de colesterol&#44; en el que interviene un n&#250;mero creciente de prote&#237;nas de transporte&#44; reguladoras y activadoras de la transcripci&#243;n de genes<span class="elsevierStyleSup">11</span>&#44; controla su metabolismo celular en los enterocitos del mismo modo que en las c&#233;lulas de otros &#243;rganos&#44; de manera que su aumento estimula la actividad ACAT&#44; inhibe la s&#237;ntesis end&#243;gena del esteroide y regula a la baja la expresi&#243;n de receptores para las LDL<span class="elsevierStyleSup">12</span>&#46; El paso final es la incorporaci&#243;n del colesterol reesterificado&#44; junto con una peque&#241;a proporci&#243;n de colesterol libre&#44; a los QM nacientes&#44; en asociaci&#243;n con triglic&#233;ridos y apolipoprote&#237;na &#40;apo&#41; B48&#44; y su secreci&#243;n a la linfa&#46; El ensamblaje de los QM es un proceso fisicoqu&#237;mico complejo en el cual es indispensable la acci&#243;n de la enzima <span class="elsevierStyleItalic">microsomal triglyceride transfer protein </span>&#40;MTP&#41;<span class="elsevierStyleSup">13</span>&#46; L&#243;gicamente&#44; tanto la ACAT como la MTP son dianas terap&#233;uticas para tratar de reducir la absorci&#243;n intestinal del colesterol&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La eficiencia de la absorci&#243;n se encuentra determinada por el efecto neto del transporte bidireccional de las mol&#233;culas de colesterol a trav&#233;s del ribete en cepillo de los enterocitos&#46; Adem&#225;s de los genes&#44; en su regulaci&#243;n intervienen tambi&#233;n factores sobre todo dependientes de la dieta&#44; como los esteroles no colesterol&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">&#160;</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">ESTEROLES NO COLESTEROL</span></p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">Los esteroles son l&#237;pidos esenciales de las c&#233;lulas eucariotas fundamentales en el control de las propiedades de las membranas celulares&#44; especialmente las funciones de barrera&#46; Los esteroles comprenden&#58; los precursores de la s&#237;ntesis de colesterol &#40;como el desmosterol y el lanosterol&#41;&#44; el colesterol y los esteroles vegetales&#44; tambi&#233;n conocidos como fitosteroles &#40;como el campesterol o el sitosterol&#41;&#46; Los fitosteroles son componentes naturales de las plantas cuya estructura y funciones en las membranas celulares son muy similares a las del colesterol&#44; no siendo sintetizados en mam&#237;feros&#44; por lo que su ingesta mediante la dieta es la &#250;nica fuente de estas mol&#233;culas en el plasma&#46; El sitosterol y el campesterol son los esteroles vegetales m&#225;s abundantes en los alimentos&#44; siendo el aceite de ma&#237;z y el de girasol los m&#225;s ricos en fitosteroles&#44; aunque son cada d&#237;a m&#225;s los productos enriquecidos en estos compuestos&#46; En la tabla 1 se recogen las principales caracter&#237;sticas de los esteroles&#44; incluidos los estanoles&#44; las formas saturadas de los fitosteroles&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Para su absorci&#243;n&#44; el colesterol y los fitosteroles son captados en micelas que&#44; cargadas de esteroles&#44; interact&#250;an con el cepillo intestinal permitiendo su absorci&#243;n en los enterocitos&#46; La competici&#243;n en su absorci&#243;n&#44; junto con otros mecanismos no totalmente conocidos&#44; hace que los fitosteroles inhiban la absorci&#243;n intestinal del colesterol&#46; Por ello&#44; la ingesta de suplementos de esteroles vegetales ha sido establecida como manejo diet&#233;tico de la hipercolesterolemia&#59; se han conseguido reducciones de hasta casi un 10&#160;&#37; en el colesterol LDL&#44; no siendo recomendables dosis superiores a 2 g diarios&#46; Aun en cantidades diet&#233;ticas habituales &#40;400-500 mg&#47;d&#237;a&#41;&#44; se ha observado que los esteroles vegetales presentan