NEFROLOGÍA. Vol. XX. Número 2. 2000 Nefronoptisis juvenil familiar (comunicación de 16 familias con un árbol genealógico común) C. J. Fernández de Monter, B. Fargier y A. Villaquirán Unidad de Nefrología, Diálisis y Trasplante Renal. Univesidad de los Andes. Hospital Universitario de los Andes. Mérida. Venezuela. RESUMEN Presentamos un estudio de un grupo de 23 pacientes pertenecientes a 16 familias que descienden de un árbol genealógico común, portadores de Insuficiencia Renal Crónica (IRC), 18 pacientes del sexo femenino y 5 del sexo masculino, con una edad promedio de muerte renal de 18,4 años; con pocas manifestaciones clínicas, el motivo de consulta está relacionado con el grado importante de anemia que estos pacientes presentan; 17 pacientes con cifras tensionales normales, un caso con hipertensión arterial (HTA) severa, 3 con HTA moderada, y dos con HTA leve, todos ingresados en fase final de la IRC, con cifras muy bajas de hemoglobina promedio 6,36 g%, el uroanálisis revela una DA urinaria promedio 1.010, sin proteinuria, o con proteinuria leve menor de 500 mg en 24 h tres casos con microhematura y el resto con sedimento urinario sin anormalidades. El ultrasonido renal realizado en 19 casos reveló disminución bilateral del tamaño del riñón, pérdida de la relación corticomedular, aumento de la ecogenicidad del parénquima renal en forma difusa en todos los casos, y la presencia de quistes corticomedulares en cinco casos. El estudio histopatológico realizado en ocho casos demuestra hallazgos compatibles con una nefritis intersticial crónica, con presencia de quistes cortico-medulares, hallazgos similares a los descritos en la literatura en Nefroptisis Juvenil Familiar (NJF), como hallazgo a resaltar es la presencia de un infiltrato intersticial con células mononucleares más importante a lo reportado previamente. Concluimos que estos grupos familiares son portadores de NJF de transmisión autosómica recesiva, que por algunas diferencias que se evidencian en la forma de presentación clínica, edad en que llegan a la IRC, algunos hallazgos bioquímicos, morfológicos, y la no detección de la alteración genética descrita en JHF tipo 1, se trata de una variedad de esta enfermedad. Palabras clave: Nefritis intersticial crónica. Nefronoptisis juvenil familiar. Transmisión autosómica recesiva. Recibido: 14-VI-99. En versión definitiva: 23-XI-99. Aceptado: 29-XI-99. Correspondencia: Dra. Carmen J. Fernández de Monter Av. Las Américas, Ed. Las Américas, piso 4 apto. A4 Mérida (Venezuela) 151 C. J. FERNÁNDEZ DE MONTER y cols. FAMILIAL JUVENILE NEPHRONOPHTISIS. REPORT OF 16 FAMILIES WITH A SHARED FAMILY TREE SUMMARY This is a study of a group of 23 patients from 16 families with a shared family tree, developing chronic renal insufficiency (CRI). Out of the 23 patients, 18 were female and five male with an average renal death age of 18.4 years old, showing fevo clinical manifestations. The main reason for consultation was the significant level of anemia. 17 patients had normal arterial tension, 1 patient manifested severe artery hypertension (AHT), 3 manifested mild AHT, and 2 manifested slight AHT. All the patients entered the final stage of CRI with a low level of hemoglobin overaging 6.5 g%. The urinalysis revealed an average SG of 1,010, without proteinuria or with slight proteinuria, lower than 500 mg in 24 hours. Three patients had microhematuria and the remainder had normal urinary sediment. A renal ultrasound in 18 cases revealed a bilateral reduction in the kidney size, loss of the cortcomedullar relation, an increase in the echogenety of the renal parenchyma, scattered in all cases, and the presence of corticomedullar cysts in 5 cases. The histopathological study performed in 8 cases revealed some findings which were compatible with chronic interstitial nephritis with corticomedullar cysts. The findings resemble those described in the literature in cases of