La visión epidemiológica de la enfermedad renal crónica (ERC) ha experimentado un cambio notable en las dos últimas décadas. Restringida inicialmente a patologías de incidencia baja como las nefropatías clásicas (glomerulopatías, enfermedades quísticas, nefropatías intersticiales) y a un ámbito especializado de atención médica (Nefrología), la ERC predominante en la actualidad afecta a un porcentaje significativo de la población debido al envejecimiento y a tres trastornos altamente prevalentes como la hipertensión arterial (HTA), la diabetes y la enfermedad vascular. Múltiples pacientes atendidos por múltiples especialidades, entre las que destaca la Atención Primaria, padecen ERC. Los pacientes con ERC terminal incluidos en programas de tratamiento renal sustitutivo mediante diálisis y trasplante se consideran la parte visible del iceberg del problema de salud pública que constituye la ERC en la población.
El término nefroangioesclerosis, nefroesclerosis o nefropatía hipertensiva suele aplicarse a la ERC que complica la HTA esencial. En la práctica, la nefroesclerosis es una entidad con perfiles clínicos poco concretos, que agrupa a los pacientes hipertensos con ERC en los que no se aprecian causas reconocibles de otra patología1-3.
En la nefroangioesclerosis la lesión microscópica más característica es la hialinosis de las arteriolas aferentes. Las alteraciones vasculares producirían vasoconstricción, isquemia glomerular (retracción del ovillo con esclerosis focal o global) y, en algunas zonas, fibrosis intersticial y atrofia tubular. Otros autores señalan que la hialinización de las arteriolas aferentes provocarían inicialmente vasodilatación, hipertrofia glomerular y, a largo plazo, lesiones de glomeruloesclerosis que favorecerían la aparición de proteinuria y la progresión de la enfermedad. Estas alteraciones son mucho más frecuentes y graves en pacientes de raza negra4-7.
Su relación causal con la HTA esencial es todavía objeto de debate. No parece evidente que la HTA esencial tratada pueda conducir a la ERC terminal8-10. Por esta razón algunos autores han postulado que las alteraciones estructurales renales podrían preceder a la HTA y que la nefroesclerosis sería un proceso intrínseco de la microvasculatura renal preglomerular con pérdida de la capacidad de autorregulación. Esta anomalía conllevaría en una excesiva vasoconstricción preglomerular3,7 o en una vasodilatación persistente de la arteriola aferente5,6. Un flujo plasmático renal crónicamente alterado conduciría a largo plazo a la HTA y a la insuficiencia renal.
La nefropatía vascular constituye tanto en EEUU como en Europa y en España la segunda causa más frecuente de ERC terminal. Sin embargo esta apreciación en muy pocos casos tiene confirmación histológica. El diagnóstico de nefrosclerosis suele hacerse por exclusión ante la ausencia de datos de otro tipo de nefropatía y por una situación clínica sugestiva (edad avanzada, HTA de largo tiempo de evolución, hipertrofia de ventrículo izquierdo, insuficiencia renal inicialmente ligera y proteinuria < 0,5-1 g/24 horas). Al igual que ocurre con la nefropatía diabética casi nunca se recurre a la biopsia renal para asegurar el diagnóstico. Esta actitud puede ser razonable en muchos casos pero es, sin duda, una fuente de falsos diagnósticos11,12.
Comparada con las nefropatías glomerulares primarias o con la nefropatía diabética, la progresión de la insuficiencia renal es lenta en la mayoría de casos sobre todo en la raza caucásica. La función renal puede permanecer estable durante largos periodos de tiempo si se controla adecuadamente la HTA. Sin embargo, en una proporción no bien determinada, probablemente pequeña, de casos la enfermedad progresa hasta alcanzar la ERC terminal12,13. En pacientes con insuficiencia renal la nefropatía vascular es la causa más frecuente de consultas hospitalarias en los servicios de nefrología de nuestro país. Hasta un 39% de casos tienen esta etiología, por encima de la nefropatía diabética (20%) o de la nefropatía glomerular (14%)14. Pese al exiguo porcentaje de pacientes que progresan su elevada prevalencia justifica que sea la segunda causa de ERC terminal.