este efecto hipocolesterolemiante<span class="elsevierStyleSup">14</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La mayor parte de los fitosteroles absorbidos son directamente eliminados a trav&#233;s del h&#237;gado y el sistema biliar por el heterod&#237;mero ABCG5&#47;ABCG8&#44; as&#237; que&#44; en sujetos sanos&#44; menos de un 1&#160;&#37; es retenido finalmente<span class="elsevierStyleSup">15</span>&#46; Por ello&#44; las concentraciones s&#233;ricas son muy bajas&#44; aunque su determinaci&#243;n es de gran inter&#233;s en la pr&#225;ctica cl&#237;nica&#46; As&#237; como la determinaci&#243;n del colesterol est&#225; m&#225;s que establecida como marcador de riesgo de enfermedad cardiovascular&#44; las concentraciones s&#233;ricas de fitosteroles tambi&#233;n se relacionaron con un mayor riesgo cardiovascular<span class="elsevierStyleSup">14</span>&#44; aunque un reciente metaan&#225;lisis ha puesto en cuesti&#243;n esta asociaci&#243;n<span class="elsevierStyleSup">16</span>&#46; S&#237; se ha observado de forma consistente una relaci&#243;n entre los niveles de fitosteroles y la obesidad&#44; la diabetes mellitus tipo 2 y el s&#237;ndrome metab&#243;lico&#44; importantes factores de riesgo metab&#243;lico&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La utilidad de los niveles s&#233;ricos de esteroles no colesterol como marcadores subrogados del metabolismo del colesterol ha sido ampliamente demostrada&#46; Los fitosteroles &#40;como el campesterol o el sitosterol&#41; han sido establecidos como marcadores de la absorci&#243;n intestinal de colesterol&#44; junto con el colestanol&#44; mientras que otros esteroles no colesterol &#40;como el escualeno&#44; el desmosterol o el latosterol&#41; lo son de la s&#237;ntesis end&#243;gena del colesterol<span class="elsevierStyleSup">17</span>&#46; Esto resulta de gran utilidad cl&#237;nica especialmente en el estudio de la etiolog&#237;a de las dislipemias primarias&#44; en las que la hiperabsorci&#243;n o la hipers&#237;ntesis de colesterol constituyen dos importantes mecanismos etiopatog&#233;nicos<span class="elsevierStyleSup">18</span>&#46; Este mecanismo tambi&#233;n influye en la eficacia a la respuesta al tratamiento hipolipemiante&#44; ya que algunos estudios han demostrado una menor respuesta al tratamiento en aquellos pacientes &#171;hiperabsorbedores&#187; de colesterol&#46; La dieta&#44; que constituye un pilar esencial en el tratamiento de la dislipemia&#44; tambi&#233;n influye en la concentraci&#243;n de fitosteroles&#46; Su determinaci&#243;n podr&#237;a contribuir a valorar la adherencia a una dieta saludable&#44; rica en vegetales y&#44; por lo tanto&#44; en fitosteroles&#44; de una forma m&#225;s objetiva que los m&#233;todos subjetivos de los que se dispone en la actualidad<span class="elsevierStyleSup">19</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">&#160;</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">CATABOLISMO DE PART&#205;CULAS RICAS EN TRIGLIC&#201;RIDOS</span></p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">EL colesterol es un l&#237;pido que encontramos en todos los tipos de lipoprote&#237;nas&#44; en contraste con los triglic&#233;ridos &#40;TG&#41;&#44; mayoritarios solo en los QM&#44; que transportan los TG absorbidos de la dieta&#44; y las lipoprote&#237;nas de muy baja densidad &#40;VLDL&#41;&#44; contenedoras de los TG provenientes del h&#237;gado&#46; Estas lipoprote&#237;nas son conocidas como TGRL&#46; Las TGRL comparten la fase inicial de su catabolismo&#46; Al alcanzar el torrente sangu&#237;neo&#44; las TGRL se unen a la superficie endotelial de los capilares sangu&#237;neos a trav&#233;s de los proteoglicanos heparan sulfato&#44; donde son sustratos de la lipoprotein lipasa &#40;LPL&#41;&#44; enzima encargada de la hidr&#243;lisis de los TG&#44; que requiere como activador la apo C-II<span