NEFROLOGÍA. Vol. XXI. Número 2. 2001 Marcadores de supervivencia en diálisis A. L. M. de Francisco y M. Arias Servicio de Nefrología. Hospital Universitario Valdecilla. Santander. A pesar de la gran cantidad de recursos destinados a los pacientes con insuficiencia renal crónica y al continuo desarrollo de nuevas técnicas y medidas que intervienen en los factores de mal pronóstico, la morbilidad y mortalidad de los pacientes en diálisis permanece elevada. Sobre alguno de estos factores podemos intervenir para mejorar los resultados tanto en la fase prediálisis como durante el tratamiento con diálisis. Es evidente que la edad, la diabetes y los problemas vasculares constituyen marcadores pronósticos en la evolución de un paciente en diálisis. En un metaanálisis realizado en el Reino Unido, se estudia el riesgo relativo de muerte estimado en un total de 24 estudios de la literatura, excluyendo aquellas publicaciones cuyo tamaño fue inferior a 500 pacientes. El riesgo relativo de muerte por cada año de aumento en la edad fue de 1.029; por la presencia de diabetes de 1,91; por la presencia de enfermedad cardíaca de 1,59, y por enfermedad vascular periférica 1,58 1. La intervención sobre estos factores no puede ser considerada en esta revisión por su extensión aunque existen datos optimistas como que la pérdida de la función renal en la nefropatía diabética está siendo parcialmente corregida con medidas tales como la utilización de IECAS, control de la TA, control de la glucemia y posiblemente la restricción proteica 2. ETAPA PREDIÁLISIS En esta fase previa existen algunos marcadores que han demostrado que su corrección puede no solamente enlentecer la evolución hacia la insuficiencia renal sino también disminuir la mortalidad una vez iniciada la diálisis. Cuidados nefrológicos tardíos Uno de los factores que marcan el pronóstico es la presencia de un especialista en Nefrología en el cuidado previo a la iniciación de diálisis. Existen varios estudios 3-4 que demuestran que existen una mayor incidencia de complicaciones importantes cuando el envío del paciente al especialista en Nefrología se realizó de forma tardía. Un 26% de los pacientes que iniciaron diálisis en 14 Centros Europeos fueron referidos a la unidad nefrológica con menos de un mes de antelación al inicio de la diálisis en los años 1993-95 5. Entre los aspectos más importantes para incidir muy seriamente en esta precocidad de atención por el especialista se encuentra la preparación del paciente para el tratamiento sustitutivo. Algunos pueden ser incluidos en lista de espera de trasplante renal cuando su GFR desciende por debajo de 15-20 ml/min, pero es especialmente importante el acceso vascular. Una fístula arterio-venosa requiere cuidados previos en el brazo portador evitando las múltiples venopunciones y preferiblemente tres meses de maduración. Cuando el paciente llega tarde al nefrólogo es habitual la necesidad de implantar catéteres para su inicial acceso vascular, incluso en aquellos que van a realizar DPCA. En la mayoría de los casos la diálisis es insuficiente y aparecen complicaciones secundarias. Es cierto que el aumento en la edad de los pacientes ha dificultado seriamente esta preparación por lo que resulta aún más importante la precocidad en la referencia del paciente a un Servicio de Nefrología. Hipoalbuminemia En series amplias se ha visto que más de la mitad de los pacientes que inician diálisis presentan unos valores de albúmina plasmática inferiores a la normalidad 6 y que la hipoalbuminemia en esta fase prediálisis es un marcador de hospitalización y mortalidad temprana en diálisis 7. Es posible que en España la cifra sea algo inferior que en las series americanas puesto que las poblaciones con estos bajos valores de albúmina son fundamentalmente diabéticos (muy superior incidencia en USA), afroamericanos de estrato social bajo y aquellos que iniciaron diálisis con GFR menor de 5 ml/min. La etiología no es solamente por disminución espontánea de la ingesta proteica 8 (corregible posiblemente con intervención dietética y el inicio temprano de diálisis) 137 Correspondencia: Dr. Ángel L. M. de Francisco Servicio de Nefrología Hospital Universitario Valdecilla Santander A. L. M. DE FRANCISCO y M. ARIAS sino que habrá que modificar otros factores responsables como la enfermedad cardiovascular y la inflamación aguda y crónica. Anemia e hipertrofia ventricular izquierda La hipertrofia ventricular izquierda es un factor independiente de la mortalidad y aparece en un 4070% de los casos, progresando hasta un año después de comenzar el tratamiento con diálisis. Foley y cols.9 observaron que aquellos pacientes que iniciaron diálisis con una masa ventricular izquierda superior a la media tuvieron una mayor mortalidad que aquellos con una masa inferior a la media. Aunque la uremia, la hipertensión y la presencia de una fístula de alto flujo son factores importantes, la anemia se asocia independientemente con el desarrollo de hipertrofia ventricular izquierda. La parcial corrección de la anemia con eritropoyetina se ha asociado con regresión de la hipertrofia ventricular izquierda tanto en pacientes en diálisis como en la fase previa de IRC 10. Parece pues evidente que los pacientes en prediálisis se beneficiarán de una corrección de su hematocrito en muchos sentidos con la utilización de hierro si fuera necesario (preferiblemente por vía parenteral) y eritropoyetina. No existen estudios que definan el grado de corrección preciso en estos pacientes prediálisis pero parece razonable alcanzar los objetivos de 33-36% similar a los pacientes en diálisis por el momento. No se ha demostrado