No están bien reconocidos los factores de progresión de la enfermedad, lo que dificulta la aplicación de medidas preventivas. Habitualmente se citan la raza negra, el grado de insuficiencia renal en el momento del diagnóstico, el nivel de PA sistólica y el grado de proteinuria15-17. En el estudio AASK los pacientes que tenían proteinuria <0,3 g/24 horas y habían recibido un inhibidor del enzima convertidor de la angiotensina (ECA) (ramipril) presentaban una progresión más lenta. En este mismo estudio la edad mayor de 70 años fue un factor que se relacionó de forma inversa con la progresión de la insuficiencia renal18,19.
En la raza blanca sólo algunos casos, quizá genéticamente predispuestos, presentan una evolución clínica desfavorable. La progresión de la enfermedad puede verse favorecida por la presencia concomitante de lesiones ateroscleróticas en la aorta y arterias renales principales y de procesos como la diabetes tipo 2, la hiperuricemia y la dislipemia. En cuanto a la edad de llegada a ERC terminal en afroamericanos oscila entre los 45-64 años, mientras que en norteamericanos de origen caucásico es superior a los 65 años2,3.
En la última década la enfermedad está siendo diagnosticada en pacientes con edad superior a los 65-70 años y patología vascular a otros niveles. En estos casos la nefroesclerosis podría ser la manifestación en las arteriolas renales de una ateroesclerosis difusa20. También se ha señalado que la presencia de patología cardiovascular concomitante es un factor de progresión de la insuficiencia renal. Elsayed et al en 13.826 sujetos incluidos en el Atherosclerosis Risk in Communities Study y en el Cardiovascular Health Study comprobaron que la enfermedad cardiovascular basal predecía el desarrollo de ERC (HR 1,75; p< 0,001)21.
La publicación en el presente número de la revista Nefrología de un original sobre nefroesclerosis debe ser bienvenido dado el escaso número de publicaciones sobre el tema, pues pese a su elevada prevalencia la nefroesclerosis es la cenicienta de las enfermedades renales22. Robles et al 23 realizan un análisis retrospectivo de 479 pacientes con nefropatía hipertensiva vistos en una consulta externa de nefrología durante 17 años consecutivos (1991-2007). Dicha consulta se encarga de un área de salud de aproximadamente 650.000 habitantes y en ese periodo se vieron 5.071 pacientes con patologías no especificadas por lo que no es posible conocer la prevalencia global de la enfermedad. El diagnóstico fue hecho en base a criterios clínicos, salvo en 60 pacientes (12,5 %) que por tener una proteinuria >1 g/24 horas fueron biopsiados. La edad media de los pacientes fue de 66 años, siendo el 57 % varones. Se cita que un 34 % tenían diabetes mellitus. El objetivo básico del estudio fue examinar la incidencia evolutiva de la enfermedad a lo largo de tres periodos consecutivos de aproximadamente 5 años de duración cada uno. Los autores verifican que la incidencia media de la nefroesclerosis fue de 44 casos pmp y que se registró un aumento progresivo de la misma desde 31,8 casos pmp en el periodo 1991-1995, a 32,1 pmp en 1996-2000 y 54,4 pmp en 2001-2006. La edad media de los pacientes mostró una curva en J (69, 65 y 67 años respectivamente). Un total de 53 pacientes (11,1 %) iniciaron tratamiento renal sustitutivo. La mortalidad antes de la llegada a dicho tratamiento fue del 4, 16 y 19 % respectivamente. Los autores concluyen que la incidencia de la enfermedad ha crecido en los últimos años pese a que los cuidados terapéuticos preventivos en el periodo más reciente fueron teóricamente mejores.
