NEFROLOGÍA. Volumen 24. Suplemento Nº 6 · 2004 CAPÍTULO 4 La insuficiencia renal como nuevo factor de riesgo cardiovascular. Riesgo vascular ligado a la microalbuminuria M. Gorostidi La elevada morbimortalidad cardiovascular del paciente con enfermedad renal crónica (ERC) en estadios avanzados, sobre todo de aquellos en tratamiento sustitutivo mediante diálisis o trasplante, es un hecho bien conocido. En los últimos años se ha ido describiendo que la ERC está asociada, desde sus estadios iniciales, con la enfermedad vascular sistémica y que ambos trastornos comparten factores de riesgo y mecanismos de progresión. Por un lado, la prevalencia de ERC es elevada entre los pacientes con enfermedades cardiovasculares clásicas y, por otro lado, el riesgo de progresión de la ERC es superior en los pacientes con este tipo de trastornos, lo que ha llevado a proponer que el riñón juega un papel fundamental en la patología vascular y que las manifestaciones de daño renal han de interpretarse como una expresión más de daño vascular. Las evidencias se han ido acumulando de tal forma que en la actualidad se entiende que la ERC, desde los estadios incipientes, constituye un importante factor de riesgo de morbimortalidad total y cardiovascular. En el 7o informe del Joint National Committee se incluye a la microalbuminuria y a un filtrado glomerular (FG) estimado mediante fórmulas < 60 ml/min entre los principales factores de riesgo cardiovascular (Tabla 24). Tabla 24. Principales factores de riesgo cardiovascular según el informe JNC-7 Hipertensión arterial Consumo de tabaco, particularmente cigarrillos Obesidad, índice de masa corporal 30 kg/m2 Sedentarismo Dislipemia, LDL-colesterol elevado o HDL-colesterol bajo Diabetes Microalbuminuria Filtrado glomerular estimado < 60 ml/min Edad > 55 años en varones y > 65 años en mujeres Historia familiar de enfermedad cardiovascular prematura, en varones menores de 55 años o mujeres menores de 65 años JNC-7, 7o informe del Joint National Committee. La versión abreviada del JNC-7 ofrece el presente listado en este mismo orden. En la versión completa la colocación cambia al utilizarse el orden alfabético. 47 M. GOROSTIDI Múltiples estudios de base poblacional o con grupos de pacientes de mayor o menor riesgo cardiovascular han mostrado una relación entre la función renal disminuida, evaluada tanto por cifras elevadas de creatinina sérica como por descensos estimados del aclaramiento de creatinina o del FG, y la morbimortalidad cardiovascular y la mortalidad por cualquier causa. Igualmente, existen múltiples estudios que han establecido una relación entre la excreción urinaria de albúmina o proteínas, de forma continua desde niveles considerados fisiológicos, y la morbimortalidad cardiovascular y la mortalidad total. La práctica totalidad de los estudios que avalan estas relaciones son análisis posteriores de bases de datos de proyectos diseñados con otros objetivos. La mayoría de las conclusiones referidas en cada estudio individual tienen un nivel de evidencia C. Sin embargo, la compilación de los múltiples estudios citados otorga un nivel de evidencia superior (B) a las siguientes afirmaciones: 1) Una excreción urinaria de albúmina o de proteínas elevada es un factor de riesgo para enfermedad cardiovascular tanto en pacientes con diabetes como sin diabetes. 2) Un aclaramiento de creatinina o un FG bajo es un factor de riesgo para enfermedad cardiovascular en pacientes diabéticos y no diabéticos. 3) Los pacientes con enfermedad renal crónica, definida como la existencia mantenida de parámetros de daño renal como microalbuminuria o proteinuria o por un FG o aclaramiento de creatinina estimados < 60 ml/min/1,73 m2, independientemente de la causa, presentan un riesgo aumentado de enfermedad cardiovascular incluyendo enfermedad coronaria, enfermedad cerebrovascular, arteriopatía periférica e insuficiencia cardiaca. 