NEFROLOGÍA. Vol. XXV. Número 2. 2005 Nefropatía por hantavirus puumala: a propósito de un caso A. López Montes, J. Pérez Martínez, I. Lorenzo, J. J. Blanch*, F. de Ory, C. Gómez Roldán, E. López Rubio F. Llamas, E. Gallego Valcárce y E. Olivas *Unidad de Nefrología y *Unidad de Enfermedades Infecciosas del Complejo Hospitalario Universitario de Albacete. **Servicio de Microbiología Diagnóstica, Centro Nacional de Microbiología, Instituto de Salud Carlos III. Majadahonda. Madrid. RESUMEN Presentamos un caso de un paciente alemán con infección por Hantavirus, que acudió al Servicio de Urgencias de nuestro hospital con fiebre, trombocitopenia, fracaso renal agudo oligúrico, proteinuria y hematuria. La biopsia renal percutanea mostró una nefritis intersticial aguda sin hemorragias medulares. El diagnóstico se realizó por la positividad de IgM frente al virus Puumala. La infección por Hantavirus debe tenerse en cuenta en pacientes con fracaso renal agudo y fiebre con trombocitopenia, sobre todo si proceden del Centro y Norte de Europa. Palabras clave: Nefropatía epidémica. Hantavirus. Puumala. Trombocitopenia. Fracaso renal agudo. Fiebre. NEPHROPATHIA CAUSED BY HANTAVIRUS PUUMALA: A CASE REPORT SUMMARY We present a patient from Germany with Hantavirus infection, admitted in the Emergency room of our hospital, with fever, thrombocytopenia, acute renal failure, oliguria, mild proteinuria and hematuria. Percutaneous renal biopsy revealed an acute interstitial nephritis without medulla haemorrhages. The virus infection confirmation was made by detection of lgM against Hantavirus Puumala. This infection should be considered in patients with thrombocytopenia, fever and acute renal failure, over all if they are from North and Central Europe. Key words: Nephropathia epidemica. Hantavirus. Puumala. Thrombocytopenia. Acute renal failure. Fever. Recibido: 5-II-2004. En versión definitiva: 18-IV-2004. Aceptado: 19-IV-2004. Correspondencia: Dra. A. López Montes Unidad de Nefrología Complejo Hospitalario Universitario de Albacete C/ Hnos. Falcó, s/n. 02006 Albacete E-mail: auroralmontes@hotmail.com 195 A. LÓPEZ MONTES y cols. INTRODUCCIÓN El primer Hantavirus descrito fue el virus Hantaan en 1978 1, desde entonces se han ido descubriendo toda una familia de virus patógenos para el hombre, parásitos naturales de roedores y productores de fracaso renal agudo oligúrico con fiebre, síntomas de afectación central como miopía y en algunas ocasiones daño vascular severo con hipotensión y tendencia al sangrado 2. Como datos analíticos de laboratorio la infección aguda por Hantavirus puede cursar con leucocitosis, aumento del hematocrito, marcada trombocitopenia, hipoproteinemia, moderada elevación en las enzimas hepáticas 3, 4 y datos de insuficiencia renal con proteinuria y microhematuria 5. A nivel histológico es frecuente encontrar una nefritis tubulointersticial aguda siendo característico la aparición de hemorragias medulares en los casos más severos 5-8. En España, el fracaso renal agudo por Hantavirus parece ser inexistente, siendo muy escasos los artículos que aparecen en la literatura sobre la infección por Hantavirus. En un estudio publicado recientemente se estima una prevalencia de anticuerpos contra Hantavirus en la población española de 0,06% 9. El presente artículo describe un fracaso renal agudo con trombocitopenia y fiebre en un paciente procedente de Alemania en el que se demostró la existencia de infección importada aguda por Hantavirus mediante la determinación de Inmunoglobulina G y M contra el virus Puumala. CASO CLÍNICO Varón de 41 años y de origen alemán que acudió al Servicio de Urgencias de nuestro hospital por fiebre elevada de 48 horas de evolución