NEFROLOGÍA. Vol. XX. Número 2. 2000 Efectos de una restricción de fósforo dietético en la producción de 1,25(OH)2D3 (calcitriol) en pacientes con insuficiencia renal moderada J. Amor, N. Aresté, T. Cambil*, F. de la Prada, C. Jarava, M. Salgueira, M. C. Páez, R. Sánchez-Palencia y A. Palma Servicio de Nefrología y *Servicio de Medicina Nuclear. Hospital Universitario Virgen Macarena. Sevilla. RESUMEN El déficit de calcitriol y la retención de fósforo son dos mecanismos fundametales en la patogenia del hiperparatiroidismo renal. En la insuficiencia renal (IR) moderada el papel del fósforo parece significativo a pesar de encontrarse en niveles séricos normales. El objetivo de este estudio fue evaluar el efecto sobre los niveles de calcitriol de una restricción de fósforo en la dieta, en pacientes con IR moderada. Se seleccionaron 25 pacientes y completaron el estudio 21 (7 mujeres y 14 hombres), con edad media de 61,7 ± 15 años. El filtrado glomerular corregido (FG) fue de 51,4 ± 14 ml/m. Realizaron una dieta con restricción del fósforo (aproximadamente 700 mg/día) durante 30 días. Fueron analizados los niveles de 1,25(OH)2D3 (calcitriol), de hormona paratiroidea intacta (PTH), de 25(OH)D3, calcio, fósforo, creatinina, urea y albúmina séricas. Igualmente se determinaron el cociente calcio/creatinina y fósforo/creatinina urinarios y la reabsorción tubular de fosfato (RTP). Se obtuvieron los siguientes resultados tras la dieta: los niveles de PTH descendieron significativamente (81,3 ± 35 frente a 71 ± 39 pg/ml, p < 0,05); los niveles de calcitriol se elevaron significativamente (22,4 ± 4,4 frente a 33,4 ± 7,5 pg/ml; los niveles de 25(OH)D3 no sufrieron variación significativa; se obtuvo una correlación significativa entre los valores basales de calcitriol y los obtenidos tras finalizar la dieta (r = 0,49; p < 0,05). Nuestros pacientes con IR moderada presentan valores elevados de PTH y valores de calcitriol en el rango inferior de la normalidad. La dieta baja en fósforo elevó los niveles de calcitriol de forma marcada y descendió los niveles de PTH, sin llegar al rango normal. Los niveles superiores de calcitriol conseguidos en IR moderada con un fácil cambio en la dieta, pueden ser útiles en la prevención del hiperparatiroidismo secundario y probablemente de otros trastornos presentes en la IR. Palabras clave: Calcitriol. Hormona paratiroidea. Fósforo. Dieta. Insuficiencia renal moderada. Recibido: 27-V-99. En versión definitiva: 5-X-99. Aceptado: 11-X-99. Correspondencia: Dr. Javier Amor Sánchez Avda. Manuel Siurot, 3, bq. 4, 1º, 2ª pta. 41013 Sevilla 158 FÓSFORO DIETÉTICO Y CALCITRIOL CALCITRIOL LEVELS IN MODERATE RENAL INSUFFICIENCY (RI) AFTER DIETARY PHOSPHORUS RESTRICTION SUMMARY Calcitriol deficiency and phosphate retention are two main factors in the pathogenesis of renal hyperparathyroidism. In spite of normal serum levels, phosphate may have an important role even in moderate RI. The aim of this study was to evaluate the effect of dietary phosphorus restriction on serum levels of calcitriol in patients with moderate RI. We studied 21 patients (7 F/14 M); mean age 61.7 ± 15 years old; corrected creatinine clearance 51.4 ± 14 ml/m. Serum PTH, calcitriol 25(OH)D3, calcium, phosphorus and urinary excretion of calcium and phosphorus were measured before and after 30 days on phosphorus restricted diet (700 mg/day). Results: 30 days after P Basal restricted diet p PTH (pg/ml) Calcitriol (pg(ml) 25(OH)D3 (ng/ml) Urinary P/creatinine 81.3 22.4 17.9 0.7 ± ± ± ± 35 4.4 11.8 0.21 71 33.4 17.1 0.56 ± ± ± ± 39 7.5 8.7 0.15 < 0.05 < 0.01 NS < 0.01 Conclusions: Our patients with moderate RI have elevated serum levels of PTH while calcitriol was in the lower normal range. Dietary phosphorus restriction resulted in a significant decrease in PTH levels and a significant increase in serum calcitriol concentrations. The levels of 25(OH)D3 did not change in this study. Key words: Parathyroid hormone. Calcitriol. Phosphorus. Diet. Moderate renal insufficiency. INTRODUCCIÓN El déficit de 1,25(OH)D3 (calcitriol) es uno de los factores principales en la patogenia de la osteodistrofia renal. Su descenso produce un aumento de la producción y secreción de la hormona paratiroidea (PTH). En la insuficiencia renal (IR) avanzada se encuentran niveles de calcitriol muy descendidos. En estadios tempranos del fallo renal suelen encontrarse aumento de los niveles de PTH y niveles normales de calcitriol. Aunque el déficit de calcitriol no parece ser el factor iniciador del hiperparatiroidismo urémico 1, su déficit es primordial en la perpetuación del mismo. Uno de los factores que afectan al secreción de PTH y del calcitriol, en la IR, es el fósforo sérico 2. En estadios avanzados la hiperfosforemia es común. En estadios tempranos suelen encontrarse niveles séricos normales, sin embargo éste puede jugar un papel en la génesis del hiperparatiroidismo. En este sentido se ha demostrado cómo cambios dietéticos del fósforo modifican los niveles de calcitriol y secundariamente de los PTH3-5. El efecto del fósforo sobre la PTH es también directo según recientes estudios experimentales. En estos estudios se ha demostrado cómo un aumento del fósforo extracelular produce un aumento de la síntesis de PTH por la célula paratiroidea 6. En la IR moderada los niveles de calcitriol son influenciables por la PTH y la ingesta de fósforo. La restricción de fósforo en la dieta estimula la síntesis renal de calcitriol 3. Por otra parte, estudios en animales muestran cómo el incremento ya existente de la PTH representa un estímulo para la síntesis de calcitriol 7. Sin la acción de la PTH, los niveles de calcitriol serían inferiores a los hallados, incluso deficitarios. Por ello algunos autores proponen el uso terapéutico de suplementos de vitamina D desde el inicio de la IR 8, aunque también se ha descrito que este tratamiento precoz con vitamina D podría ser deletéreo para la función renal 9. 159 J. AMOR y cols. El objetivo de este estudio fue evaluar el efecto de una dieta con restricción del fósforo en la producción de calcitriol y su influencia en otros marcadores del metabolismo mineral en pacientes con IR moderada. MATERIAL Y MÉTODOS Se realizó una selección inicial de 25 pacientes con IR moderada. El filtrado glomerular (FG) estuvo de 30 a 75 ml/m. Se incluyeron pacientes de forma aleatoria de la consulta general de Nefrología. Se excluyeron pacientes con diabetes mellitus, hepatopatías, síndrome nefrótico, en tratamiento con anticonvulsivantes y con corticoides. El estudio fue completado por 21 pacientes de los 25 que lo iniciaron (14 hombres y 7 mujeres). La etiología de la IR fue nefropatía intersticial: 9 pacientes, glomerulonefritis crónica: 7, y nefroangioesclerosis: 5 casos. Edad media: 61,7 ± 15 años con FG medio de 51,4 ± 14 ml/m. La restricción dietética del fósforo se consiguió reduciendo el contenido proteico de la dieta, con reducción de los productos lácteos, reducción de alimentos ricos en fósforo y con exclusión de alimentos con alto contenido en fósforo. Los pacientes recibieron 7 menús con indicaciones de las cantidades de alimentos y unas instrucciones de la forma de prepararlos. Los pacientes se mantuvieron 30 días con ese esquema dietético. Se realizó una encuesta dietética antes y después del estudio. Los menús contenían aproximadamente 700 mg de fósforo, 600 mg de calcio y 0,7 g/kg/24 horas de proteínas. El valor calórico fue de unas 1.700 Kcalorías/día. Se realizaron determinaciones de diversos parámetros bioquímicos antes del estudio y a los 30 días. Se determinaron en sangre los valores de calcio, fósforo, albúmina, urea, creatinina mediante autoanalizador, en orina: calciuria, fosfaturia y creatinina mediante técnicas rutinarias. Los niveles de 25(OH)D3 se realizaron por radioinmunoanálisis (RIA) (Inmunonuclear Corporation, Stillwater, Minnesota USA). El rango normal fue de 9 a 45 ng/ml. Los niveles de PTH intacta se determinaron por RIA mediante un ensayo inmunoradiométrico (anticuerpo Allegro; Nichols Institute, San Juan Capistrano C.A., USA). El coeficiente de variación