NEFROLOGIA. Vol. XVIII. Núm. 5. 1998 Magnesio en la insuficiencia renal crónica y diálisis J. F. Navarro y C. Mora Servicio de Nefrología y Unidad de Investigación. Hospital Nuestra Señora de Candelaria. Santa Cruz de Tenerife. INTRODUCCION El magnesio (Mg) es el octavo elemento más cuantioso en la corteza terrestre, el cuarto catión más abundante del organismo y el segundo catión intracelular tras el potasio. Este ión juega un importante papel como elemento estructural y regulador de múltiples funciones orgánicas. Entre otras, es cofactor de numerosos sistemas enzimáticos, regula la función de canales, transportadores e intercambiadores iónicos, mantiene el normal funcionalismo de la membrana celular, interviene en los procesos de síntesis de proteínas y ADN y participa en la regulación de la función mitocondrial 1. Por tanto, el mantenimiento de una adecuada homeostasis de este ión es de vital importancia. Homeostasis del magnesio El contenido de Mg corporal en el adulto oscila ente 21 y 28 gramos 2, 3, siendo un catión predominantemente intracelular (IC) 4. Se localiza principalmente en dos grandes compartimentos, el hueso y los tejidos blandos. El hueso contiene un 60% del Mg del organismo, distribuyéndose tanto a nivel trabecular como cortical, siendo este último potencialmente susceptible de ser movilizado. De los tejidos blandos es fundamentalmente el músculo esquelético el que destaca por su alta contenido en Mg. La mayoría del Mg IC está unido a quelantes tales como ATP, citrato, proteínas, ácidos nucleicos, etc., mientras que sólo un 5-10% se encuentra en forma libre, esencial para la regulación del contenido de Mg IC y los procesos metabólicos y de intercambio iónico 3, 5, 6. Por el contrario, el compartimento extracelular (EC) solamente contiene un 1% del Mg del organismo 4. Alrededor de un 5-10% del Mg sérico está presente en forma de Correspondencia: Dr. J. F. Navarro Servicio de Nefrología Hospital Ntra. Sra. de Candelaria 38010 Santa Cruz de Tenerife sales de bicarbonato, citrato, fosfato y sulfato, un 30% se encuentra ligado a proteínas y un 60% en forma de iones libres. En este último, el Mg iónico, la forma biológicamente activa 7, 8. La concentración normal de Mg en suero oscila entre 1,5 y 2,45 mg/dl. Dos sistemas, tracto digestivo y riñón, se encargan del mantenimiento de un normal balance de Mg mediante el equilibrio entre los procesos de ingestión y eliminación. El contenido habitual de Mg en la dieta occidental es de unos 300 mg/día. Su absorción en el tracto gastrointestinal es variable, entre un 30 y un 50% 9, y se lleva a cabo predominantemente en las últimas porciones del intestino delgado 10, 11. La cantidad de Mg ingerida parece constituir el factor más importante en el control de su absorción intestinal, existiendo una relación inversa entre ambas 5, 10. Sin embargo, es el riñón el principal regulador de la concentración de Mg EC. El manejo renal de Mg es esencialmente un proceso de filtración-reabsorción 12. Aproximadamente el 70-80% del Mg sérico es susceptible de ser ultrafiltrado y así, casi 2 gramos de Mg son filtrados diariamente a nivel glomerular, de los cuales un 95% es reabsorbido y sólo un 5% excretado en la orina 2, 13. Estudios de micropunción han demostrado que, a diferencia de otros iones, la mayor proporción de Mg filtrado (60-70%) es reabsorbido en la porción gruesa de la rama ascendente del asa de Henle. Por el contrario, la reabsorción a nivel del túbulo proximal es sólo un 15-25% de la carga filtrada, mientras que menos de un 10% es reabsorbido en la nefrona distal 14, 15. La concentración plasmática de Mg es el mayor determinante del manejo renal de este ión. La rama ascendente del asa de Henle posee una marcada capacidad intrínseca para incrementar la reabsorción de Mg cuando existe una deficiencia del mismo, llegando a reducirse su excreción urinaria a menos de un 0,5% de la carga filtrada. Por el contrario, en situaciones de hipermagnesemia la reabsorción se reduce de forma muy importante y el riñón es capaz de excretar hasta un 70% del Mg filtrado 12, 16, 17. Las acciones de un gran número de hormonas han sido relacionadas con el metabolismo del Mg, in375 J. F. NAVARRO y C. MORA cluyendo vitamina D, parathormona (PTH), calcitonina, glucagón, insulina, vasopresina y hormonas esteroideas 12. Los efectos de la PTH y la vitamina D reflejan la interrelación de las respuestas del hueso, intestino y riñón 1. Ambas hormonas estimulan la reabsorción de magnesio en el riñón --principalmente a nivel de la rama ascendente del asa de Henle 18--, hueso 19 e intestino delgado 20, 21. Sin embargo, el resultado final no parece jugar un papel significativo en la homeostasis del Mg. MAGNESIO EN LA INSUFICIENCI RENAL Y A DIALISIS En los pacientes con insuficiencia renal crónica (IRC) la ingestión de Mg es el mayor determinante