asociada a cefalea pulsátil de predominio fronto-occipital, visión borrosa y mínimas molestias faríngeas. Era músico y hacía deporte en un bosque cercano a su domicilio en el Sur de Alemania. Sólo llevaba 3 días en nuestro país y había sido tratado con diferentes complejos antigripales, paracetamol y en los últimos dos días una sola dosis de amoxicilina-clavulánico. En la exploración física estaba febril (39,5 ºC), normotenso, sin adenopatías a ningún nivel, siendo la exploración rigurosamente normal. En los datos de laboratorio de urgencias destacaba en sangre: 10.560 leucocitos xmm3 sin eosinofilia, trombocitopenia de 64.000 plaquetas xmm3 sin agregados plaquetarios, creatinina (Cr) 1,8 mg/dl, urea 80 mg/dl, lactato-deshidrogenasa (LDH) 587 U/L, siendo el 196 resto de analítica en sangre normal. En orina: sodio (Na) 114 mEq/l, Cr 64 mg/dl, excreción fraccionada de Na 4%, proteinuria 500 mg/dl y en sedimento: leucocitos 5-10 /campo, hematíes 15-20/campo, con cilindros granulosos. La ecografía abdominal mostraba unos riñones de tamaño y estructura normal, la radiografía de tórax y abdomen fueron normales. Fue valorado por oftalmología previo al ingreso, diagnosticándose de alteración de la agudeza visual compatible con miopía. Ante la clínica de cuadro febril asociado a insuficiencia renal con trombocitopenia ingresó en Unidad de Enfermedades infecciosas, desapareciendo el cuadro febril y la miopía a las pocas horas del ingreso pero presentando un rápido deterioro de la función renal con Cr máxima de 8 mg/dl y urea de 254 mg/dl asociado a oligoanuria, por lo que se contactó con nuestra unidad de Nefrología. Ante la instauración de insuficiencia renal aguda (IRA) oligoanúrica se decidió tratamiento con hemodiálisis al 4º día de ingreso a través de catéter central en vena femoral derecha. Por la severidad del cuadro se realizó una biopsia renal percutánea al 7º día del ingreso, siendo en ese momento las plaquetas 120.000 células xmm3. Debido a la sospecha de nefritis intersticial aguda por fármacos recibió tratamiento con prednisona a dosis de 1 mg/kg/día, que se mantuvo al alta en pauta de dosis descendente. Tras 4 sesiones de hemodiálisis recupero progresivamente la función renal. El estudio inmunológico (ANA, ANCA, Anti-DNA, Ac anti membrana basal, complemento, inmunoglobulinas, proteinograma, crioglobulinas, inmunocomplejos circulantes) y las diferentes determinaciones de virus hepatitis B, virus hepatitis C, virus de la inmunodeficiencia humana, virus Epstein Barr, leptospira, citomegalovirus, parvovirus B19 y toxoplasma, fueron negativas o normales, destacando en los datos de laboratorio: proteinuria en 24 h: 3,2 g, con albúmina sérica 3 g/dl y lípidos normales. En la biopsia se estudiaron un total de 16 glomérulos que no presentaron alteraciones significativas, existiendo en intersticio edema con congestión capilar peritubular y mínimo infiltrado inflamatorio intersticial, con hinchazón y vacuolización de células del epitelio tubular. En estudio inmunológico tan sólo se detectó una débil fijación de C3 de forma discontinua en la membrana basal de algunos túbulos, con diagnóstico de nefropatía túbulointersticial aguda en fase de recuperación. Ante el cuadro de IRA asociado a fiebre, trombocitopenia y miopía en paciente procedente de Alemania, se contactó con el Centro Nacional de Microbiología para estudio serológico de infección por NEFROPATÍA POR HANTAVIRUS Hantavirus que podría justificar la sintomatología de nuestro paciente. En muestra tomada 7 días después del comienzo del cuadro clínico se obtuvo un resultado positivo para Inmunoglobilina G e Inmunoglobulina M frente a virus Puumala, por inmunoanálisis enzimático (Progren, Alemania), resultado