intra e interensayo fue inferor al 10%. El rango normal es de 10 a 65 pg/ml. El calcitriol se ha determinado por RIA mediante el método IDS-Gamma B (Boldon, Tyne and Wear, UK). El coeficiente de variación intra e interensayo fue del 6% y del 9%, respectivamente. El rango normal del ensayo es de 20 a 45 pg/m. 160 Los resultados de las distintas variables se expresan como media ± desviación estándar. Se usó el test no paramétrico de Wilcoxon para comparar los resultados antes y después de la dieta, y se realizó test de correlación entre todas las variables. RESULTADOS Los resultados basales de las variables estudiadas en la población al comienzo del estudio se enumeran a continuación: ­ Creatinina sérica: 1,9 ± 0,6 mg% (rango normal: 0,7-1,5). ­ PTHi: 81 ± 35 pg/ml (rango normal: 10-65); 13 pacientes (62%) tenían el valor elevado. ­ Calcitriol: 22,4 ± 4,4 pg/ml (rango normal: 2045); 7 pacientes (33,3%) tenían valor inferior al normal y 8 más en el límite inferior de la normalidad (38%). ­ 25(OH)D3: 17,9 ± 11,8 ng/ml (9-45 rango normal). ­ El calcio y el fósforo séricos fueron normales. Calcio: 9,6 ± 0,5 mg% (rango normal: 8,5-10,5); fósforo: 3,3 ± 0,5 mg% (rango normal: 2,5-4,5). ­ Urea: 70,2 ± 25 mg% (rango normal: 20-50). ­ El índice fósforo/creatinina urinario (P/Cr U) fue utilizado para evaluar el cumplimiento de la dieta (tabla I). Los 4 pacientes eliminados no mostraron descenso de este índice. ­ La PTH descendió significativamente tras la dieta (fig. 1), no alcanzándose el rango normal. El 71% de los pacientes mostró descenso de los niveles de PTH. ­ El nivel medio de calcitriol se elevó significativamente tras la dieta (fig. 2). Los 21 pacientes mostraron un aumento en sus niveles. No se obtuvo una correlación significativa entre los niveles de PTH y calcitriol, ni entre el índice P/Cr U y las dos variables ni antes ni después de la dieta. Tabla I. Resultados de otros parámetros estudiados Basal 25(OH)D3 (ng/ml) Ca/Cr U RTP (%) P/Cr U Albúmina Calcio (mg%) Creatinina (mg%) Fósforo (mg%) Urea (mg%) 17,9 ± 11,8 0,06 58,7 0,7 4,7 9,6 1,9 3,3 70,2 ± ± ± ± ± ± ± ± 0,04 15,5 0,21 0,4 0,5 0,6 0,5 25,2 Tras dieta 17,1 ± 8,7 0,07 63,1 0,56 4,6 9,6 2 3,3 67,4 ± ± ± ± ± ± ± ± 0,04 14,7 0,15 0,5 0,4 0,5 0,5 21,6 p NS < 0,05 < 0,05 < 0,01 NS NS NS NS NS FÓSFORO DIETÉTICO Y CALCITRIOL iPTH (rango normal: 10-65 pg/ml) Calcitriol (rango normal: 20-45 pg/ml) 120 100 80 pg/ml 60 40 20 0 Basal (81,3 ± 35) Tras dieta (71 ± 39) pg/ml 50 40 30 20 10 0 Basal (22,4 ± 4,5) Tras dieta (33,4 ± 7,5) p < 0,05 p < 0,001 Fig. 1.--Niveles de hormona paratiroidea intacta (iPTH) antes y después de la dieta. Fig. 2.--Niveles de calcitriol antes y después de la dieta. ­ Se dividieron los pacientes en dos grupos según el FG: 1º con IR incipiente (FG: 46-73 ml/m) y 2º con IR media (FG: 30-45 ml/m). Se observó un mayor aumento del nivel de calcitriol en el grupo con mayor FG. Grupo 1º, calcitriol basal: 20 ± 2, tras dieta: 30 ± 7 pg/ml, p < 0,01. Grupo 2º, calcitriol basal: 22 ± 7, tras dieta: 36 ± 7, p < 0,01. ­ Se obtuvo una correlación significativa entre el nivel basal de calcitriol y el que se obtuvo tras la dieta (r = 0,49; p < 0,05). ­ En la tabla I se muestran los resultados de los restantes parámetros estudiados. ­ El nivel basal de 25(OH)D3, que estaba en el rango normal, no sufrió variación tras el período de estudio. Los niveles de 25(OH)D3 y de calcitriol no se correlacionaron significativamente. ­ El cociente calcio/creatinina (Ca/Cr U) aumentó significativamente tras la dieta, como expresión de un aumento de la calciuria. La calciuria fue en todos los casos inferior a 200 mg/24 h. La reabsorción tubular de fosfato (RTP) que se mostró ligeramente descendida en el análisis basal, aumentó significativamente tras la dieta. Los niveles de calcio, albúmina, fósforo, creatinina y urea séricos no mostraron variación significativa durante el estudio. DISCUSIÓN Nuestros pacientes muestran un nivel basal de PTH elevado con niveles medios de calcitriol en el límite inferior de la normalidad, con un porcentaje