La morbimortalidad cardiovascular en los pacientes con enfermedad renal crónica (ERC) continúa siendo inaceptablemente elevada tal como evidencian los grandes estudios epidemiológicos y los registros de pacientes renales de las comunidades autónomas y a nivel internacional1.

Tanto los agentes etiológicos como las manifestaciones clínicas tienen aspectos diferenciales con la población general. Presentan ateromatosis acelerada y eventos isquémicos desde estadios precoces de ERC, sin embargo, al contrario de lo que ocurre en la población general, las alteraciones lipídicas donde su papel está muy definido han sido objeto de controversias.

En primer lugar, el panel lipídico de los pacientes con ERC presenta un perfil diferente al de la dislipidemia de la población general, y varía según la severidad de la disfunción renal. Se caracteriza por hipertrigliceridemia, niveles variables de colesterol-LDL y niveles bajos de colesterol-HDL. En las fases iniciales aún encontramos niveles elevados de colesterol-LDL, pero en estadios más avanzados este parámetro se normaliza o incluso se reduce2. El Observatorio Nacional de Aterosclerosis en Nefrología (proyecto NEFRONA3,4) observó un descenso progresivo en los niveles de colesterol total, colesterol-LDL, colesterol-HDL y colesterol-no HDL proporcional al estadio de la enfermedad renal (fig. 1).

Figura 1.

Parámetros lipídicos clásicos en ERC.

Datos pertenecientes al estudio NEFRONA5. Los datos se expresan como media±error estándar.

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En segundo lugar, los pacientes renales tienen una carga global de ateromatosis mucho mayor al de la población general, y que aumenta cuanto más severa es la disfunción renal5. Además, presentan una progresión más rápida de la aterosclerosis, especialmente en ERC más avanzada6. La ateromatosis no es solo un predictor de eventos vasculares, es una enfermedad vascular en sí misma, y como ha remarcado recientemente la Sociedad Europea de Aterosclerosis, el colesterol-LDL es un factor causal de la misma. De hecho, es un factor necesario para la cadena de eventos que llevan a la formación de la placa de ateroma, cuyo crecimiento o rotura son el desencadenante final del evento vascular en sí mismo6.

En tercer lugar, los estudios sobre intervenciones terapéuticas acrecentaron la polémica. Las estatinas, fármacos hipolipemiantes de incontestable efectividad en población general, aparecieron como menos útiles en pacientes con ERC. Los famosos estudios 4D7 y AURORA8 no consiguieron demostrar la eficacia de las estatinas en pacientes en diálisis. El estudio SHARP reforzó esta idea, aunque demostró que en pacientes con ERC sin diálisis las estatinas sí reducían el riesgo vascular, aunque con menor intensidad a mayor disfunción renal9. Es importante tener en cuenta a la hora de interpretar estos resultados que los mencionados estudios tienen una serie de circunstancias específicas y limitaciones. Sin embargo, sus datos y las conclusiones extraídas se han repetido hasta la saciedad, y se han fortalecido por la publicación de múltiples metaanálisis en el mismo sentido10-13.

Hay que añadir además el debate generado por las últimas guías americanas de riesgo vascular, que fueron además secundadas por la guía KDIGO de 2013 sobre manejo de la dislipidemia en la ERC. En ambos consensos, se promulgaba un cambio paradigmático en el manejo de los trastornos lipídicos y la prevención de eventos vasculares, abogando por elegir el tratamiento farmacológico en función del perfil de riesgo y omitiendo los valores de colesterol-LDL. Las directrices se pueden resumir en los siguientes puntos. Primero, se recomienda estudiar el perfil lipídico a todos los pacientes con ERC de cualquier estadio. La mayoría no requiere un control de seguimiento. Segundo, en pacientes mayores de 50años con ERC no en diálisis se recomienda iniciar estatina o estatina/ezetimiba. Tercero, en pacientes menores de 50años con ERC no en diálisis, y en trasplantados renales de cualquier edad, se sugiere tratar solo si presentan antecedentes de evento cardio o cerebrovascular, diabetes o un riesgo estimado a 10años superior al 10%. En ambos casos, la indicación de tratamiento no está guiada por las cifras de colesterol-LDL, y no se recomienda un seguimiento evolutivo de las mismas. Finalmente, en pacientes en diálisis, se sugiere no iniciar ni suspender el tratamiento hipolipemiante14.