que indicaba infección reciente por el virus. La detección de RNA viral sérico mediante la técnica de reacción en cadena de la polimerasa (PCR) fue negativa, como corresponde a una muestra extraída después del episodio agudo en los casos de infección por Hantavirus. DISCUSIÓN El Hantavirus es un género dentro de la familia de los Bunyaviridae2, que agrupa a diferentes virus RNA, habiéndose identificado diferentes tipos: el virus Hantaan, muy agresivo, productor de la fiebre hemorrágica Coreana, el virus Seoul, productor del Síndrome renal con fiebre hemorrágica, el virus Puumala productor de la nefropatía epidémica, menos agresivo, el virus Sin nombre, productor también de síntomas respiratorios y muy letal y el virus Prospect Hill que no es patógeno humano 10-13. Los Hantavirus se mantienen habitualmente en la naturaleza por su trasmisión entre roedores. La infección es trasmitida al hombre al inhalar partículas con virus provenientes de saliva y excrementos de los roedores 2. Este tipo de infección es típica de países del Centro, Norte y Este de Europa (Puumala, Dobrava,...), Asia (Hantaan, Seoul,...) y América (Sin Nombre). Actualmente es una de las causas más frecuentes de fracaso renal agudo no relacionado con la cirugía en Escandinavia 14, en la zona de los Balcanes 15 y en Europa del Este 16, siendo el 5% de los fracasos renales agudos no relacionados con la cirugía en Alemania 17. La infección afecta predominantemente a hombres con una edad media de 35 años y que, como en nuestro paciente, viven cerca o frecuentan áreas de bosque 6. La sintomatología de la infección por Hantavirus es muy variable, desde síntomas leves hasta enfermedad renal y pulmonar severa 18. Dicha variabilidad está relacionada con los diferentes tipos de Hantavirus. La infección pulmonar severa es propia de los Hantavirus del Nuevo Mundo y la enfermedad renal de los del Viejo Mundo. Esta variabilidad está asociada a los diferentes roedores presentes en los diferentes continentes, que mantiene la infección por diferentes Hantavirus. También se ha descrito un componente de susceptibi- lidad genética, encontrándose en pacientes con enfermedad severa una mayor frecuencia de haplotipos HLA B8, C4A*Q0 y DRBI*0301 19. La enfermedad se caracteriza por una primera fase donde aparece fiebre alta, con cefalea seguido de dolor abdominal o lumbar; por lo que el paciente es frecuente que comience a tomar analgésicos y antibióticos; náuseas, vómitos y es característico la aparición de miopía e inyección conjuntival. En una segunda fase, aproximadamente a la semana de comenzar el cuadro se desarrolla un fracaso renal agudo precisando tratamiento con diálisis en aproximadamente un 10% de los pacientes. Simultáneamente aparece proteinuria transitoria, microhematuria y leucocituria. La tensión arterial suele ser normal. La trombocitopenia es característica de este cuadro, viéndose en un 53% de los pacientes, a menudo acompañándose de elevación de enzimas hepáticas, LDH y CPK, con aumento de reactantes de fase aguda. A los pocos días se produce la recuperación espontánea y c o m p l e t a 6, 20. La afectación renal en la fase aguda de la infección por Hantavirus se caracteriza por una marcada disminución del filtrado glomerular y del flujo plasmático renal efectivo, con aumento de la permeabilidad glomerular, perdiéndose a nivel de la membrana glomerular la selectividad en el filtrado de moléculas en función de su tamaño y su carga eléctrica, apareciendo proteinuria no selectiva, hematuria e insuficiencia renal 21. La infección por Hantavirus debe ser incluida dentro del diagnóstico diferencial del fracaso renal agudo con fiebre, sobre todo en pacientes que proceden de zonas endémicas. La