una aceleración en la caída del GFR 11 pero la hipertensión es un factor a vigilar muy estrechamente. Estos objetivos están aún lejos de la realidad. En un estudio realizado en USA entre 1995 y 1997 la mitad de los pacientes tenían un hematocrito pre-diálisis inferior a 28%6 y en el estudio SLAM europeo la media fue de un 27%12. Inicio tardío de diálisis La diálisis temprana parece controlar mejor la HTA y evitar la desnutrición al permitir una dieta más liberal. Bonomini y cols.13 compararon una serie de pacientes que iniciaron diálisis de forma temprana (aclaramiento de creatinina superior a 10 ml/min) con otro grupo que inició la diálisis más tardíamente (aclaramiento de creatinina inferior a 4 ml/min). Los pacientes que iniciaron diálisis temprana, a los 12 años presentaban una supervivencia del 85%, frente al 51% en el grupo que inició tardíamente. También los días de hospitalización por año (5 días comparado con 11 días) fueron menores en aquellos que iniciaron la diálisis de forma temprana. 138 ¿Cuándo debe iniciarse diálisis? Hay muchos estudios que recogen los valores con los que se comienza actualmente con medias francamente bajas: MDRD: 9,0 ml/min/1,73 m2 14; CANUSA: 3,8 ml/min 15 y Pereira y cols. 7,1 ml/min/1,73 m2, 16. Es difícil generalizar los criterios de inicio pero la opinión de las guías DOQI aconsejan iniciar cuando el Kt/V de urea semanal sea inferior a 2,0. Ello equivale a un aclaramiento de creatinina entre 9 y 14 ml/min/1,73m 2 , 17. Ciertamente si un Kt/V semanal de urea superior a 2,0 es la dosis mínima en DPCA se comprende mal porque en pacientes en prediálisis se ha de aceptar una dosis inferior a esta si ello aumenta el riesgo de malnutrición y complicaciones urémicas. De hecho otro criterio para iniciar diálisis es una ingesta proteica espontánea inferior a 0,8 g/kg/día con la finalidad de impedir un deterioro en el estado nutricional 18. Son necesarios estudios prospectivos randomizados en poblaciones amplias no seleccionadas que confirmen el beneficio de un inicio temprano del tratamiento con diálisis. Pero la decisión prioritaria debe ser clínica y no exclusivamente numérica 19. PACIENTE EN DIÁLISIS Tipo de diálisis: hemodiálisis versus DPCA Hay muchos estudios retrospectivos que comparan las supervivencias con ambas técnicas pero los resultados son muy conflictivos. Al inicio de los 80 la mortalidad en USA en hemodiálisis era más elevada que la actual probablemente por una dosis inadecuada de diálisis así que todos los estudios que comparaban ambas técnicas no son de gran importancia para conocer la situación actual. En 1994 Held y cols.20 estudiaron la mortalidad de los pacientes que iniciaron diálisis en USA durante 1986 y 1987 (3.376 en hd y 681 en peritoneal). Después de ajustar para comorbilidad no encontraron diferencias entre no diabéticos en ambas técnicas pero para los diabéticos el riesgo de mortalidad fue 26% más elevado con CAPD y mayor aún en diabéticos ancianos. Vonesh y Moran estudian los pacientes del USRDS en períodos comprendidos entre 1987 y 1993. La mortalidad ajustada fue un 8% más elevada en CAPD tanto para diabéticos como para no diabéticos. Fue más acusada esta diferencia en mujeres diabéticas con edades superiores a 50 años. Sin embargo en diabéticos menores de 50 años la diálisis peritoneal se asoció con un menor riesgo de mortalidad 21. Existen muchos otros trabajos con resultados contradictorios 22-23. Muchas pueden ser las razones para esta discordancia pero entre ellas cabe destacar: MARCADORES DE SUPERVIVENCIA EN DIÁLISIS ­ Diferencias en la selección y morbilidad al no ser estudios randomizados. ­ Diferencias demográficas al comparar razas diferentes. ­ Diferencias en metodología al comparar incidentes o prevalentes. ­ Diferencias en la dosis de diálisis. ­ Cumplimiento en CAPD no demostrado por cansancio del paciente. No obstante aunque nos falten estudios randomizados parece sin embargo que la CAPD puede ser considerada de mayor riesgo para pacientes diabéticos ancianos. Además los estudios Canadienses demuestran que el riesgo de mortalidad en diálisis peritoneal aumenta con el tiempo quizá como resultado de una pérdida de la función renal residual 15. Dosis de diálisis Existen muchos estudios que considerando la concentración de urea como un marcador tóxico de la insuficiencia renal, han basado los resultados del tratamiento con diálisis en las diferencias de reducción de urea durante la misma. El estudio nacional cooperativo americano de diálisis analizando la concentración media de urea y no su extracción 24 y un posterior análisis 25 demostraron que la mortalidad fue mayor entre aquellos pacientes con un Kt/V inferior a 0,9-1,0 y que esta mejoría al aumentar la dosis de diálisis alcanzaba un límite máximo: un Kt/V por encima de 1,1 (utilizando doble compartimento) o mayor de 1,3 (con un modelo cinético de un compartimento) 26. En el momento actual las guías DOQI aconsejan una dosis mínima de Kt/V de 1,2 tanto para adultos como niños, lo que equivale a un radio de reducción de urea de 65% considerando que este último puede variar según la ultrafiltración Para alcanzar esta dosis se recomienda prescribir una dosis mínima de Kt/V de 1,3 (RRU 75%) 27. En lo que respecta a la DPCA varios estudios han mostrado una asociación clara entre el Kt/V semanal y la supervivencia. El estudio CANUSA 15 con 680 pacientes encuentra un descenso de un 5% en la supervivencia del paciente por cada 0,1 de descenso en los valores de Kt/V semanal entre el rango de Kt/V de 1,5 y 2,3. Las guías DOQI sobre la dosis adecuada de diálisis peritoneal concluyen que para la DPCA la dosis mínima es de