de su concentración plasmática. Debido al fallo renal se produce una reducción de la filtración neta de este ión, no existiendo vías alternativas para su eliminación. Por otra parte, existen controversias en relación a la absorción intestinal de Mg en pacientes urémicos. Diversos estudios no muestran diferencias significativas entre individuos sanos y sujetos con IRC 22, mientras que otros autores han observado que la tasa media de absorción intestinal puede reducirse a un 20-40% en estos últimos 9, 23, 24. A pesar de estas discrepancias, en situaciones donde la capacidad de eliminación de Mg por el riñón está reducida de forma significativa, la absorción intestinal siempre excederá a la excreción renal. Este hecho explica la concentración ligeramente elevada de Mg sérico que presentan algunos pacientes con IRC, así como la aparición de hipermagnesemia severa tras la administración de laxantes o antiácidos que contienen Mg 25, 26. En la población en diálisis no es infrecuente el hallazgo de hipermagnesemia 27-31, existiendo muy buena correlación entre los niveles séricos de Mg total y Mg iónico 29. En un reciente análisis en nuestra unidad realizado en 110 enfermos en hemodiálisis (HD) y 22 en diálisis peritoneal (DP) hemos observado que la concentración media de Mg sérico era respectivamente de 2,8 mg/dl y 2,7 mg/dl, con una frecuencia de hipermagnesemia del 73% en HD y del 45% en DP. En estos pacientes es la técnica dialítica la que asume el papel principal en la eliminación de Mg del organismo, siendo la concentración de este ión en el líquido de diálisis el factor crítico en el mantenimiento de su homeostasis 32. Así, estudios en HD y DP han demostrado que la concentración de Mg sérico en estos pacientes varía en función del nivel de este ión en la solución de diálisis. Una reducción o un aumento del nivel de Mg en el líquido de diálisis produce respectivamente 376 un descenso o una elevación de su concentración plasmática 28, 33-36. Consecuencias de la hipermagnesemia en diálisis En pacientes urémicos el exceso de Mg ha sido relacionado con diversos efectos tales como incremento del prurito 37, alteración en la conducción nerviosa 38 o retraso en el desarrollo de calcificaciones vasculares 39. Sin embargo, quizá los aspectos más interesantes en los que ha sido implicada la hipermagnesemia, y a los que vamos a dedicar la parte final de esta breve revisión, son los relacionados con el metabolismo óseo y el funcionalismo de la glándula paratiroidea. La estructura ósea está formada por una fase mineral sólida íntimamente asociada a una matriz orgánica compuesta fundamentalmente por colágeno. La fase mineral está integrada principalmente por calcio (Ca) y fósforo (P), aunque también existen otros iones, entre ellos el Mg, sobre todo en las capas superficiales. Durante el proceso de formación ósea se produce la precipitación del Ca y el P en la matriz colágena dando lugar a cristales de hidroxiapatita. Los iones de Mg se localizan en la fase que rodea a estos cristales, pero no son incorporados directamente a su estructura 40, 41. El Mg parece estar involucrado en importantes aspectos estructurales del hueso. Diversos estudios han sugerido que el exceso de Mg puede inhibir el proceso de maduración ósea. Cuando la relación Mg/Ca en la fase mineral es mayor de 0,2 se inhibe la formación de cristales de hidroxiapatita debido a la reducción de la concentración de Ca en el medio 41, 42, lo cual estabiliza los complejos Ca-P impidiendo su precipitación en la fase orgánica 43. Por otra parte, la reducción de la tasa de formación de hidroxiapatita se ha relacionado con un bloqueo de las zonas de crecimiento óseo activo debido a la inclusión de iones de Mg en la superficie de los cristales 44. El Mg puede también modular el proceso de calcificación mediante la inhibición de la formación de complejos Ca-fosfolípidos-P al competir con el Ca por las zonas de unión en la molécula fosfolipídica 45, 46. Finalmente, el Mg puede combinarse con pirofosfatos dando como resultado sales resistentes a la hidrólisis por pirofosfatasas, las cuales tienen la capacidad de frenar la formación de hidroxiapatita 47. La consecuencia final de esta serie de alteraciones derivadas del exceso de Mg a nivel óseo sería el desarrollo de osteomalacia 48. Diversos estudios han demostrado la existencia de un exceso de Mg en el tejido óseo de pacientes con IRC y enfermos en diálisis 49-53. El Mg óseo se co- MAGNESIO EN LA INSUFICIENCIA RENAL rrelaciona significativamente con la concentración sérica de este ión, tanto en pacientes hipo- como hipermagnesémicos 54. En base a ello se ha sugerido que el alto contenido óseo de Mg en pacientes urémicos deriva de su elevada concentración sérica, y que este exceso de Mg puede jugar un importante papel en la aparición de defectos de mineralización y en la patogenia