4) Los pacientes con enfermedad renal crónica deben ser considerados como pacientes de alto riesgo cardiovascular en los distintos procesos que conlleven una estratificación de este riesgo. Bibliografía básica 1. Foley RN, Parfrey PS, Sarnak MJ. Clinical epidemilogy of cardiovascular disease in chronic renal disease. Am J Kidney Dis 32 (suppl 1):S112-S119, 1998. 2. Sarnak MJ, Levey AS, Schoolwerth AC, Coresh J, Culleton B, Hamm LL y cols: Kidney disease as a risk factor for development of cardiovascular disease. A statement from the American Heart Association Councils on Kidney in Cardiovascular Disease, High Blood Pressure Research, Clinical Cardiology, and Epidemiology and Prevention. Circulation 108: 2154-2169, 2003. 3. Ruilope LM, van Veldhuisen DJ, Ritz E, Luscher TF: Renal function: the Cinderella of cardiovascular risk profile. J Am Coll Cardiol 38: 1782-1787, 2001. 4. Chobanian AV, Bakris GL, Black HR, Cushman WC, Green LA, Izzo JL Jr y cols: The seventh report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Pressure: the JNC 7 report. JAMA 289: 2560-2572, 2003. 5. Chobanian AV, Bakris GL, Black HR, Cushman WC, Green LA, Izzo JL Jr y cols: Seventh report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Pressure. JNC 7 ­ Complete version. Circulation 42: 1206-1252, 2003. 6. K/DOQI clinical practice guidelines for chronic kidney disease: evaluation, classification, and stratification. Part 7. Stratification of risk for progression of kidney disease and development of cardiovascular disease. Kidney Disease Outcome Quality Initiative. Am J Kidney Dis 39 (2 Suppl 1): S170-S212, 2002. 7. Levey AS, Coresh J, Balk E, Kausz AT, Levin A, Steffes MW y cols: National Kidney Foundation practice guidelines for chronic kidney disease evaluation, classification, and stratification. Ann Intern Med 139: 137147, 2003. 48 LA ENFERMEDAD RENAL COMO NUEVO FACTOR DE RIESGO CARDIOVASCULAR INTRODUCCIÓN La visión epidemiológica de la enfermedad renal crónica (ERC) ha experimentado un notable cambio en las dos últimas décadas. Restringida inicialmente a patologías de incidencia baja como las glomerulonefritis, las enfermedades quísticas hereditarias, las nefritis intersticiales y otras, la ERC predominante en la actualidad afecta a un porcentaje significativo de la población debido especialmente al envejecimiento y a dos entidades de alta prevalencia como son la enfermedad vascular y la diabetes. El paciente con afectación renal es atendido por un amplio espectro de especialidades médicas que tratan enfermos en edad adulta y, sobre todo, de edad avanzada. El enfoque del manejo del paciente con ERC también está cambiando desde una perspectiva meramente nefrológica, dirigida fundamentalmente a minimizar la progresión de la insuficiencia renal, a una visión integradora que entiende que las complicaciones cardiovasculares son la primera causa de morbimortalidad en estos pacientes y que la presencia de datos de enfermedad renal constituye, desde sus estadios más precoces, un factor de riesgo cardiovascular a ñ a d i d o 191,192. La elevada morbimortalidad cardiovascular del paciente con estadios avanzados de ERC, sobre todo de aquellos en tratamiento sustitutivo mediante diálisis o trasplante, es un hecho bien conocido. En los últimos años se ha ido estableciendo el conocimiento de que la ERC desde sus estadios iniciales está ligada a la enfermedad vascular sistémica y de que ambos trastornos comparten factores de riesgo y mecanismos de progresión4,193. Por un lado, la prevalencia de afectación renal es más frecuente entre los pacientes con enfermedades cardiovasculares clásicas y, por otro lado, el riesgo renal es superior en los pacientes con este tipo de trastornos lo que ha llevado a proponer que el riñón juega un papel fundamental en la patología vascular y que las manifestaciones de daño renal han de interpretarse como una expresión más de daño vascular194-199. Las evidencias se han ido acumulando de tal forma que en la actualidad se entiende que la ERC, desde los estadios incipientes, constituye un importante factor