Kt/V 2,0 semanal o aclaramiento de creatinina de 60 litros/semana/1,73 m 2, 28. Tiempo y frecuencia de la diálisis A mediados de los años ochenta aparecieron muchos estudios que demostraban una mayor mortali- dad en los pacientes en hemodiálisis en USA que en Europa y Japón. La dosis de diálisis en los pacientes americanos fue inferior con una duración un 23,5% inferior que en Europa y un 40% que en Japón. Desde entonces el mundo de la diálisis está dividido en relación al tiempo necesario para administrar la dosis adecuada de diálisis. Existen varios argumentos que favorecen un tiempo de diálisis prolongado: mejor eliminación de moléculas de mayor peso molecular, mejor tolerancia al control de la ultrafiltración en una población de edades cada vez mayores y mejor control de la TA como lo demuestra la experiencia de Tassin 29-30. A pesar de ello determinado número de pacientes por su edad y función ventricular reciben diálisis corta con buenos resultados 31. El aumento de la frecuencia de hemodiálisis hasta la hemodiálisis diaria se ha seguido de mejores resultados: estado nutricional, control espontáneo de la anemia, mejoría en el crecimiento ventricular izquierdo, regulación de la TA, tolerancia y satisfacción del paciente 32-34. A pesar de estas ventajas son evidentes las dificultades de su aplicación a gran escala: en términos de calidad de vida, sociales y económicas. Peso Un estudio de Ifudu 35 ha demostrado que con las prácticas habituales de prescripción de diálisis, los pacientes con exceso de peso reciben con mayor dificultad una dosis de diálisis adecuada. Sin embargo observaciones recientes 36 demuestran que a pesar de ello los pacientes con exceso de peso en hemodiálisis tienen una mejor supervivencia al año que aquellos con peso normal o bajo. Wolfe y cols. 37 analizan 9.165 pacientes del USRDS con la finalidad de investigar el factor del tamaño corporal y la dosis de diálisis en la mortalidad. Encuentran que tanto la dosis de diálisis como el tamaño corporal se correlacionaron de forma independiente e inversamente con la mortalidad ajustada a edad y diabetes. Los pacientes más grandes recibían menos dosis de diálisis pero la mortalidad era menor que en aquellos con menor tamaño corporal. Teniendo en cuenta que muchos estudios han demostrado que una reducción en la dosis de diálisis inferior a 1,2 se asocia con una progresiva elevación de la mortalidad 26 uno esperaría encontrarse una peor supervivencia en los paciente de alto peso. Y no parece ser así. De hecho en el trabajo de Wolfe se evidencia que para el mismo Kt/V recibido el riesgo relativo de mortalidad es más alto en aquellos con un índice de masa corporal más bajo, lo que 139 A. L. M. DE FRANCISCO y M. ARIAS es extensivo también para el peso y para el volumen. No se conoce el mecanismo por el que el tamaño corporal está ligado a la mortalidad. De hecho el efecto combinado de los dos factores, dosis y tamaño corporal tienden a anularse parcialmente el uno al otro ya que un alto Kt/V tiende a ser administrado a pequeños pacientes. La pregunta que se deduce de estas observaciones es si aquellos pacientes de gran masa corporal que reciben bajas dosis de diálisis disminuirían aún más su mortalidad al elevar el Kt/V. Salahudeen y cols.38 estudian 1.151 pacientes con los mismos hallazgos, destacando que el riego relativo de mortalidad fue más pronunciado en aquellos pacientes infradializados con exceso de peso cuando se comparan con aquellos adecuadamente dializados con exceso de peso. Faltan en cualquier caso estudios prospectivos para asegurar que una diálisis más adecuada en los pacientes con sobrepeso puede mejorar su supervivencia. Es asimismo necesario conocer si aquellos pacientes con bajo índice de masa corporal lo son por factores genéticos o por malnutrición, siendo esta última la explicación a su exceso de mortalidad. Membranas de diálisis Diferentes estudios han sugerido que el tipo de membrana de diálisis utilizada se asocia con diferencias en la morbi-mortalidad. Muchos de estos estudios no ajustan factores muy importantes en la evolución como la dosis de diálisis o la comorbilidad por lo que sus conclusiones no pueden aceptarse con evidencia. Hakim y cols.39 estudian 2.400 pacientes en hemodiálisis ajustando para diferencias demográficas, más de 15 condiciones comórbidas y para la dosis de diálisis encontrando que aquellos dializados con membranas sintéticas o de celulosa modificada tenían una mortalidad inferior que los tratados con membranas celulósicas bioincompatibles (0,72 de riesgo relativo). Hay que considerar no obstante que en este trabajo se observa una dosis de diálisis ligeramente superior (Kt/V de 1,14 vs 1,07) en aquellos dializados con membranas celulósicas modificadas o sintéticas. Bloembergen y cols.40 estudiaron si el tipo de membrana tenía alguna relación con las causas específicas de mortalidad clasificando las membranas en dos categorías: celulosa no modificada y celulosa modificada o sintética («biocompatibles») Se realizaron los ajustes lógicos para comorbilidad y se encontró que el riesgo relativo ajustado en mortalidad para las infecciones, fue un 31% inferior y para 140 la enfermedad coronaria un 26% más bajo en aquellos pacientes dializados con membranas llamadas biocompatibles. No existieron diferencias para enfermedad cerebrovascular u otras causas cardíacas, tumoraciones, etc. sugiriendo que las membranas de celulosa no modificadas pueden modificar el riesgo para la infección y la aterogénesis. Si la diferencia está en la biocompatibilidad o en la mayor permeabilidad de este tipo de membranas está por conocerse. ¿Es la membrana de