class="elsevierStyleSup">20</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Mutaciones en los genes que codifican para LPL y apo C-II producen niveles de TG entre 1000-10&#160;000 mg&#47;dl&#44; demostrando que la LPL es la enzima clave en el catabolismo de las TGRL&#46; Recientemente&#44; se han identificado individuos afectados de hipertrigliceridemia grave con mutaciones en el <span class="elsevierStyleItalic">lipase maturation factor 1</span> &#40;LMF1&#41;&#44; concretamente en la regi&#243;n implicada en la maduraci&#243;n y dimerizaci&#243;n de las lipasas&#58; LPL&#44; lipasa endotelial &#40;EL&#41; y lipasa hep&#225;tica &#40;HL&#41;<span class="elsevierStyleSup">21</span>&#46; La HL participa en la hidr&#243;lisis de fosfol&#237;pidos y TG de las VLDL y las lipoprote&#237;nas de densidad intemerdia &#40;IDL&#41;&#44; en las fases previas a la formaci&#243;n de las LDL&#44; y tambi&#233;n participa en el aclaramiento de los QM degradados o remanentes que se lleva a cabo en el h&#237;gado<span class="elsevierStyleSup">20</span>&#46; El efecto contrario a LMF1 lo realiza la <span class="elsevierStyleItalic">angiopoietin-like 4</span> &#40;ANGPTL4&#41;&#44; una prote&#237;na plasm&#225;tica que inhibe la actividad de LPL y&#44; presumiblemente&#44; de HL y EL&#44; promoviendo la conversi&#243;n de los d&#237;meros activos de las lipasas en mon&#243;meros inactivos<span class="elsevierStyleSup">22</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La LPL se sintetiza en las c&#233;lulas parenquimatosas del tejido adiposo&#44; muscular esquel&#233;tico y card&#237;aco&#44; y se transporta a la superficie endotelial&#46; Recientemente se ha propuesto que la prote&#237;na <span class="elsevierStyleItalic">glycosylphsopahtidylinositol-anchored high-density lipoprotein-binding protein 1</span> &#40;GPIHBP1&#41; podr&#237;a estar involucrada en este transporte&#46; Beigneux et al&#46; demostraron que los ratones <span class="elsevierStyleItalic">knock-out</span> para GPIHBP1 mostraban niveles de TG &#62;&#160;2000 mg&#47;dl&#46; Esta relaci&#243;n se confirm&#243; al identificar sujetos con hipertrigliceridemia grave con mutaciones en dominios implicados en la interacci&#243;n de GPIHBP1 con LPL<span class="elsevierStyleSup">23</span>&#46; La observaci&#243;n por parte de Davies et al&#46; de la co-localizaci&#243;n de GPIHBP1 con LPL tanto en la superficie basolateral como en la apical de las c&#233;lulas endoteliales concluy&#243; que GPIHBP1 actuaba como una lanzadera&#44; aportando una explicaci&#243;n plausible a la hipertrigliceridemia grave consecuencia de mutaciones en los dominios de interacci&#243;n de GPIHBP1 con LPL<span class="elsevierStyleSup">24</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Apo A-V es una apolipoprote&#237;na que se encuentra en las VLDL&#44; los QM y las HDL&#46; Su participaci&#243;n en la eliminaci&#243;n de los TG colaborando en la hidr&#243;lisis de los TG mediante LPL est&#225; claramente aceptada&#46; Sin embargo&#44; su funci&#243;n no ha sido establecida todav&#237;a<span class="elsevierStyleSup">25</span>&#46; Estudios <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> han demostrado que apo A-V facilita la hidr&#243;lisis de los TG interaccionando con LPL&#44; los proteoglicanos y GIPHBP1&#46; Adem&#225;s&#44; apo A-V contiene una regi&#243;n de 42 amino&#225;cidos similar a las regiones de apo B y apo E&#44; que son responsables de la interacci&#243;n con los proteoglicanos heparan sulfatos y los miembros de la familia del receptor LDL &#40;LDLR&#41;<span class="elsevierStyleSup">25</span>&#46; Por tanto&#44; podr&#237;a ser probable la participaci&#243;n de apo A-V en el aclaramiento de las TGRL&#46; Tras la hidr&#243;lisis de los TG&#44; se forman los QM y VLDL remanentes&#44; que son eliminados del torrente sangu&#237;neo a trav&#233;s del LDLR y de los LRP&#46; Se ha demostrado que apo A-V interact&#250;a con receptores de la familia