Estas recomendaciones y sugerencias fueron recibidas con reacciones desiguales, especialmente la que hace referencia a no realizar mediciones de seguimiento, con una estrategia de «dispara y olvida» similar a la sugerida meses antes para la población general en las guías del Colegio Americano de Cardiología y la Asociación Americana del Corazón15. Esta modificación tan disruptiva fue pronto rechazada tanto por múltiples sociedades científicas europeas como por muchos expertos norteamericanos. Sin embargo, y sin entrar a valorarlas en profundidad, son el reflejo de una brecha de conocimiento entre los médicos que se enfrentan al manejo del riesgo y la prevención vascular.

Las últimas guías europeas de la Sociedad Europea de Cardiología y la Asociación Europea de Ateromatosis de 2016 clasifican a los pacientes con ERC como sujetos con un riesgo vascular moderado (si presentan un filtrado glomerular estimado [FGe]=30-59mL/min/1,73m2) o severo (si FGe<30mL/min/1,73 m2)16. Esta clasificación tiene implicaciones terapéuticas ya que fija los niveles diana de colesterol-LDL en 100 o 70mg/dL, respectivamente.

Todo este contexto ha generado ideas dispares y heterogeneidad en la práctica clínica en cuanto al diagnóstico de la dislipidemia en el paciente renal, su tratamiento, y la valoración de cuánto pesa su contribución a la morbilidad cardiovascular de estos pacientes.

Históricamente, los parámetros lipídicos solicitados en la práctica clínica han sido: colesterol-total, colesterol-LDL, colesterol-HDL y triglicéridos. Sin embargo, en los últimos años se ha puesto de manifiesto la limitada contribución de dichos parámetros en la población renal (fig. 2). Los niveles casi normales o bajos de colesterol-LDL no explican la progresión y la elevada carga ateromatosa17, así como el considerable riesgo residual13.

Figura 2.

Parámetros lipídicos tradicionales y no tradicionales.

Los parámetros lipídicos tradicionales se basan en los niveles de colesterol-total, colesterol-LDL, colesterol-HDL, colesterol-no HDL y triglicéridos. Sin embargo, los parámetros no tradicionales, tales como el lipidoma y el tamaño y número de partículas, junto con los niveles de lipoproteína(a) y PCSK9, aportarían una información más precisa sobre el riesgo vascular de los pacientes con ERC.

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Actualmente, disponemos de nuevas aproximaciones que permiten realizar análisis cuantitativos de las distintas subpoblaciones de lipoproteínas. Entre todas las opciones, las más extendidas son: la electroforesis en gel de gradiente, la ultracentrifugación con gradiente de densidad y la resonancia magnética nuclear18. Brevemente, cada método determina diferentes propiedades fisicoquímicas tales como el tamaño, la carga eléctrica, la concentración de colesterol o la resonancia magnética para estimar la distribución de las subclases de lipoproteínas19.