diálisis pues un factor de riesgo? Locateli y cols.41 no encuentran diferencias entre las membranas con respecto a la supervivencia. El estudio HEMO americano 42 actualmente en su tercer año compara la supervivencia con diferentes eKt/Vs de 1,05 y 1,45 y con membranas de alta o baja permeabilidad y es de esperar contribuya a clarificar esta pregunta. Malnutrición Un porcentaje muy elevado de pacientes en diálisis superior al 30% presenta desnutrición 43 estado que influye desfavorablemente sobre la supervivencia 44. De todos los marcadores de mal pronóstico la concentración de albúmina plasmática por debajo de 4 g/dl, es el dato analítico que más se asocia con un aumento en la probabilidad de muerte siendo de forma considerable cuando la concentración de albúmina plasmática está por debajo de 3 g/dl 45. La creatinina al ser un parámetro derivado del músculo está más elevada en aquellos pacientes bien dializados, bien nutridos y con buena masa muscular. De hecho se ha observado una mayor mortalidad en aquellos pacientes en diálisis con la creatinina más baja mientras que aquellos con niveles altos de creatinina se asocian a una menor mortalidad 46. Los valores de urea altos (infradiálisis) o demasiado bajos (desnutrición) son marcadores de mal pronóstico asociándose a una mayor mortalidad 47. Hematocrito y mortalidad Aunque la corrección de la anemia desde la aplicación de la eritropoyetina en 1989 ha producido efectos claramente beneficiosos en el paciente renal como regresión de la hipertrofia ventricular izquierda y mejoría en la actividad y calidad de vida 48 no se conoce bien la relación entre el hematocrito óptimo y la mortalidad. Un estudio de cerca de 22.000 pacientes correlacionó la anemia con la supervivencia aunque no encontró mejoría por encima de MARCADORES DE SUPERVIVENCIA EN DIÁLISIS 33% de hematocrito 49. Recientemente un estudio retrospectivo de 75.283 pacientes ajustados según morbilidad y otras variables encontró que aquellos pacientes con niveles de hematocrito inferiores a 30% tuvieron una mayor mortalidad que aquellos con hematocritos entre 30% y 36% 50. Diferentes estudios prospectivos han investigado los efectos de la normalización del hematocrito con eritropoyetina sobre la evolución. En el estudio americano 51 se observó una mayor mortalidad en el grupo con hematocrito normal (42%) en pacientes con cardiopatía isquémica o en insuficiencia cardíaca. No parece que fuera el hematocrito por sí mismo el responsable de esta diferencia y de hecho la mortalidad dentro de cada grupo disminuyó al elevarse el hematocrito ¿Podemos pues aceptar que no es correcto normalizar el hematocrito a pacientes en diálisis? Posiblemente no debería buscarse ese objetivo en pacientes con cardiopatía isquémica o insuficiencia cardíaca. Una gran mayoría de pacientes mejorarán su calidad de vida 52 y función intelectual 53 con niveles de hematocritos próximos a la normalidad. Las guías europeas publicadas en 1999 aconsejan valores de hematocrito por encima de 33% (Hb > 11 g/dl) no recomendando normalización del hematocrito en pacientes con enfermedad cardiovascular 54. Acceso vascular Constituye uno de los marcadores pronósticos fundamentales que no han sido resueltos adecuadamente. Si bien es cierto que hace años, la fístula radiocefálica se realizaba sin excesivos problemas dadas las características de los pacientes, en la actualidad, los pacientes son fundamentalmente ancianos con arterioesclerosis y problemas importantes. Eso significa que en muchas ocasiones el flujo sanguíneo no es el adecuado y que se requiere la realización de otro tipo de acceso vascular como las prótesis. Sin embargo, y tal como las guías de actuación DOQI aconsejan 55, la fístula arteriovenosa es el acceso preferido inicial para hemodiálisis. Es muy importante la detección de problemas en el acceso vascular que se realizan por multitud de métodos, tanto estáticos como medidas de presión dinámicas, estudios de recirculación, doppler, etc. Hipertensión arterial La relación entre la hipertensión y la mortalidad cardiovascular en pacientes con insuficiencia renal terminal es complicada a causa de la elevada prevalencia de condiciones comórbidas y la patología vascular subyacente. Aunque existe una relación positiva en muchos estudios, existen algunos trabajos a uno o dos años de evolución que no encuentran relación entre la hipertensión y la mortalidad. En un trabajo reciente Salem y cols.56 estudian 649 pacientes en hemodiálisis pertenecientes a 10 centros de diálisis en Missisipi. En un análisis multivariable teniendo en cuenta la edad, la raza, la albúmina sérica y la diabetes, hubo un 27% de reducción en la mortalidad en los pacientes hipertensos cuando se comparan con los normotensos. No es la única publicación al respecto. En un estudio en 1992 de la U.S.R.D.S 57 tampoco consiguen con relación a la presión arterial sistólica al comienzo de la insuficiencia renal terminal con el riesgo de mortalidad. Conclusiones parecidas fueron encontradas en un estudio de Iskei y cols. en 1997 58 que encontraron que cuanto más baja fuera la presión arterial diastólica más elevada era la mortalidad en un grupo de 1.243 pacientes en hemodiálisis. En 1998 Zager y cols.59 encontraron una reducción progresiva en la mortalidad a medida que la presión arterial se elevaba desde óptima ( < 120/80), moderada (180/110) a severa (> 180/110). Port y cols. en 1999 estudian 4.499 pacientes en hemodiálisis y encuentran que la hipertensión no tienen efectos adversos en la mortalidad, con una tendencia a disminuir ésta a medida que la presión arterial sistólica prediálisis aumentaba, sin que encontraran