LDLR&#58; LDLR&#44; LRP1&#44; SorLA&#47;LR11 y sortilina&#46; La participaci&#243;n de LDLR y LRP1 en el catabolismo de las TGRL est&#225; ampliamente aceptada<span class="elsevierStyleSup">20</span>&#46; Recientemente se ha propuesto un modelo en el que SorLA&#47;LR11 y sortilina estimulan la actividad de LPL mediada por apo A-V&#44; hip&#243;tesis apoyada por la observaci&#243;n de que mutaciones en la regi&#243;n C-terminal de apo A-V impiden la interacci&#243;n con sortilina y SorLA&#47;LR11&#44; dando lugar a una hipertrigliceridemia grave<span class="elsevierStyleSup">26</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El catabolismo de las TGRL es complejo y todav&#237;a quedan muchos detalles por elucidar que nos permitir&#225;n entender&#44; de una mejor manera&#44; las causas de las hipertrigliceridemias&#46; En la tabla 2 se detallan las principales causas de hipertrigliceridemia&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">&#160;</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">PROPROTE&#205;NA CONVERTASA SUBTILISINA&#47;KEXINA DE TIPO 9 &#40;PCSK9&#41;&#58; PAPEL EN EL METABOLISMO DEL COLESTEROL&#44; LA HIPERCOLESTEROLEMIA FAMILIAR Y SU INHIBICI&#211;N EN EL TRATAMIENTO DE LA HIPERCOLESTEROLEMIA</span></p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">En el a&#241;o 1999&#44; identificamos un tercer locus causante de hipercolesterolemia autos&#243;mica dominante en la regi&#243;n cromos&#243;mica 1p34&#46;1-p32 en diversas familias de Francia y Espa&#241;a<span class="elsevierStyleSup">27</span>&#46; Este estudio de ligamiento dio lugar al descubrimiento del gen PCSK9&#44; responsable de la hipercolesterolemia en dichas familias<span class="elsevierStyleSup">28</span>&#46; Este gen codifica PCSK9&#44; una serin-proteasa que se sintetiza fundamentalmente en el h&#237;gado como un precursor que se somete a una escisi&#243;n autocatal&#237;tica intracelular para ser secretado en su forma activa&#46; En la circulaci&#243;n se une al receptor de LDL en la superficie celular y&#44; posiblemente&#44; a otros receptores relacionados con el receptor LDL&#46; Una vez se produce la uni&#243;n entre la part&#237;cula LDL y su receptor en la superficie celular&#44; el complejo LDL-LDL receptor-PCSK9 se internaliza en las invaginaciones de la membrana ricas en clatrina<span class="elsevierStyleSup">29</span>&#46; La presencia de PCSK9 conduce a un catabolismo lisosomal del receptor LDL&#44; lo que impide su reciclado a la superficie celular y por tanto a una disminuci&#243;n del n&#250;mero de receptores LDL disponibles&#46; Las mutaciones de ganancia de funci&#243;n en PCSK9 producen una uni&#243;n receptor LDL-PCSK9 m&#225;s estables y favorecen una degradaci&#243;n mayor del receptor LDL<span class="elsevierStyleSup">30</span>&#46; Por el contrario&#44; las mutaciones en PCSK9 que disminuyen o anulan su funci&#243;n tienen como consecuencia un catabolismo del receptor LDL reducido&#44; un mayor n&#250;mero de receptores LDL disponibles en la superficie celular y una reducci&#243;n en la concentraci&#243;n del colesterol LDL&#46; Existen varias mutaciones en el gen de PCSK9 que disminuyen su funci&#243;n y se acompa&#241;an de concentraciones m&#225;s bajas de colesterol LDL que el resto de la poblaci&#243;n&#46; Aproximadamente&#44; el 15&#160;&#37; de los afroamericanos son heterocigotos para mutaciones que producen alelos nulos&#44; Y142X y C679X&#46; Estos sujetos tienen medias de colesterol LDL en torno a 100 mg&#47;dl&#44; unos 30-35 mg&#47;dl menos que el resto de la poblaci&#243;n&#46; Esta reducci&#243;n en el colesterol LDL desde el nacimiento se acompa&#241;a de una reducci&#243;n en torno al 80&#160;&#37; de la enfermedad coronaria en estos sujetos<span class="elsevierStyleSup">31</span>&#46; Se han publicado dos casos de personas homocigotas para alelos nulos de PCSK9 que presentan concentraciones de colesterol LDL inferiores a 20 