Presentamos a continuación un nuevo enfoque a la luz de los conocimientos actuales, que posiblemente nos ayude a identificar dianas terapéuticas específicas de esta población. Es fundamental para el clínico conocer y saber interpretar lo que estamos midiendo cuando pedimos un perfil lipídico. El parámetro «colesterol-LDL» o «colesterol-HDL» refleja la concentración de colesterol transportado en cualquier molécula denominada LDL o HDL, respectivamente. Sin embargo, esta cantidad de colesterol puede ir transportada en un número variable de partículas LDL o HDL, que irán más o menos cargadas de colesterol. Tiene sentido, por tanto, mirar también la concentración de partículas transportadoras «LDL y HDL». De hecho, dos individuos con el mismo colesterol-LDL y/o colesterol-HDL pueden tener diferente riesgo vascular si su concentración de partículas LDL (P-LDL) y HDL (P-HDL) son distintas. El individuo con mayor P-LDL presenta una mayor probabilidad de desarrollar un evento vascular20. Por el contrario, una elevada P-HDL se correlaciona con un riesgo más bajo21. Además, el tamaño de las partículas es también relevante. Múltiples estudios han demostrado que las partículas LDL pequeñas son más aterogénicas que las grandes ya que tienen mayor capacidad para penetrar en las paredes vasculares22. De manera similar, las partículas HDL pequeñas también se correlacionan con un riesgo más elevado debido a un menor poder antiaterogénico23. Los pacientes renales presentan una acumulación de partículas LDL pequeñas asociadas a mayor tasa de eventos cardiovasculares24,25 y, curiosamente, presentan una disminución de partículas HDL pequeñas proaterogénicas26. Paradójicamente, estos parámetros de considerable relevancia clínica, en la actualidad no se determinan en la práctica clínica aunque se está generalizando su uso en el terreno de la investigación.

Un parámetro al alcance de los laboratorios es la lipoproteína(a) [Lp(a)]. Se ha demostrado que sus niveles aumentan a medida que progresa la enfermedad renal27 y descienden tras el trasplante renal28. Un estudio in vivo evidenció un descenso en el aclaramiento renal de Lp(a) en pacientes renales en hemodiálisis, demostrando la implicación del riñón en su eliminación29. A diferencia de los pacientes en hemodiálisis, los enfermos con síndrome nefrótico presentan una síntesis hepática aumentada responsable de su acumulación plasmática30.

La Lp(a) presenta un efecto proaterogénico muy marcado31. Predice el desarrollo de enfermedad ateromatosa carotídea32,33 y eventos vasculares en pacientes en diálisis34. Sin embargo, su determinación no está generalizada, lo que puede atribuirse a la ausencia de fármacos capaces de modificarla.

Hasta ahora nuestro arsenal terapéutico se centraba en fármacos que únicamente modifican la concentración de colesterol-LDL, principalmente porque no existían tratamientos que tuvieran una influencia significativa sobre otros parámetros lipídicos (con la excepción de la aféresis terapéutica). La llegada al mercado de los inhibidores de la PCSK9 suponen una nueva vía de ataque, ya que además del elevado poder reductor de los niveles de colesterol-LDL y del riesgo de eventos vasculares35, reducen los niveles plasmáticos de Lp(a)36. Tiene interés enfatizar que estos fármacos ejercen un impacto sobre el tamaño de las partículas. Se ha demostrado una reducción significativa de la concentración total de partículas LDL, así como una reducción de partículas LDL grandes y pequeñas. Sorprendentemente, aumentan el número de partículas HDL, especialmente las de mayor tamaño37. Como es habitual en Nefrología, no disponemos aún de estudios específicos que evalúen el impacto pronóstico de estos tratamientos en pacientes con ERC. A priori, dado su efecto beneficioso sobre parámetros específicamente alterados en la ERC, cabe esperar que los resultados sobre end points duros sean positivos. Esta expectativa obliga a que la comunidad científica nefrológica presione para diseñar ensayos dirigidos a esta población.

Mientras tanto, urge profundizar en el conocimiento real de las alteraciones lipídicas en la enfermedad renal. Más allá de las alteraciones cuantitativas descritas anteriormente, la ERC se caracteriza por ejercer modificaciones cualitativas debidas al estado altamente inflamatorio y prooxidativo38. Las nuevas herramientas de investigación, tales como la metabolómica y la lipidómica, serán la forma de ampliar estos conocimientos a corto y medio plazo. Es de esperar que los próximos años supongan un resurgir del campo de la dislipidemia en la Nefrología, con una nueva forma de comprenderla y de nuevas y más eficaces herramientas para tratarla, como una vía necesaria para disminuir la carga que supone la enfermedad vascular en estos pacientes.