clínica de la infección por Hantavirus es muy característica, pero el diagnóstico se suele confundir preferentemente con dos cuadros, el primero relacionado con la frecuente prescripción de antibióticos y anti-inflamatorios no esteroideos durante la fase febril, lo que nos lleva a pensar en una nefritis intersticial aguda donde también puede aparecer proteinuria y alteraciones del sedimento, no observándose afectación del sistema nervioso central ni trombocitopenia en ningún caso. El otro cuadro es la infección por leptospira donde también se puede encontrar fracaso renal agudo con fiebre y trombocitopenia, siendo las lesiones histológicas parecidas 22. La lesión histopatológica más frecuente es la nefritis túbulointersticial aguda. Al igual que en nuestro paciente, el infiltrado inflamatorio intersticial y el edema intersticial está siempre presente, seguido de alteraciones en el epitelio tubular y en las luces tubulares. En un 25% se encuentran mínimos cambios en el glomérulo. Excepto las hemorragias me197 A. LÓPEZ MONTES y cols. dulares, características de este cuadro, el resto se trata de lesiones muy inespecíficas 5. El diagnóstico de sospecha debe ser confirmado por la detección de anticuerpos Inmunoglobulina M e Inmunoglobulina G específicos en sangre por inmunoensayo enzimático o inmunofluorescencia, de antígenos del Hantavirus en tejidos por inmunohistoquímica o detección de genomas virales mediante PCR 2, 23. El pronóstico a largo plazo de la nefropatía causada por el virus Puumala es favorable, aunque dicha infección puede causar lesión tubular e hipertensión en algunos pacientes. Hay estudios que demuestran que entre los 3 y 7 años tras la aparición de la Nefropatía Epidémica por virus Puumala, existe un aumento en el filtrado glomerular y en la fracción de filtración con mayor proteinuria y mayor presión arterial sistólica que en la población seronegativa para el Hantavirus Puumala. El mecanismo de producción se supone debido a una alteración en el balance entre el tono de la arteriola aferente y la eferente del glomérulo con el consiguiente aumento de la presión intraglomerular favoreciendo la hiperfiltración y así, la aparición de proteinuria. Pudiendo ser también la hiperfiltración resultado de una trasmisión anormal de la hipertensión sistémica hacia el glomérulo debido a una alteración en la autorregulación intraglomerular 24. La progresión hacia insuficiencia renal crónica es extremadamente rara 25. El tratamiento de esta enfermedad es sintomático. En casos severos se ha demostrado un papel protector significativo de la rivabirina, no existiendo vacuna 26. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. 18. BIBLIOGRAFÍA 19. 1. Lee HW, Lee PW, Johnson KM: Isolation of the etiologic agent of Korean Hemorrhagic fever. J Infect Dis 137: 298308, 1978. 2. Evans AS, Johnson KM: Viral Infections of Humans. Epidemiology and control. Ed Plenum Medical. Third Edition. Capítulo 12, 341-348, 1989. 3. Mustonen J, Brummer-Korvenkontio M, Hedman K, Pasternack A, Pietila K, Vaheri A: in Finland: a retrospective study of 126 cases. Scand J Infect Dis 26: 7-13, 1994. 4. Settergren B: Nephropathia epidemica (hemorrhagic fever with renal syndrome) in Scandinavia. Rev Infect Dis 13: 736744, 1991. 5. Mustonen J, Helin H, Pietila K, Brummer-Korvenkontio M, Hedman K, Vaheri A, Pasternack A: Renal biopsy findings and clinicopathologic correlations in nephropathia epidemica. Clin Nephrol 41: 121-126, 1994. 6. Van Ypersele de Strihou C, Mery JP: Hantavirus-related acute interstitial nephritis in western Europe. Expansion of a worldwide zoonosis. Q J Med 73: 941-950, 1989. 7. Collan Y, Mihatsch MJ, Lahdevirta J, Jokinen EJ, Romppanen T, Jantunen E: Nephropathia epidemica: mild variant of he- 20. 