En las últimas dos décadas la continua prolongación en la esperanza de vida y también la creciente permisividad para la entrada de pacientes con ERC estadio 5 en los programas de diálisis ha permitido que los pacientes >65 años representen el colectivo más importante en estos programas. La nefropatía vascular, la diabetes y la ERC de etiología no filiada, en la que predominan los pacientes mayores de 65 años, son las causas predominantes de ERC terminal24. Es probable que un porcentaje importante de casos de causa no filiada correspondan a nefropatías hipertensivas. Por tanto, la prevalencia real de este proceso no es conocida. Como ocurre con el trabajo comentado la inclusión de pacientes suele hacerse exclusivamente por criterios clínicos que, por otra parte, no son uniformes entre los distintos estudios. La correlación clínico-patológica es menos evidente que la descrita con los pacientes con nefropatía diabética. En nefroesclerosis los marcadores clínicos son menos consistentes que los descritos en los diabéticos con nefropatía establecida (presencia de retinopatía diabética, proteinuria > 1 g/24 horas e insuficiencia renal) (Tabla 1)25. No obstante, es posible que una gran proporción de pacientes con ERC estadios 3-4 y edad >70-75 años que se ven en las consultas externas de nefrología correspondan a nefroesclerosis14.
Tampoco es conocido el porcentaje de pacientes que evoluciona hasta la ERC terminal. Como la enfermedad apenas progresa en muchos casos es probable que los pacientes con mejores condiciones clínicas sean dados de alta y, por tanto, perdidos para el seguimiento. Esto puede explicar la diferencias en la progresión entre el trabajo de Robles et al (11,6 %) y un estudio prospectivo y multicéntrico desarrollado en nuestro país que ha excluido basalmente los casos de nefroesclerosis “histórica” y ha incluido sólo los casos inicidentes (n=430) a lo largo de 1 año. Los resultados preliminares, tras 2 años de seguimiento muestran que la progresión sólo se ha verificado en el 3,9 % de los pacientes, destacando como marcadores de progresión la presencia de niveles basales más altos de PA sistólica y un mayor porcentaje de eventos cardiovasculares asociados26.
Dos estudios recientes han supuesto una nueva aproximación a la etiopatogenia de la enfermedad al menos en raza afroamericana. El estudio de Kao et al en 1.372 pacientes reveló una intensa relación entre la presencia de ERC terminal secundaria a nefroesclerosis hipertensiva en individuos no diabéticos, y algunos polimorfismos del gen MYH9, situado en el cromosoma 22, que codifica la cadena pesada de una proteína no muscular de la miosina IIA27. El estudio de Kopp et al mostró idéntica asociación entre los citados polimorfismos de este gen y la presencia de glomeruloesclerosis segmentaria y focal (GNSF) de origen idiopático o secundaria a infección por HIV28. En otro trabajo, Freedman et al han corroborado la presencia de los polimorfismos del gen MYH9 en 696 sujetos afroamericanos con nefropatía hipertensiva y ERC terminal comparados con 948 individuos controles sin ERC29. Los citados polimorfismos del gen MYH9 son menos frecuentes en raza caucásica pero apenas han sido estudiados y no es posible determinar si también pueden ser marcadores de la enfermedad. Parece que en fases iniciales la miosina IIA se sitúa sobre todo a nivel podocitario e induce alteraciones en su estructura. Recientemente se ha descrito el papel de la pérdida de podocitos y de su disfunción en la patogénesis de la enfermedad29-31.
A raíz de estos trabajos algunos editoriales han señalado que la nefroesclerosis debería dejar de ser considerada como una enfermedad secundaria a la HTA esencial. Al menos en la raza negra parece ser una enfermedad con base genética. Los polimorfismos de este gen serían marcadores de enfermedad renal diversa que tal vez se agrupe en un mismo grupo histológico, el de la GNSF. Esta entidad podría incluir además de la forma idiopática y de la forma colapsante observada en la infección por HIV, a la nefropatía hipertensiva que sería una enfermedad primitiva renal. Se especula que la terapéutica podría ser abordada con nuevas perspectivas e incluir algo más que el bloqueo del sistema renina angiotensina y el control estricto de la PA32-35.