importante de ellos con valor descendido. Dado que la PTH estimula la síntesis renal de calcitriol en estos estadios10, podemos considerar la existencia de un déficit relativo de calcitriol desde el principio de la IR. Tras la restricción del fósforo en la dieta observamos una elevación significativa de los niveles de calcitriol como en estudios previos11, acercándose a los niveles que se han descrito en los sujetos sanos. Se ha observado cómo los niveles de calcitriol son superiores en sujetos sanos que en pacientes con insuficiencia renal leve estando ambos en el rango considerado normal8. Igualmente se ha observado que los niveles de calcitriol fueron superiores en sujetos sanos que en pacientes con nefropatías con función renal normal1. Si en la IR moderada se consigue un nivel superior de calcitriol creemos que se podrá prevenir, al menos parcialmente, la hipersecreción de PTH. Un nivel adecuado de calcitriol es importante a nivel óseo, produciendo una correcta organización y mineralización de la matriz ósea12. Un exceso de calcitriol puede ser deletéreo pudiendo inhibir la proliferación celular ósea y conducir a la enfermedad ósea adinámica13. En nuestros pacientes los niveles conseguidos son próximos a los descritos en sujetos sanos y ninguno estuvo por encima del rango normal. Tras el período de estudio de un mes observamos cómo los niveles de PTH descendieron significativamente, aunque no se consiguió una normalización completa. En estudios previos igualmente se ha descrito un descenso significativo de la PTH 5. Este descenso se produce por mecanismos indirectos y como se ha descrito más recientemente, también directos sobre la glándula paratiroidea 6. Entre los mecanismos indirectos el aumento de la síntesis de calcitriol tras una dieta baja en fósforo es importante. El nivel 161 J. AMOR y cols. superior de calcitriol inhíbe la transcripción genética de la hormona paratiroidea 14. Al mismo tiempo un nivel superior del calcitriol aumenta la expresión del receptor nuclear para vitamina D en la célula paratiroidea 15, aumentando su efecto inhibidor. Cuando dividimos a los pacientes en dos grupos, se observó una elevación más marcada de los niveles de calcitriol en los pacientes del grupo con mayor FG. Además se obtuvo una correlación significativa entre los niveles basales de calcitriol y los obtenidos tras la dieta. Podríamos deducir que los pacientes con mayor destrucción nefronal tienen menor reserva para sintetizar calcitriol 4, 7, 10. Los niveles de 25(OH)D3 que en la mayoría de los pacientes se encontraban en el rango normal no sufrieron variación durante el estudio. Los niveles de 25(OH)D3 no se correlacionaron con los de 1,25(OH)2D3. En otros estudios se ha descrito una buena correlación entre ambos, indicando que el nivel de calcitriol depende de los del sustrato 25(OH)D3 16. En la IR moderada creemos que el 25(OH)D3 no juega un papel relevante en la génesis de la osteodistrofia renal, al menos en nuestro medio. Los niveles de calcio y fósforo séricos no se modificaron tras la dieta, aunque sí aumentó el cociente calcio/creatinina urinario, expresión de un aumento de la calciuria, que de todas formas estuvo en el rango normal. Este aumento de calciuria se ha observado en estudios previos. Tras una dieta baja en fósforo se produce un aumento de la absorción intestinal del calcio 17. Puede ser secundaria al aumento del calcitriol, pero se han propuesto mecanismos directos 18, 19. Los efectos deletéreos sobre la función renal descritos en estudios en los que se administró calcitriol, se asociaron a hipercalciuria 9 y esto no ocurrió en ninguno de nuestros pacientes. La RTP aumentó significativamente tras la dieta. En la IR leve, un descenso del contenido corporal total de fósforo se sigue de un aumento del transporte tubular del mismo 4. En la IR leve existe una disminución de la RTP, en parte como resultado del aumento de PTH existente y por otros factores. Se han propuesto mecanismos directos renales que expliquen el cambio en la RTP. En estudios animales se ha observado