mg&#47;dl&#44; sin problemas de salud y vida normal<span class="elsevierStyleSup">32</span>&#46; Estos datos apoyan la idea de que PCSK9 es clave en el metabolismo del colesterol LDL y que la inhibici&#243;n de PCSK9 podr&#237;a ser utilizada como tratamiento hipolipemiante&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Con esa idea varias compa&#241;&#237;as han desarrollado anticuerpos monoclonales frente a PCSK9 que ya se encuentran en fase III de experimentaci&#243;n cl&#237;nica&#46; Estos anticuerpos administrados de forma subcut&#225;nea principalmente cada dos o cuatro semanas reducen la concentraci&#243;n de colesterol LDL en torno al 50-70&#160;&#37;&#44; lo que supone que la gran mayor&#237;a de los pacientes logran con esos f&#225;rmacos objetivos lip&#237;dicos<span class="elsevierStyleSup">33&#44;34</span>&#46; Adem&#225;s&#44; reducen la concentraci&#243;n de la lipoprote&#237;na &#40;a&#41; en torno al 35&#160;&#37; por mecanismos desconocidos en el momento actual&#46; Varios ensayos cl&#237;nicos con inhibidores de PCSK9 se est&#225;n llevando a cabo con el objetivo de demostrar una reducci&#243;n de eventos cl&#237;nicos&#44; pero sus resultados no se esperan antes de tres a&#241;os&#46; Los inhibidores de PCSK9 se perfilan como grandes f&#225;rmacos hipolipemiantes para aquellos sujetos que no alcanzan objetivos de colesterol LDL a pesar del tratamiento hipolipemiante actual o bien para aquellos sujetos que son intolerantes a las estatinas<span class="elsevierStyleSup">35</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El conocimiento de PCSK9 ha ayudado a identificar una nueva causa de hipercolesterolemia autos&#243;mica dominante &#40;tabla 3&#41;&#44; as&#237; como a identificar una diana terap&#233;utica muy atractiva con impacto cl&#237;nico en un futuro pr&#243;ximo&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">&#160;</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">METABOLISMO DE LA LIPOPROTE&#205;NA DE ALTA DENSIDAD</span></p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">La lipoprote&#237;na de alta densidad&#44; o HDL&#44; es un complejo macromolecular compuesto&#44; aproximadamente&#44; por un 50&#160;&#37; de l&#237;pidos y un 50&#160;&#37; de prote&#237;nas&#46; Las HDL se caracterizan por ser las lipoprote&#237;nas m&#225;s densas &#40;&#62;&#160;1&#44;063 g&#47;ml&#41; y peque&#241;as &#40;di&#225;metro&#58; 5-17 nm&#44; masa&#58; 200-400 KDa&#41; del plasma&#46; Las diferentes subclases de HDL var&#237;an en el contenido de l&#237;pidos&#44; apolipoprote&#237;nas&#44; enzimas y prote&#237;nas transferidoras de l&#237;pidos&#44; resultando en cambios de forma&#44; densidad&#44; tama&#241;o&#44; carga y antigenicidad<span class="elsevierStyleSup">36</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La bios&#237;ntesis de la HDL incluye la s&#237;ntesis y secreci&#243;n de las principales apolipoprote&#237;nas de la HDL&#44; la adquisici&#243;n de l&#237;pidos extracelulares &#40;fosfol&#237;pidos y colesterol&#41; y el ensamblaje de la HDL madura&#46; La apo AI es la principal prote&#237;na de las HDL y constituye aproximadamente el 70&#160;&#37; del contenido proteico de la part&#237;cula&#46; Las reci&#233;n sintetizadas apolipoprote&#237;nas de la HDL adquieren fosfol&#237;pidos y colesterol para generar las part&#237;culas&#46; En este paso&#44; el transportador de la familia ABC &#40;<span class="elsevierStyleItalic">adenosine triphosphate-binding casette</span>&#41; ABCA1 tiene un papel esencial en la lipidaci&#243;n de la apo AI&#46; Mutaciones en el gen de ABCA1 producen la enfermedad de Tangier&#44; que cursa con concentraciones extremadamente bajas de colesterol HDL y apo AI&#46; La mayor parte de los l&#237;pidos de las HDL proviene de tejidos perif&#233;ricos&#46; La HDL retira la mayor&#237;a del colesterol que transporta de las c&#233;lulas y tejidos extrahep&#225;ticos<span