datos diferentes sobre la presión arterial diastólica 60. Únicamente existe la salvedad en este estudio de la asociación entre la hipertensión sistólica prediálisis con un elevado número de muerte de causa cerebrovascular. Por el contrario, diversos estudios han sugerido que la hipertensión arterial prediálisis entre los pacientes en hemodiálisis refleja la tensión durante el período interdialítico y se asocia con un aumento en la mortalidad. Así por ejemplo, en un amplio grupo de pacientes europeos en hemodiálisis Ritz y cols.61 encuentran una relación con la mortalidad. En estudios provenientes de Japón Tomita y cols.62 comparando 132 pacientes en hemodiálisis que sobrevivieron con 46 pacientes en diálisis que fallecieron durante un período de tres años encontraron que los supervivientes tenían una presión arterial sistólica más baja que los no supervivientes. Pero quizá el trabajo más interesante es el del grupo de Tassin en el que el Dr. Charrá en 199263 presenta una impresionante supervivencia, muy superior a la de otras series, en un grupo de pacientes dializados durante 8 horas, tres veces por semana y que no requieren antihipertensivos la inmensa mayoría de ellos alcanzando el control de la TA exclusivamente con control de volumen. 141 A. L. M. DE FRANCISCO y M. ARIAS Así pues, uno se pregunta dónde está la equivocación. ¿Son necesarios estudios más largos? ¿Es el volumen la única respuesta? ¿Cuál es el papel de la diálisis larga y lenta en el control de la presión arterial? La explicación para estas diferencias entre la relación hipertensión-supervivencia puede ser que los pacientes en hemodiálisis presentan un riesgo de mortalidad tres o cuatro veces más elevado que los de la población general y por tanto, el efecto a largo plazo de la hipertensión sobre la mortalidad puede estar siendo ocultado por la alta mortalidad que presenta esta población de pacientes y cuyo promedio de edad se acerca a los 60 años. Es muy difícil, sino imposible, observar una mejoría en la supervivencia al controlar la presión arterial en aquellos pacientes hipertensos ancianos o con alto grado de daño vascular lo mismo que en poblaciones hipertensas que tienen una esperanza de vida muy corta. Asimismo puede ser que la lesión arteriosclerótica cardiovascular esté tan avanzada antes de comenzar la diálisis que el control de la presión sanguínea durante la misma no pueda tener un impacto importante en lo que es la evolución. Existe un concepto que se llama el radio del muslo y brazo en cuanto a la presión arterial sistólica sobre el que se han evidenciado factor pronóstico en la mortalidad en varias poblaciones. En lo que respecta a pacientes en hemodiálisis 64 estudian 132 pacientes durante 1 año encontrando que éste índice de presión arterial sistólica muslo-brazo inferior a 0,9 se asociaba con un riesgo relativo de mortalidad cardiovascular independiente de la diabetes mellitus, de la edad y de la albúmina sérica descendida. El efecto de la hipotensión como causa de mortalidad Por otra parte existe la controversia sobre hasta donde debe descenderse la presión arterial en pacientes en hemodiálisis ya que algunos investigadores como Zager por ejemplo, han encontrado que una presión arterial sistólica exageradamente baja aumenta la mortalidad, lo mismo que unas tensiones arteriales elevadas post-diálisis sistólicas y diastólicas 59. Se trata por tanto de una curva en U basada en el estudio de 5.432 pacientes que han sido corroboradas en otros trabajos de Duranti y cols.65 el report americano de 199366 y ya encontrada por Lowrie en 1990 67. Las explicaciones fisiopatológicas posibles para esta elevada mortalidad pueden ser que la baja presión sistólica exprese una insuficiencia cardíaca, desnutrición avanzada o un proceso de 142 neuropatía autonómica marcador de complicaciones más severas en la diabetes. Proteína C reactiva e inflamación Durante el proceso inflamatorio las citoquinas producidas por macrófagos y monocitos (IL-6, IL-1 beta, TNF, Interferón gamma, TGF beta), estimulan la producción por los hepatocitos de proteínas de fase aguda (celuloplasmina, algunos componentes del complemento, proteína C reactiva, amiloide sérico A, fibrinógeno, alfa-1 antitripsina, aptoglobina y ferritina) y al mismo tiempo suprimen la síntesis hepática de albúmina. Aunque no existe una especificidad diagnóstica la medida de los niveles séricos de las proteínas de fase aguda es importante porque refleja la presencia e intensidad del proceso inflamatorio. Los más empleados indicadores de la respuesta son la velocidad de sedimentación y la proteína C reactiva, aunque aquella puede estar influenciada por el tamaño de los hematíes y por otros componentes del plasma. En condiciones normales, la proteína C reactiva es de 0,2 mg/dl (2 mg/l) aunque algunos individuos tienen concentraciones tan elevadas como 1 mg/dl (10 mg/l), pero para los propósitos clínicos, los valores de CRP son menores de 0,2 mg/dl siendo por encima de 1,0 mg/dl testimonio de inflamación clínica. La inflamación de la pared vascular se considera esencial en la iniciación y progresión de la arterioesclerosis 68. La elevación de los marcadores séricos de este tipo incluyendo la proteína C reactiva se asocian con la progresión de arteriosclerosis. Predicen el riesgo de un primer infarto de miocardio entre personas aparentemente normales 69 y se asocian con un peor pronóstico en los pacientes con una angina estable o inestable, siendo más fácil la recurrencia en pacientes con niveles de este tipo de proteínas elevados 70. Sin embargo la significación de estas observaciones que no sólo se limitan a la arteria coronaria