cómo la restricción de fósforo dietético se sigue de un incremento de las proteínas transportadas del fósforo a nivel del borde en cepillo del túbulo proximal. Se produce un aumento de la reabsorción, un «tráfico» aumentado del fósforo por el citoplasma y un aumento del transporte basolateral 20-22. Como consecuencia se produce un descenso del contenido intracelular y mitocondrial de fósforo. El fósforo a nivel mitocondrial tiene un carácter inhibitirio sobre la producción de calcitriol 23, por lo que esta disminución intracelular con162 duce a un aumento de su síntesis. Otros componentes del suero urémico actúan de forma similar inhibiendo la síntesis renal de calcitriol (ácido guanidin succínico y ácido úrico) 24. Por último hay que señalar otras ventajas que puede producir la presencia de unos niveles de calcitriol superiores en la IR. La administración de calcitriol en estudios experimentales mostró un efecto antiproliferativo renal mediado por un descenso en la expresión del factor de crecimiento transformador beta (TGF-beta); se observó un descenso en el volumen glomerular, un descenso del número de células mesangiales y un claro descenso de la glomeruloesclerosis en los animales tratados. Este estudio propone un efecto «nefroprotector» para el calcitriol, pudiendo atenuar la progresión del fallo renal 25. En otros estudios se ha mostrado cómo el calcitriol ejerce una acción normalizadora de la producción excesiva por las células mononucleares de interleuquina 1 beta (IL-1beta) y del factor de necrosis tumoral alfa (TNF-alfa) que se observa en la uremia. Este exceso de producción se considera nocivo a nivel óseo y extraóseo 26-28. Otros efectos producidos por el calcitriol fueron: mejoría funcional del receptor para la vitamina D en varios tejdos como paratiroides, hueso, intestino y páncreas 15. Mejoría del metabolismo lipídico; la vitamina D3 suprime el exceso de acumulación de lipoproteínas en los macrófagos; un acúmulo de éstos en el espacio subendotelial se considera uno de los acontecimientos iniciales en la aterogénesis urémica 29. Mejoría en la secreción de insulina, corrigiéndose la tolerancia a la glucosa que se observa en la uremia 30. Mejoría del transporte intestinal del calcio; en un estudio en animales urémicos, una dieta baja en fósforo se siguió de un aumento del calcitriol, de una mejoría funcional y estructural de las microvellosidades intestinales y de un aumento de las proteínas transportadoras del calcio en la célula intestinal. Sólo la dieta baja en fósforo, antes de observarse la elevación del nivel de calcitriol ya produjo un aumento del transporte intestinal de calcio 18. En resumen, una restricción moderada del fósforo dietético ha producido una mejoría de los niveles de calcitriol sérico, consiguiéndose un nivel similar al que presentan los sujetos sanos. Igualmente se obtiene un descenso de los niveles de hormona paratiroidea cercano al rango normal. Para ello no fue necesario añadir suplementos de calcio como se hizo en otro estudio reciente 31. Esta dieta representa una maniobra terapéutica fácil y sin coste alguno en la prevención precoz del hiperparatiroidismo secundario urémico con probables efectos beneficiosos en otros trastornos presentes en la IR. FÓSFORO DIETÉTICO Y CALCITRIOL AGRADECIMIENTOS Este estudio ha sido subvencionado con una Beca de Investigación de la Consejería de Salud de la Junta de Andalucía (referencia: 193/96). Queremos expresar nuestro agradecimiento al Dr. Marino Rodríguez, Coordinador de la Unidad de Investigación del Hospital Universitario Reina Sofía de Córdoba, por la orientación prestada en la realización de este trabajo. BIBLIOGRAFÍA 1. Martínez I, Saracho R, Montenegro J, Llach F: A deficit of calcitriol synthesis may not be the initial factor in the pathogenesis of secondary hyperparathyroidism. Nephrol Dial Transplant 11 (Supl. 3): 22-28, 1996. 2. Rodríguez M: Etiopatogenia del hiperparatiroidismo secundario: factores que afectan a la producción de PTH. 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