21. 22. 23. 24. morrhagic fever with renal syndrome. Kidney Int (Supl.) 35: S62-71, 1991. Grcevska L, Polenakovic M, Oncevski A, Zografski D, Gligic A: Different pathohistological presentations of acute renal involvement in Hantaan virus infection: report of two cases. Clin Nephrol 34: 197-201, 1990. Lledo L, Klingstrom J, Gedundez MI, Plyusnina A, Vapalathi O, Saz Beltrán M, Sjolander KB, Vaheri A, Plyusnin A, Lundkvist A: Hantavirus infections in Spain: analysis of sera from general population and from patients with pneumonia, renal disease and hepatitis. J Clin Virol 27: 296-307, 2003. Nichol ST, Spiropoulou CF, Morzuriov S, Rollin PE, Ksiazek TG, Feldmann H, Sánchez A, Childs J, Zaki S, Peters CJ: Genetic identification of a hantavirus associated with an outbreak of acute respiratory illness. Science 262: 914-917, 1993. Duchin JS, Koster FT, Peters CJ, Simpson GL, Tempest B, Zaki SR; Ksiazek TG, Rollin PE, Nichol S, Umland ET y cols.: Hantavirus pulmonary syndrome: a clinical description of 17 patients with a newly recognized disease. The Hantavirus Study Group. N Engl J Med 330: 949-955, 1994. Antonijevic B, Gligic A: Hemorrhagic fever with a renal syndrome. First report of virologically proven disease in Yugoslavia. Vojnosanit PregI 39: 205-208, 1982. Yanagihara R, Goldgaber D, Lee PW, Amyx HL, Gajdusek DC, Gibbs CJ Jr, Svedmyr A: Propagation of nephropathia epidemica virus in cell culture. Lancet 1: 1013, 1984. Niklasson B, LeDuc JW: Epidemiology of nephropathia epidemica in Sweden. J Infect Dis 155: 269-276, 1987. Gavrilovskaya J, Vasilenko S, Chumakov M, Sindorov K, Kacarov G: Hemorrhagic fever with renal syndrome in Bulgaria: spreading and serological proof. Epidemiol Mikrobiol 21: 1722, 1984. KuIzer P, Schaefer RM, Heidbreder E, Heidland A: Hantavirus infection with acute kidney failure. Dtsch Med Wochenschr 117: 1429-1433, 1992. Wiecek A, Zeier M, Ritz E: Role of infection in the genesis of acute renal failure. Nephrol Dial Transplant 9 (Supl. 4): 40-44, 1994. Cosgriff TM: Mechanisms of disease in Hantavirus infection: pathophysiology of hemorrhagic fever with renal syndrome. Rev Infect Dis 13: 97-107, 1991. Mustonen J, Partanen J, Kanerva M, Pietila K, Vapalahti O, Pasternack A, Vaheri A: Genetic susceptibility to severe course of nephropathia epidemica caused by Puumala hantavirus. Kidney Int 49: 217-221, 1996. Courouble P, Vanpee D, Delgrange E, Donckier J, Pochet JM, Gillet JB: Hantavirus infections: clinical presentation in the emergency room. Eur J Emerg Med 8: 17-20, 2001. Ala-Houhala I, Koskinen M, Ahola T, Harmoinen A, Kouri T, Laurila K, Mustonen J, Pasternack A: Increased glomerular permeability in patients with nephropathia epidemica caused by Puumala hantavirus. Nephrol Dial Transplant 17: 246-252, 2002. Sion ML, Hatzitolios AI, Armenaka MC, Toulis EN, Kalampalika D, Mikoudi KD: Acute renal failure caused by leptospirosis and Hantavirus infection in an urban hospital. Eur J Intern Med 13: 264-268, 2002. Cizman B: Hantavirus disease as a cause for hematuria and acute tubular necrosis? Am J Kidney Dis 24: 730-731, 1994. Makela S, Ala-Houhala I, Mustonen J, Koivisto AM, Kouri T, Turjanmaa V, Vapalahti O, Vaheri A, Pasternack A: Renal function and blood pressure five years after puumala virusinduced nephropathy. Kidney Int 58: 1711-1718, 2000. 198 NEFROPATÍA POR HANTAVIRUS 25. Novo R, Gagnadoux MF, Le Guenno Y, Gubler MC, Niaudet P, Guyot C, Broyer M: Chronic renal failure after Puumala virus infection. Pediatr Nephrol 13: 934-935, 1999. 26. Huggins JW, Kim GR, Brand OM, McKee KT Jr.: Ribavirin therapy for Hantaan virus infection in suckling mice. J Infect Dis 153: 489-497, 1986. 199