class="elsevierStyleSup">37</span>&#46; El colesterol transportado por la HDL se cataboliza en el h&#237;gado&#44; principalmente&#44; a trav&#233;s del receptor basurero o <span class="elsevierStyleItalic">scavenger</span> SR-BI&#46; Este receptor es capaz de captar&#44; selectivamente&#44; colesterol&#44; tanto libre como esterificado&#44; pero no apolipoprote&#237;nas&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En los &#250;ltimos a&#241;os se ha profundizado en el estudio de los mecanismos moleculares del eflujo de colesterol desde los tejidos perif&#233;ricos hacia el h&#237;gado para su catabolismo y eliminaci&#243;n&#59; el conocido como transporte reverso de colesterol<span class="elsevierStyleSup">38</span>&#46; El proceso tiene tres etapas principales&#58; el eflujo de colesterol de tejidos perif&#233;ricos&#44; el transporte plasm&#225;tico y la captaci&#243;n del colesterol por c&#233;lulas hep&#225;ticas&#46; El mecanismo m&#225;s conocido de eflujo de colesterol es el del transportador ABCA1&#44; a trav&#233;s del cual los macr&#243;fagos liberan colesterol libre hacia una apo AI pobre en l&#237;pidos como aceptor&#46; Sin embargo&#44; lo m&#225;s frecuente&#44; debido a la velocidad de maduraci&#243;n de las HDL nacientes&#44; es que sea una HDL madura la que capte el colesterol de los macr&#243;fagos&#46; En este caso&#44; es otro transportador de la familia ABC&#44; ABCG1&#44; el responsable del eflujo de colesterol<span class="elsevierStyleSup">39</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Diversos estudios epidemiol&#243;gicos han establecido que existe una relaci&#243;n inversa entre las cifras de colesterol HDL y el riesgo de enfermedad cardiovascular<span class="elsevierStyleSup">40</span>&#46; Adem&#225;s&#44; se ha demostrado una disminuci&#243;n del 2&#160;&#37; al 3&#160;&#37; en la incidencia de eventos cardiovasculares por cada miligramo de colesterol HDL aumentado en sangre<span class="elsevierStyleSup">41</span>&#46; Esta relaci&#243;n entre el colesterol HDL y el riesgo de enfermedad cardiovascular se ha atribuido principalmente a la capacidad de la lipoprote&#237;na de captar colesterol desde los macr&#243;fagos en la pared arterial en uno de los primeros pasos del transporte reverso de colesterol&#46; A trav&#233;s de este flujo de colesterol&#44; las c&#233;lulas eliminan el exceso de colesterol y mantienen su homeostasis&#46; Adem&#225;s de su papel en el transporte de l&#237;pidos&#44; existen otros mecanismos relacionados con la acci&#243;n antiaterog&#233;nica de la HDL&#58; propiedades antiinflamatorias<span class="elsevierStyleSup">42</span>&#44; protecci&#243;n frente a la oxidaci&#243;n lip&#237;dica<span class="elsevierStyleSup">43</span>&#44; propiedades antitromb&#243;ticas<span class="elsevierStyleSup">44</span>&#44; mantenimiento de la vasorreactividad dependiente del endotelio<span class="elsevierStyleSup">45</span>&#44; inhibici&#243;n de la apoptosis de c&#233;lulas endoteliales y reparaci&#243;n del endotelio da&#241;ado<span class="elsevierStyleSup">46</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En los &#250;ltimos a&#241;os&#44; se ha prestado especial atenci&#243;n a la parte proteica de la HDL&#44; y no tanto al colesterol que transporta&#44; asumiendo que la composici&#243;n proteica de esta determinar&#225;&#44; en gran parte&#44; su funcionalidad&#46; A ello ha contribuido especialmente el desarrollo de la prote&#243;mica&#46; Las diferentes t&#233;cnicas prote&#243;micas se pueden clasificar en t&#233;cnicas basadas en gel y t&#233;cnicas a gran escala no basadas en gel acopladas con espectrometr&#237;a de masas&#46; Con el avance de la tecnolog&#237;a han surgido modificaciones que han permitido aumentar la sensibilidad y la profundidad de estudio e&#44; incluso&#44; la cuantificaci&#243;n&#46; La cromatograf&#237;a multidimensional&#44; las t&#233;cnicas de marcaje isot&#243;pico estable&#44; los <span class="elsevierStyleItalic">arrays</span> de prote&#237;nas y los marcajes diferenciales son algunas de las m&#225;s importantes&#46; Mediante t&#233;cnicas prote&#243;micas&#44; en el a&#241;o 2007&#44; Vaisar et al&#46; demostraron que el n&#250;mero de prote&#237;nas diferentes que transporta la HDL&#44; aislada por ultracentrifugaci&#243;n&#44; era mucho mayor de lo esperado y que&#44; adem&#225;s&#44; dichas prote&#237;nas jugaban un papel diferente del metabolismo lip&#237;dico&#46; Estos autores consiguieron identificar m&#225;s de cien prote&#237;nas asociadas a la part&#237;cula&#46; Adem&#225;s de prote&#237;nas implicadas en el metabolismo lip&#237;dico&#44; identificaron prote&#237;nas implicadas en la regulaci&#243;n del complemento&#44; prote&#237;nas de fase aguda e inhibidores de proteinasas<span class="elsevierStyleSup">47</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Aunque son pocos los estudios que han utilizado la cromatograf&#237;a de exclusi&#243;n molecular para analizar el proteoma de la HDL&#44; los resultados obtenidos son interesantes&#46; En el trabajo realizado en 2010 por Gordon et al&#46;&#44; se separ&#243; la fracci&#243;n HDL en 17 subfracciones de distinto tama&#241;o e identificaron 14 nuevas prote&#237;nas no descritas con anterioridad asociadas a la HDL relacionadas con regulaci&#243;n del complemento e inhibici&#243;n de la proteolisis<span class="elsevierStyleSup">48</span>&#46; El alto grado de fraccionamiento de la part&#237;cula conseguido permiti&#243; profundizar en el an&#225;lisis prote&#243;mico y visualizar la distribuci&#243;n de prote&#237;nas en las distintas subfracciones&#46; Las prote&#237;nas menos abundantes se concentraban en las fracciones m&#225;s densas&#44; que corresponden&#44; mayoritariamente&#44; a las HDL de menor tama&#241;o&#46; La heterogeneidad observada en este estudio apoya la idea de que cada subpoblaci&#243;n de HDL desempe&#241;a diferentes funciones fisiol&#243;gicas&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Conflictos de inter&#233;s</span></p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">Los autores declaran que no tienen conflictos de inter&#233;s potenciales relacionados con los contenidos de este art&#237;culo&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><a href="grande&#47;12338&#95;19115&#95;52503&#95;es&#95;12338&#95;figura1&#46;png" class="elsevierStyleCrossRefs"><img src="12338_19115_52503_es_12338_figura1.png" alt="PCSK9 se sintetiza en la c&#233;lula hep&#225;tica y se libera al torrente sangu&#237;neo&#46;"></img></a></p><p class="elsevierStylePara">Figura 1&#46; PCSK9 se sintetiza en la c&#233;lula hep&#225;tica y se libera al torrente sangu&#237;neo&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><a href="12338&#95;19115&#95;52500&#95;es&#95;12338&#95;tabla1&#46;doc" class="elsevierStyleCrossRefs">12338&#95;19115&#95;52500&#95;es&#95;12338&#95;tabla1&#46;doc</a></p><p class="elsevierStylePara">Tabla 1&#46; Tipos y principales caracter&#237;sticas de los esteroles&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><a href="12338&#95;19115&#95;52501&#95;es&#95;12338&#95;tabla2&#46;doc" class="elsevierStyleCrossRefs">12338&#95;19115&#95;52501&#95;es&#95;12338&#95;tabla2&#46;doc</a></p><p class="elsevierStylePara">Tabla 2&#46; Clasificaci&#243;n etiopatog&#233;nica de las hipertrigliceridemias&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><a href="12338&#95;19115&#95;52502&#95;es&#95;12338&#95;tabla3&#46;doc" class="elsevierStyleCrossRefs">12338&#95;19115&#95;52502&#95;es&#95;12338&#95;tabla3&#46;doc</a></p><p class="elsevierStylePara">Tabla 3&#46; Clasificaci&#243;n de las hipercolesterolemias de acuerdo a su mecanismo de producci&#243;n&#46;</p>"
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Información del artículo
ISSN: 20137575
Idioma original: Español
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