familial juvenile nephronophthisis (FJN). An important aspect to be pointed out is the presence of an interstitial infiltrate with mononuclear cells, an even more significant feature than any previously reported. We can conclude that the members of these familial groups are carriers of FJN of recessive autosomic transmission, which, in view of some differences in the clinical presentation, age of onset of, CRI some biochemical and morphological findings, and the absence of genetic alterations as described in type 1 FJN, is a variant of this disease. Key words: Chronic interstitial nephritis. Familial juvenile nephronophthisis. Autosomal recessive inheritance. INTRODUCCIÓN La NJF se clasifica dentro de las enfermedades quísticas de la médula renal 1, 2 de causa genética con formación primaria de quistes 3 , su descripción en la literatura es confusa ya que se han utilizado dos términos diferentes para definir dos enfermedades similares: nefronoptisis y enfermedad quistica medular (EQM). La primera descripción fue hecha por Smith y Grahan en el año de 1945 4 en un niña de 8 años con anemia, IRC y quistes en la médula renal refiriéndola como EQM. Fanconi y cols.5 en el año de 1951 describen la NJF en una familia cuyos hermanos presentaban IRC antes de la pubertad, con poliuria sin hematuria, sin proteinuria ni HTA. En la literatura diferentes autores han utilizado indistintamente los términos EQM 6-9 , NJF 10-16 y complejo NJFEQM 17-21 . Gardner 22,23 sugiere el término NJF para la enfermedad de transmisión autosómica recesiva y 152 EQM para la enfermedad de transmisión autosómica dominante. Estas dos entidades histológicamente son indistinguibles y se caracterizan por una nefropatía túbulo intersticial esclerosante, con engrosamiento irregular de la membrana basal tubular, atrofia e hipertrofia tubular, fibrosis intersticial y esclerosis glomerular 24,25. La formación de los quistes córtico medulares ocurre en etapa tardía de la enfermedad 26. La forma de transmisión autosómica recesiva se asocia con anormalidades extrarrenales principalmente retinianas, esqueléticas, hepáticas y neurológicas 9, 14, 16, 19, 27-35 . La biología molecular ha permitido identificar recientemente el gen responsable de la NJF tipo 1 en el cromosoma 2q12-q13 36, 37, este mismo gen ha sido identificado en la NJF asociado con distrofia retiniana diferente del clásico síndrome de Senior Loken 38. En aproximadamente 85% de los pacientes con NJF ha sido descrita una delección homocigota en este gen 39 . En la nefronop- NEFRONOPTISIS JUVENIL FAMILIAR Individuos afectados Individuos no afectados Caso índice I-XVI = nº de familia Fig. 1.--Árbol genealógico de grupos familiares portadores de nefronoptisis familiar. tisis infantil 40 la IRC ocurre en los primeros tres años de vida, en esta entidad se observan quistes corticales y ausencia de quistes corticomedulares. El gen de la nefronoptisis infantil ha sido identificado en el cromosoma 9q22-q31. De estas 16 familias, 8 que comprenden un total de 112 miembros, 15 de ellos afectados con la enfermedad se les practicó estudios de biología molecular con análisis de ligamiento genético, estos miembros muestran un haplotipo no compatible con el linkage para NJF tipo 1 41 . MATERIALES Y MÉTODOS Presentamos la casuística acumulada desde el año de 1975 a 1998, la misma está conformada por 23 casos, quienes a través del árbol genealógico se demostró que descienden de un tronco común (fig. 1). Son 16 grupos familiares que proceden de una área rural, donde existe un alto grado de consanguinidad. El caso índice (No8) se diagnosticó en el año 1988 y los casos previos al año de 1988, se diagnosticaron por el antecedente epidemiológico y la revisión de sus historias clínicas. Todos los pacientes fueron evaluados en la Unidad de Nefrología, todos ingresaron en etapa terminal de la IRC. La función renal se determinó a través del aclaramiento de creatinina, además