es poco cierta y se produce asimismo en procesos de implicaciones con mal pronóstico como la Diabetes tipo II, la enfermedad vascular periférica, la uremia, y la artritis reumatoide. Los valores de proteína C reactiva en pacientes en hemodiálisis son aproximadamente 10 veces superiores a las personas sanas. Presumiblemente al reflejar un estímulo del sistema inflamatorio los valores de proteína C reactiva no solamente predicen la evolución a largo plazo sino también el pronóstico a corto plazo (2 años en los pacientes en hemodiálisis). La razón por la que se eleva la proteína C reactiva en los pacientes en diálisis, no se conoce bien, pero se piensa en problemas relacionados con las citoquinas MARCADORES DE SUPERVIVENCIA EN DIÁLISIS como la contaminación de dializado o la membrana de diálisis. También existen otros factores no relacionados con la hemodiálisis y sí con la uremia per se como el aumento en el estrés oxidativo. Ya que los pacientes renales son considerados en el alto riesgo para el desarrollo de enfermedad cardiovascular, la proteína C reactiva debería de incluirse como evaluación rutinaria. De hecho existen algunos trabajos que así lo demuestran. Iseki y cols.71 estudian 163 pacientes en diálisis y les dividen en dos grupos según sus niveles de proteína C reactiva basal: aquellos con una CRP < 10 mg/l y el grupo II > 10 mg/l; los pacientes fueron seguidos durante 6 años desde 1991 a 1997. Las diferencias medias de la albúmina sérica fueron significativas y la supervivencia a los 5 años fue mucho peor en el grupo con una proteína C reactiva superior a 10 mg/l (44%) que en aquel grupo con una proteína C reactiva < 10 mg/l (82%) (p < 0,0001). Otros estudios más recientes coinciden que la proteína C reactiva puede ser un significativo predictor de la muerte en pacientes en diálisis crónica independientemente de la albúmina sérica y de otros factores, remarcando la necesidad de definir con exactitud las causa de la inflamación y su posible control en estos pacientes 72. Niveles elevados de ácido hialurónico Se trata de un glucosaminoglicano derivado del tejido conectivo y cuyos niveles plasmáticos se encuentran elevados en la insuficiencia renal. Se ha sugerido que ello se debe a un aumento del turnover del tejido conectivo y que pudiera ello significar un mayor estímulo mediado por citoquinas mediadoras de la fase aguda inflamatoria y por consiguiente otro marcador bioquímico de la inflamación. Stenvinkel y cols., estudiaron 97 pacientes prediálisis y encontraron una directa correlación entre los niveles séricos de ácido hialurónico y signos de malnutrición, inflamación y enfermedad cardiovascular. Asimismo la mortalidad a 29 meses fue significativamente superior en aquellos con niveles elevados de ácido hialurónico 73. Hormona paratiroidea y metabolismo calcio-fósforo Existen algunos trabajos en los que se demuestra que aquellos pacientes que inician hemodiálisis o diálisis peritoneal con una PTH inferior a 60 tienen un riesgo de mortalidad el doble que aquellos que inician HD con la PTH igual o mayor a 200 pcg/ml 74. Sin embargo los niveles de PTH se correlacionaron con los niveles séricos de creatinina y albúmina y probablemente la explicación es que estaban en un estado de desnutrición superior a aquellos con una PTH más elevada. En un estudio nacional americano Block y cols. analizan la distribución del fósforo sérico en pacientes en hemodiálisis, encontrando que un 10% tenían unos niveles elevados por encima de 9 mg/dl y por lo menos un 30% superiores a 7. El riesgo relativo de muerte en relación a los niveles de fósforo fue constante por debajo de una cifra de 6,5 mg/dl y aumentó significativamente por encima de este nivel. Sin embargo el análisis del calcio sérico no reveló correlación con el riesgo relativo de muerte 75. Lípidos El paciente en diálisis presenta con frecuencia alteraciones que elevan la mortalidad en la población general, como son, un aumento en la LDL y una disminución de las HDL. La incidencia de hipercolesterolemia en pacientes en diálisis no es inferior a la población normal. Existe por otra parte una relación entre los valores de colesterol y la mortalidad relacionados con malnutrición con un riesgo relativo mucho mayor en aquellos con valores descendidos y algo mayor a medida que se eleva por encima de 250 mg/dl 46. Precisamente el mayor riesgo de enfermedad vascular aconseja un objetivo inferior en los niveles de colesterol y triglicéridos en los pacientes en diálisis. La incidencia de eventos arterioscleróticos es más elevada en pacientes en hemodiálisis con niveles elevados de LP(a) 76 aunque los niveles son superiores en pacientes en CAPD, disminuyendo después del trasplante renal con éxito. Virus C Existe una elevada prevalencia de infección por VHC en pacientes en diálisis (10-40%). StehmanBreen y cols. estudiaron 200 pacientes en diálisis de los que un 22% tuvieron anticuerpos anti VHC y 17% RNA positivos 77. Después de los ajustes necesarios para edad, raza, y tiempo en diálisis observaron que el riesgo relativo de mortalidad fue significativamente superior en los pacientes positivos (1,78 para RNA VHC y 1,97 para Ac antiVHC). Resultados similares fueron encontrados por Pereira y cols. en dos grupos: 287 positivos y 286 controles negativos 78. 