Sin embargo, hay todavía muchas incógnitas alrededor de estos hallazgos. Los estudios referidos se han realizado en pacientes con diagnóstico de nefroesclerosis no soportado en biopsias renales. El diagnóstico clínico de nefroesclerosis puede ocultar casos de HTA maligna, nefropatía isquémica, nefropatía ateroembólica por colesterol y de algunos tipos de nefropatía glomerular primaria. Se señala la oportunidad de reevaluar los casos del estudio AASK que es el único con elevado número de pacientes y biopsia renal en todos ellos15,17 y, también, la necesidad de diseñar estudios prospectivos para reconocer la relación de dicho polimorfismo con la progresión de la enfermedad.
En raza caucásica casi todo está por hacer. No hay estudios que soporten si estos u otros polimorfismos del gen MYH9 podrían estar implicados en la enfermedad. No sabemos si la nefroesclerosis que se describe en la raza afroamericana con un soporte histológico de GNSF, niveles de proteinuria importantes y alteraciones en el gen MYH9, sea el mismo tipo de proceso que el que se observa más habitualmente en la raza caucásica: pacientes de edad avanzada, comorbilidad vascular importante, proteinuria mínima y progresión infrecuente de la ERC; cabe la posibilidad de que este proceso fuese simplemente una magnificación del envejecimiento renal.
Por último, debe señalarse que algunos trabajos desarrollados hace más de una década verificaron una relación directa entre la nefroesclerosis y el genotipo DD del gen de la ECA en raza caucásica. El alelo D parecía ser predominante en pacientes hipertensos con nefroangioesclerosis y podría ser un marcador de progresión. Aunque el número de pacientes evaluados fue pequeño, los estudios incluyeron soporte histológico y grupos control de hipertensos sin afectación renal36,37.
En resumen, parece necesario que en el futuro se diseñen estudios prospectivos y con tiempos de seguimiento prolongados que nos permitan conocer la verdadera naturaleza de la enfermedad y delimitar la proporción de casos que progresan hasta la ERC estadio 5. El análisis de los marcadores de progresión deberá incluir tanto los marcadores clínicos clásicos, como los marcadores genéticos ahora descritos y podría ser razonable que, al menos un subgrupo de la población elegido al azar, tuviese confirmación histológica de la enfermedad. Esta sería la base para reconocer si los tratamientos reno y cardioprotectores hasta ahora prescritos como los bloqueadores del sistema renina angiotensina, hipolipemiantes, antiagregantes, etc., tienen un papel preventivo real. También para aclarar si el objetivo de reducción de la PA a valores <130/80 mmHg son efectivos en esta enfermedad y para investigar otras posibles dianas terapéuticas.
CONCEPTOS CLAVE
1. La nefroangioesclerosis corresponde a la ERC de pacientes con HTA esencial en los que no se aprecian otras causas de patología renal.
2. La nefroesclerosis constituye la segunda causa más frecuente de ERC terminal y la primera en las consultas hospitalarias de Nefrología de nuestro país.
3. La relación causal con la HTA esencial es todavía objeto de debate.
4. La progresión de la insuficiencia renal es infrecuente en la mayoría de casos de raza caucásica.
5. No están bien reconocidos los factores de progresión. Habitualmente se citan la raza negra, el grado de insuficiencia renal al diagnóstico, el nivel de PA sistólica, el grado de proteinuria y el grado de comorbilidad cardiovascular asociada.
6. Para prevenir la progresión de la enfermedad no existe evidencia de que un objetivo de PA <130/80 mmHg sea más efectivo que un objetivo <140/90 mmHg. El tratamiento con bloqueantes del SRA debe ocupar el primer escalón terapéutico, aunque su efectividad sólo está demostrada en los casos con proteinuria (cociente albúmina/creatinina >300 mg/g). El efecto renoprotector de los
agentes hipolipemiantes y antiagregantes está por dilucidar.
7. En la raza afroamericana se ha demostrado una relación de la enfermedad con polimorfismos del gen MYH9. No existen estudios en raza caucásica.
8. Son necesarios estudios de diseño prospectivo y con soporte histológico para reconocer los marcadores clínicos y genéticos que condicionan la progresión en la raza blanca.
ERC, enfermedad renal crónica; HTA, hipertensión arterial; PA, presión arterial.
Tabla 1. Diagnóstico de nefrosclerosis. Datos clínicos de sospecha