de riesgo de morbimortalidad total y cardiovascular24,200-202. Una publicación reciente sobre el seguimiento de 56.000 personas pertenecientes a una organización de salud norteamericana resulta muy ilustrativa acerca del pronóstico vital y renal ligado a los distintos estadios de la ERC. La incidencia de tratamiento sustitutivo renal en 5 años de seguimiento fue 1,1% para las personas en estadio 2 (FG estimado de 60-89 ml/min/1,73 m2 y proteinuria), 1,3% en el caso del estadio 3 (FG estimado de 30-59 ml/min/1,73 m2) y 19,9% para los individuos en estadio 4 (FG estimado de 15-29 ml/min/1,73 m2). Sin embargo, la mortalidad total fue 19,5%, 24,3% y 45,7% respectivamente (figura 9)203. Diversos documentos de consenso recientes han hecho hincapié en la relación entre la ERC y el riesgo cardiovascular. Las guías K/DOQI de la National Kidney Foundation han dedicado una parte sustancial de su contenido a este tema26. La American Heart % 50 40 30 20 10 1,1 0 Estadio 2 Estadio 3 Estadio 4 1,3 19,5 Llegada a diálisis o trasplante Mortalidad total 45,7 24,3 19,9 FG 60-89 ml/min/1,73 m2 FG 30-59 ml/min/1,73 m2 FG 15-29 ml/min/1,73 m2 y proteinuria n = 1.741 n = 11.278 n = 777 Fig. 9.--Pronóstico renal y vital en 5 años en personas de una organización de salud norteamericana según los estadios basales de enfermedad renal crónica. La incidencia de muerte de cualquier causa es muy superior a la incidencia de tratamiento renal sustitutivo incluso en personas con un estadio avanzado de enfermedad renal. FG, filtrado glomerular estimado por la fórmula abreviada del estudio Modification of Diet in Renal Disease. Basada en los datos de Keith y cols.203 Association ha publicado recientemente un Scientific Statement en el que se analiza ampliamente el papel de la ERC en el desarrollo de la enfermedad vascular24. Las recientes guías sobre el manejo y el tratamiento del paciente con hipertensión arterial (HTA) han incluido a las manifestaciones precoces de daño renal entre los principales factores de riesgo cardiovascular e, incluso, entre las lesiones o enfermedades de órgano diana. Dos de los principales factores de riesgo cardiovascular según el 7o informe del Joint National Committee (Tabla 24) son la microalbuminuria y un FG estimado < 60 ml/min. Este mismo 49 M. GOROSTIDI documento incluye a la ERC, definida también como un FG estimado < 60 ml/min, entre las enfermedades de órgano diana de la HTA204,205. En la guía 2003 de las Sociedades Europeas de Hipertensión y Cardiología el aumento ligero de la creatinina sérica (de 1,3 a 1,5 mg/dl en varones y de 1,2 a 1,4 mg/dl en mujeres) y la microalbuminuria se incluyen entre las lesiones de órgano diana. Esta guía establece el diagnóstico de enfermedad renal como condición clínica asociada cuando la creatinina sérica es > 1,5 mg/dl en varones o > 1,4 mg/dl en mujeres o cuando la proteinuria es > 300 mg/24 h206. La última guía conjunta de la Organización Mundial de la Salud y la Sociedad Internacional de Hipertensión incluye la microalbuminuria entre las lesiones de órgano diana y la enfermedad renal, definida de la misma forma que en las citadas guías europeas, entre las condiciones clínicas asociadas33. En la Tabla 25 se resumen estos datos. En el presente artículo se revisan los estudios que han descrito el riesgo vital y cardiovascular asociado a la IRC en estadios anteriores al tratamiento sustitutivo y a la excreción urinaria de proteínas tanto en el rango de la microalbuminuria como en el rango de la proteinuria clásica. En todos los casos se distinguirán los estudios realizados en población general de los llevados a cabo en pacientes con determinadas patologías con un riesgo basal elevado, como son la HTA, la diabetes y las enfermedades cardiovasculares establecidas. RIESGO CARDIOVASCULAR ASOCIADO A INSUFICIENCIA RENAL Estudios en población general Los principales estudios que han establecido una relación entre los estadios más precoces de la insuficiencia renal y un peor pronóstico global