de la osteodistrofia renal 34. Esta hipótesis es apoyada por estudios en los que se observa que después de reducir la concentración de Mg en el líquido de diálisis se produce un descenso del contenido de Mg en el hueso 55, una significativa mejoría de la mineralización en biopsias óseas 56, e incluso la resolución de dolores óseos y antiguas fracturas por osteomalacia 57. La PTH tiene una importancia crítica en la fisiología ósea, especialmente en enfermos con insuficiencia renal. Junto a los efectos directos del exceso de Mg sobre el hueso, otro aspecto de especial interés es la influencia de la hipermagnesemia sobre la función de la glándula paratiroidea en estos pacientes. Estudios iniciales in vitro y en modelos animales demostraron que la infusión de Mg con producción de hipermagnesemia de forma aguda inducía una reducción de los niveles séricos de PTH 58, 59. En humanos con función renal normal también se ha observado que la administración de Mg se acompaña de un marcado descenso en el nivel de PTH 60-63. Estos datos sugieren que el aumento de Mg produce unos efectos similares a los derivados de un incremento en la concentración extracelular de CA 64, aunque en términos de concentración molar el Mg es de 2 a 3 veces menos potente que el Ca en regular la secreción de PTH 58, 61. De esta forma, el efecto de la hipermagnesemia sería completamente anulado por el estímulo derivado de un descenso en los niveles de Ca. Sin embargo, cuando las concentraciones de estos iones está dentro del rango fisiológico y el nivel de Ca se mantiene estable, los efectos sobre la glándula paratiroidea derivados de las modificaciones en la concentración de Mg son relativamente equipotentes a los producidos por el Ca 65. En pacientes urémicos los principales factores que controlan la función paratiroidea son el Ca, la vitamina D y el P 66-71. Sin embargo, estudios realizados en enfermos en diálisis apuntan hacia una posible acción supresora de la hipermagnesemia sobre la secreción de PTH, sugiriendo que el Mg puede tener algún efecto regulador sobre la función paratiroidea en estos pacientes 72, 73. Recientemente hemos analizado la concentración sérica de Mg en pacientes en HD y DP, y hemos encontrado que en ambos grupos existe una relación inversa entre los niveles de PTH y Mg ( r = -0,60 y r = -0,63 respectivamente, p < 0,001) 30, 31, siendo esta asociación independiente de otros factores como Ca, P o calcitriol 74. Por otra parte, modificaciones en el contenido de Mg del líquido de diálisis se relacionan con cambios en los niveles de PTH. Así, una reducción del Mg en la solución de diálisis produce un marcado aumento de PTH 75-77, mientras que un incremento en el contenido de este ión conlleva un descenso en la concentración sérica de esta hormona 73, 78. Finalmente, el uso de sales de Mg ha resultado eficaz en el control del hiperparatiroidismo en estos pacientes. Diversos autores han observado una significativa reducción en los niveles séricos de PTH en pacientes tratados con hidróxido o carbonato de Mg 79, 80, mientras que en otros casos ha sido posible reducir las dosis de carbonato cálcico sin evidenciarse un incremento en la concentración de PTH 81. En conclusión, la homeostasis del Mg está regulada principalmente por el riñón, de forma que en situaciones de fracaso renal existe un alto contenido corporal de este ión, evidenciado en prácticamente todos los tejidos, pero especialmente a nivel del hueso. Se ha sugerido que el exceso de Mg óseo pudiera ser responsable directo de la aparición de defectos de mineralización y del desarrollo de osteomalacia. Por otra parte, la hipermagnesemia es frecuente en la población en diálisis y, tanto en HD como en DP, existe una relación inversa entre la concentración sérica de Mg y los niveles de PTH. Estos datos, junto a los cambios de PTH en relación con modificaciones del contenido de Mg en las soluciones de diálisis y el eficaz empleo de sales de Mg en el control del hiperparatiroidismo, sugieren que la hipermagnesemia puede tener un efecto supresor sobre la síntesis y/o secreción de PTH. BIBLIOGRAFIA 1. Zofkova I, Kancheva RL: The relationship between magnesium and calciotropic hormones. Magnes Res 8: 77-84, 1995. 2. Slatopolsky E, Klahr F: Disorders of calcium, magnesium and phosphorus metabolism. Eb: Schrier RW, Gottschalck CW (eds.). Diseases of the kidney. Little Brown & Co, pp. 29022920. Boston 1988. 3. Sutton R, Dashaee K: Magnesium balance and metabolism. En: Jacobson HR, Stirker GE, Klahr S (eds.). The principles and practice of nephrology. B. C. Decker Inc., pp. 136-139. Philadelphia 1991. 4. Lowenthal DT: Clinical pharmacology of magnesium chloride. En: Giles TD and Seeling MS (eds.). The role of magnesium chloride therapy in clinical practice. Oxford Health Cae Inc. 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