143 A. L. M. DE FRANCISCO y M. ARIAS Homocisteína y estrés oxidativo El hombre urémico es un hombre oxidado e inflamado. Como consecuencia de muchos procesos crónicos que aparecen en diálisis como son la inflamación crónica, la infección y la mala biocompatibilidad de las membranas. Un aspecto importante es el ascenso de los niveles de homocisteína que se encuentran elevados en los pacientes con insuficiencia renal crónica 79 y que se asocian con aumento en la enfermedad cardiovascular ya que la homocisteína produce daño endotelial directo. Los motivos de esta elevación son fundamentalmente la disminución en su eliminación y la alteración en su metabolismo por déficit vitamínico ya que para su metabolización precisa de vitamina B6 y B12. Un tratamiento con precursores de ácido fólico, vitamina B12 y vitamina B6, puede reducir estos niveles 80, aunque se desconoce por el momento si ello se sigue de un menor riesgo vascular. Otros factores Es obvio que los factores sociales que rodean al paciente urémico son marcadores pronósticos de morbi-mortalidad. La soledad se sigue habitualmente de depresión y desnutrición, especialmente en pacientes ancianos que hoy día constituyen la población más importante en diálisis. Otro de los marcadores pronósticos es el tiempo que el médico pasa con el paciente en la unidad de diálisis, lo que facilita la detección y corrección precoz de los problemas 83. Claudio Ronco ha acuñado el concepto que complementa al Kt/V denominado MDt/P donde MDt es el tiempo del médico y P paciente84. Es posible que algunas de las diferencias en la mortalidad en diálisis entre países desarrollados puedan ser explicadas en parte por esta diferente dedicación. PACIENTE TRASPLANTADO CON INSUFICIENCIA RENAL Trasplante sin diálisis Lista de espera para trasplante renal Ha existido mucha discusión al comparar la supervivencia de pacientes trasplantados con aquellos en diálisis especialmente porque existen unos criterios de selección diferente. Recientemente se ha publicado un estudio en los Estados Unidos con 228.552 pacientes, de los que 46.164 fueron incluidos en lista de espera. De estos pacientes 23.275 fueron trasplantados y 22.169 permanecieron en lista de espera. Encontraron que la mortalidad en los pacientes que estaban en lista de espera y permanecieron en diálisis, fue 38 a 58% superior que aquellos pacientes que fueron trasplantados 81. Parecería pues que la permanencia en diálisis es un factor de riesgo en sí mismo. Propiedad de los Centros Recientemente en un estudio de 3.681 pacientes encuentran diferencias en la mortalidad según que estén en Unidades de diálisis privadas (21,2% personas/año) o públicos (17,1% personas/año). Al mismo tiempo la posibilidad de ser colocado en una lista de trasplante renal fue inferior en aquellos tratados en unidades privadas 82. Se trata de un artículo muy contestado en diferentes publicaciones de los EEUU que no parece tener ninguna coincidencia con lo que sucede en nuestro País. 144 El trasplante renal proporciona mejor supervivencia y más calidad de vida que la diálisis. Esta afirmación no se ha basado en un nivel de evidencia científica adecuado hasta hace poco tiempo por la dificultad de comparar técnicas que utilizan diferentes criterios de selección. Como hemos visto la permanencia en diálisis parece ser un factor de riesgo y por tanto la primera consideración a hacer es que el trasplante renal debería plantearse como primera opción de terapia sustitutiva, o sea, el trasplante sin diálisis: Hasta hace pocos años, no era habitual la inclusión de pacientes en lista de espera para un trasplante renal, hasta que no hubieran comenzado tratamiento mediante Hemodiálisis o DPCA. Una tasa de fracasos, a corto plazo, y la relativa escasez de órganos eran las razones que se aducían. Sin embargo el trasplante renal con éxito como primera opción de terapia sustitutiva de la función renal presenta una serie de ventajas importantes sobre la hemodiálisis o la DPCA: prevención de complicaciones urémicas, necesidad de acceso vascular o catéter peritoneal, reducción del estrés psicológico o reducción de los costes económicos Además utilizar el trasplante renal como primera opción de terapia sustitutiva reduce la morbi-mortalidad. Dado que la progresión de la insuficiencia renal no es constante y varía según el tipo de nefropatía primaria y que, dentro de cada una de ellas, depende de muchos factores extrarrenales, tendremos que decidirlo de acuerdo con el filtrado glomerular. MARCADORES DE SUPERVIVENCIA EN DIÁLISIS En términos generales cuando el paciente presenta un aclaramiento de creatinina inferior a 25 ml/min se debe comenzar su evaluación como candidato a un trasplante renal y, si es adecuado, incluirle en lista de espera. La pendiente de pérdida de filtrado glomerular en relación al tiempo y el Kt/V nos podrán a ayudar a calcular el tiempo disponible. ¿Cuándo comenzar la diálisis de nuevo? Este es un factor clave en la supervivencia y morbilidad posterior de estos pacientes. El momento en el que se debe comenzar el tratamiento sustitutivo en un paciente con pérdida progresiva de la función renal secundaria a nefropatía crónica del injerto depende de muchos factores. Los factores clínicos, se relacionan con signos y síntomas urémicos y/o de retención hidrosalina. Los factores analíticos se basan en el uso del modelo cinético de la urea (MCU) 85, es decir, el cálculo del Kt/V. La utilización del Kt/V como parámetro de inicio del tratamiento sustitutivo está justificada por su gran correlación con la morbimortalidad en pacientes en diálisis: está ampliamente demostrado que valores de Kt/V menores se acompañan de un mayor número de ingresos hospitalarios, menor calidad de vida, mayor incidencia de complicaciones y, lo que es más trascendente, mayor mortalidad, tanto en pacientes en hemodiálisis como en DPCA. Asimismo, se ha observado que los valores de los marcadores bioquímicos clásicos de la uremia no tienen este valor predictivo. Por tanto, parece