se realizó uroanálisis en tres oportunidades y la excreción de proteínas en la orina de 24 hs. A 18 pacientes se les practicó ultrasonido renal previo a su ingreso al programa de diálisis. En 10 casos se realizó valoración oftalmológica con fluororretinografía. El estudio histopatológico se realizó en 8 casos, 7 biopsias renales fueron realizadas a cielo abierto y una es material de autopsia. En la presente publicación se describen los hallazgos de este estudio. RESULTADOS La figura 1 muestra el origen común de todos los casos, una alta consanguinidad existe en estos grupos familiares; la presentación de la enfermedad en varios hermanos se ha observado en cuatro familias (IV, V, XIV, XV). La incidencia familiar entre hermanos es de 29,4%. Los principales hallazgos clínicos y de laboratorio son: 18 pacientes del sexo femenino y 5 del sexo masculino con una edad promedio de 18,4 años (rango 11-28 años), todos con antecedentes familiares de IRC. En 16 casos el motivo de consulta fue la anemia, 4 casos con nicturia, 2 con poliuria y uno con enuresis. En 17 casos las cifras tensionales eran normales, un caso con HTA severa, tres con HTA moderada y dos con HTA leve. Las manifestaciones extrarrenales son poco frecuentes en estos grupos, sin embargo en nuestro estudio una paciente con aracnodactilia, otras anormalidades esqueléticas tipo osteocondrodisplasia. Todos ingresaron en una fase 153 C. J. FERNÁNDEZ DE MONTER y cols. HALLAZGOS MORFOLÓGICOS Las figuras 3 y 4 evidencian los hallazgos macroscópicos de un riñón de autopsia caracterizados por un riñón disminuido de tamaño, medidas de 8,2 x 4,5 x 1,3 cm (longitudinal, anteroposterior y transverso respectivamente), la cápsula adherida que se despega con relativa dificultad, la superficie es pálida, finamente granular y con quistes. En el corte sagital parénquima atrófico en su totalidad con espesor promedio de 1,5 cm. A nivel medular moderada congestión. En diferentes zonas de la medular y de la union córticomedular se observaron estructuras quísticas de tamaño variable (desde 5 mm hasta 1,5 cm de diámetro), cuya superficie interna es lisa. En algunas áreas de la corteza existía la formación de quistes pequeños. El sistema pielocalicial y el hilio renal no mostraron alteraciones macroscópicas. En el estudio microscópico (figs. 5, 6 y 7) las lesiones más importantes se observaron a nivel túbulo intersticial caracterizadas por infiltración intersticial severa con células mononucleares, atrofia tubular marcada e hipertrofia tubular en todos los casos, engrosamiento difuso de la membrana basal tubular. La presencia de divertículos tubulares fue observada en 3 de los 8 casos. La presencia de quistes de diferente tamaño fue observada en 7 de los 8 casos. Una lesión vascular severa (hiperplasia muscular de la pared arteriolar), se demostró en un paciente. Este hallazgo se correlacionó con la HTA severa que la paciente era portadora. En el resto de los pacientes la lesión vascular no estaba presente o fue muy leve. Las lesiones glomerulares observadas fueron: obsolecencia glomerular, fibrosis periglomerular y engrosamiento difuso de la cápsula de Bowman. Estos hallazgos son compatibles con una nefritis intersticial crónica. Fig. 2.--(Caso nº 17). NJF. Ecografía abdominal: corte longitudinal. El riñón mide 7,4 cm en longitudinal. Hay aumento de la ecogenicidad en forma difusa; se observan cuatro quistes córticomedulares de diferente tamaño (original). avanzada de la IRC con CCr promedio 10 ml/min (rango 4-21 ml/min), el volumen urinario promedio 1458 cc en 24 hs (rango 800-2.400 cc); la densidad urinaria promedio de 1010 con un rango (1.0051.019), la proteinuria fue negativa o ligera (menor de 500 mg en 24 hs), el sedimento urinario reveló microhematuria en 3 casos, leucocituria en 2 casos, relacionada con infección urinaria presente en estos dos pacientes. El ultrasonido renal se practicó en 18 casos cuyos resultados mostraron riñones disminuidos de tamaño con pérdida de la relación córticomedular y aumento de la ecogenicidad del parénquima renal en forma difusa, en 5 casos se observaron quistes corticomedulares (fig. 2). La valoración oftalmológica se realizó en 10 casos no reveló alteración alguna. Figs. 3 y 4.