razonable extender este método a los pacientes en situación de prediálisis y consecuentemente a los que su etiología es la Nefropatía Crónica del Injerto. En resumen, el momento de inicio del tratamiento sustitutivo en un paciente con pérdida progresiva de la función renal por insuficiencia renal crónica por nefropatía crónica del injerto no debe demorarse innecesariamente: ­ no debemos esperar a que aparezca sintomatología que indique que ya existe un cuadro de uremia establecido, ­ si los parámetros elegidos son las cifras de urea plasmática y aclaramiento de creatinina, por facilidad en la práctica clínica diaria, éstas no deber superiores a 200 mg/dl o inferiores a 10 ml/min respectivamente, ­ es razonable y conveniente aplicar el MCU y comenzar tratamiento sustitutivo cuando el Kt/V semanal sea inferior a 2, ­ debemos seguir el principio de que es mejor un mes antes que un día después. Este planteamiento teórico no se corresponde, en general, a la situación real, al menos en nuestro medio. Al analizar los parámetros antes expuestos en los pacientes con nefropatía crónica del injerto que comenzaron diálisis de nuevo en nuestro Centro (tabla I) observamos que las cifra media de urea en el momento del reinicio de la diálisis fueron claramente superiores a las aconsejadas, teniendo un 81% niveles superiores a 200 mg/dl y algo más de una cuarta parte (26%) más de 300 mg/dl. Asimismo, tanto el aclaramiento de creatinina como el aclaramiento medio de urea-creatinina fueron inferiores al teóricamente aconsejado (10 ml/min), tanto en sus valores medios como en el porcentaje de pacientes con menos de 10 ml/min: el 78% en el caso de aclaramiento de creatinina y el 88% si consideramos el aclaramiento medio urea-creatinina. En lo que respecta al Kt/V de urea semanal, la situación es muy semejante ya que el 87% de los pacientes comenzaron diálisis con un valor menor de 2 y un 28% con menos de 1. Otro parámetro importante como es el Hematocrito tampoco cumple los requisitos adecuados: su valor medio fue del 25% y el porcentaje de pacientes con un valor igual o inferior al 20% fue del 36%. Si comparamos estos valores con los que presentan los pacientes que llegan por primera vez a un tratamiento sustitutivo de la función renal observamos que existen diferencias significativas, a favor de éstos últimos, en todos los parámetros que hemos mencionado (tabla I), lo que indica que puede existir una distinta actitud médica a la hora de indicar el comienzo de diálisis según si se trata de un paciente trasplantado o no. Tabla I. Valores analíticos al comienzo del tratamiento con diálisis en pacientes con nefropatía crónica del injerto y en pacientes que comienzan por primera vez el tratamiento sustitutivo Parámetro Urea Cl Cr Cl Cr + Cl U/2 Kt/V semanal Hematocrito Nefropatía crónica del injerto 247 9 7 1,4 25 ± ± ± ± ± 56 mg/dl 6 ml/min 5 ml/min 0,7 12% Nefropatía primaria 223 13 9 1,65 29,5 ± ± ± ± ± 46 mg/dl 10 ml/min 8 ml/min 0,9 11% p 0,02 0,042 0,016 0,01 0,035 145 A. L. M. DE FRANCISCO y M. ARIAS En resumen, del análisis de los datos recogidos en nuestra serie de pacientes se deduce que el inicio de la diálisis cuando se trata de un reingreso por fracaso del injerto es, habitualmente, tardío tanto si se compara con los valores teóricos aceptados como idóneos como si lo hacemos con los de los pacientes que llegan por primera vez a diálisis. ¿Hasta cuándo mantener la inmunosupresión? En relación a la morbi-mortalidad postrasplante es clave el efecto nocivo de los fármacos inmunosupresores. La suspensión del tratamiento inmunosupresor, en un paciente con nefropatía crónica del in- jerto y pérdida progresiva de la función renal, es una decisión difícil ya que supone, por un lado, la confirmación del fracaso del trasplante renal, mal aceptado por el paciente, y por otro, la más rápida pérdida total de la función del injerto en muchos casos. Sin embargo, los efectos secundarios de los inmunosupresores nos obligan a valorar cuidadosamente la relación riesgo/beneficio que su mantenimiento puede suponer para el paciente. En términos generales, parece razonable interrumpir, o al menos disminuir al máximo, el tratamiento inmunosupresor cuando se tenga la certeza de que la pérdida del injerto es irreversible, exista una disminución progresiva de su función que no se puede frenar con modificaciones en el mismo y esté Tabla II. Resumen de factores de riesgo e intervención Factor PREDIÁLISIS Llegada tardía Hipoalbuminemia HVI Inicio tardío Intervención Referencia precoz a Servicio de Nefrología ­ Mejorar nutrición ­ Inicio temprano de diálisis Corrección precoz de la anemia Iniciar diálisis si Kt/V semanal es menor de 2 Diabéticos ancianos preferiblemente hd Hd: Kt/V > 1,3 (75% reducción de urea) CAPD: Kt/V semanal > 2 Mejor «más tiempo» y «más frecuente» Adecuar Kt/V en obesos Mejor biocompatibles Aumentar dosis de diálisis Dietética Hematocrito mínimo 33% FAVI precoz Dietética + peso seco adecuado Mayor duración de la sesión de diálisis Antihipertensivos > 10 mg/l: Membrana biocompatible Dializado «esteril» > 6,5 mg/dl: Dietética Quelantes Mayor frecuencia de la diálisis Objetivos inferiores a la población general Aislamiento preventivo Ácido fólico, vitamina B6, vitamina B12 DIÁLISIS Tipo de diálisis Dosis de diálisis Tiempo y frecuencia Peso Membranas Malnutrición Anemia Acceso vascular HTA Proteína C reactiva Fósforo Lípidos VHC Homocisteína TRASPLANTE ­ Primero ­ Sucesivos Tiempo en lista de espera Retraso en admitir fracaso Introducir 6-12 meses antes de diálisis (25 ml de filtrado glomerular) Reingreso o trasplante con Kt/V < 2 Retirada de inmunosupresores 146