--NJF (caso de autopsia n.º 8). Riñón con superficie finamente granular con quistes. Nótese estructuras quísticas de diferente tamaño en la médula y en la unión córticomedular (hallazgos macroscópicos) (original). 154 NEFRONOPTISIS JUVENIL FAMILIAR Fig. 5.--NJF: nefropatía túbulo intersticial esclerosante difusa. Atrofia tubular, engrosamiento de la membrana basal tubular, esclerosis glomerular, presencia de quistes (microscopia de luz, tricrómico X 280) (original). Fig. 7.--NJF: infiltrado intersticial severo, atrofia tubular marcada, lesión vascular (microscopia de luz. Hematoxilina y eosina X 360). (original). EVOLUCIÓN Tres pacientes han sido sido trasplantados, dos con donante vivo y una con donante cadavérico; en ningún caso se ha observado recidiva de la enfermedad, actualmente tienen función renal normal. Todos los demás casos fallecieron. DISCUSIÓN La NJF es considerada como una enfermedad rara, su incidencia es estimada, en los Estados Unidos de Norteamérica en 9 pacientes/8,3 millones de hab 42. . Esta enfermedad constituye la causa genética más común de IRC en las primeras dos décadas de la vida Fig. 6.--NJF: quistes córticomedulares, esclerosis glomerular, atrofia tubular, infiltrado intersticial (microscopia de luz. Tricrómico X 360) (original). y es una de las principales causas de IRC en niños, en un 10-25% 12, 43-45. Las manifestaciones clínicas clásicamente descritas 13, 44-47 dadas por poliuria, polidipsia y nicturia, síntomas relacionados fundamentalmente con trastornos de la concentración urinaria, sin HTA ni edema, se presentaron en muy pocos casos en nuestro grupo de pacientes. El motivo de consulta está relacionado fundamentalmente con el grado importante de anemia que ellos presentaban. La edad en la cual llegaron a la IRC es de un promedio de 18,4 años con un rango de 12-28 años, grupos etarios más tardíos que lo descrito en la literatura en donde el promedio de edad es de 13 años con un rango de 11-17 años 25, 48, 49 aunque promedios de edad más tardíos han sido descritos 50. La HTA presente en seis de nuestros casos ha sido reportada en una familia con presentación tardía de la enfermedad 51, y en niños 40. Los hallazgos de laboratorio evidencian a nivel del examen de orina microhematuria en 3 casos, alteración poco frecuente, evidenciada previamente52. La proteinuria negativa o en rango muy bajo (menor de 500 mg en 24 h) es característico de esta enfermedad, aunque se han detectado casos con proteinuria masiva 53. En el ultrasonido renal realizado en 18 casos se evidencia hallazgos similares a los reportados en la literatura 15, 26, 54. El estudio morfológico realizado en 8 casos mostró los hallazgos indistinguibles de lo ya reportado en NJF 24, 25 es decir, compatibles con una nefropatía túbulo intersticial esclerosante. Un hallazgo que llama la atención es la infiltración intersticial severa fundamentalmente con células mononucleares detectada en todas las biopsias. Diferentes autores 50, 51, 55 han planteado en base a las diferencias encontradas con la NJF clásica la posibilidad de variantes de la enfermedad o de entidades diferentes. En nuestro estudio nosotros con155 C. J. FERNÁNDEZ DE MONTER y cols. cluimos en base a las diferencias en la presentación clínica, la edad en que llegan a la fase terminal de la IRC, a los hallazgos bioquímicos y morfológicos, y tomando en consideración la no detección de la alteración genética descrita en la NJF tipo 1, que probablemente se trata de una variedad de nefronoptisis familiar. BIBLIOGRAFÍA 1. Zerres K, Volpel M, Weib H: Cystic kidneys. 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