se exponen en la Tabla 26. El Framingham Heart Study publicó en 1999 dos análisis de una muestra de 6.233 personas, de 54 años de edad media inicial y de raza predominantemente caucasiana, referentes a la prevalencia poblacional de insuficiencia renal y a la incidencia de complicaciones cardiovasculares y muerte en una cohorte con "insuficiencia renal leve". La definición de "insuficiencia renal leve" se basó en unos valores de creatinina sérica entre 1,5 y 3 mg/dl en los varones y entre 1,4 y 3 mg/dl en las mujeres tras describir que el percentil 95 de los niveles de creatinina sérica en individuos sin enfermedad renal conocida, HTA ni diabetes se situaba en 1,5 mg/dl y 1,4 mg/dl para varones y mujeres respectivamente. La prevalencia de Tabla 25. Datos de afectación renal en la valoración del paciente y en la estratificación del riesgo cardiovascular según las distintas guías sobre el manejo de la hipertensión arterial JNC-7 Como principales factores de riesgo cardiovascular FG estimado < 60 ml/min Microalbuminuria Como daño de órgano diana Enfermedad renal crónica definida por un FG estimado < 60 ml/min o por una albuminuria > 300 mg/24 o > 200 mg/g de creatinina ESH-ESC 2003 Como daño de órgano diana Como condición clínica asociada Aumento ligero de la Enfermedad renal definida por creatinina sérica (de 1,3 a una creatinina sérica > 1,5 mg/dl 1,5 mg/dl en varones y de en varones o > 1,4 mg/dl en 1,2 a 1,4 mg/dl en mujeres) mujeres o por una proteinuria Microalbuminuria (30-300 > 300 mg/24 h mg/24 h o cociente albúmina/creatinina 22 mg/g en varones o 31 mg/g en mujeres) WHO/ISH 2003 Como daño de órgano diana Microalbuminuria (20-300 mg/24 h) Como condición clínica asociada Enfermedad renal definida por una creatinina sérica > 1,5 mg/dl en varones o > 1,4 mg/dl en mujeres o por una albuminuria > 300 mg/24 h ESH-ESC, European Society of Hypertension­European Society of Cardiology206; JNC-7, 7o informe del Joint National Committee204,205; WHO/ISH, World Health Organization/International Society of Hypertension33. insuficiencia renal fue 8,7% en varones y 8% en mujeres y se relacionó positivamente con la edad, la HTA, la diabetes y la enfermedad cardiovascular207. Las prevalencias de enfermedad cardiovascular global, de enfermedad coronaria, de insuficiencia cardíaca y de los factores de riesgo clásicos fueron más elevadas en los casos con insuficiencia renal. El seguimiento durante 15 años evidenció que los varones con insuficiencia renal mostraron una tendencia hacia un mayor riesgo de eventos cardiovasculares (riesgo relativo 1,17; IC 95% 0,88-1,57) y una mortalidad total más elevada (riesgo relativo 1,42; IC 95% 1,12-1,79) con respecto al grupo control sin insuficiencia renal y tras los correspondientes ajustes por edad y por otras variables. Sin embargo, este fenómeno no se observó en las mujeres208. La morbimortalidad asociada a la insuficiencia renal leve-moderada también ha sido evaluada en la población de las dos primeras ediciones de la National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES). 50 LA ENFERMEDAD RENAL COMO NUEVO FACTOR DE RIESGO CARDIOVASCULAR Tabla 26. Principales estudios sobre la insuficiencia renal como factor de riesgo cardiovascular y de muerte en población general Primer autor, año, ref. Fried, 1998 213 N 5.201 Características básicas del estudio Datos del Cardiovascular Health Study sobre factores de riesgo en personas de edad > 65 años Datos del estudio de Framingham Insuficiencia renal ligera definida por creatinina 1,5-3 mg/dl en varones y 1,4-3 mg/dl en mujeres Datos de la NHANES I Insuficiencia renal moderada definida por creatinina 1,34-1,95 mg/dl en varones y 1,14-1,6 mg/dl en mujeres (correspondientes a FG estimado de 30 a 60 ml/min/1,73 m2) Datos de la NHANES II Comparación del pronóstico de casos con FG estimado < 70 ml/min/1,73 m2 (fórmula abreviada del estudio MDRD) con el de casos con 90 ml/min/1,73 m2 Datos del estudio Hoorn Comparación del pronóstico relacionado con la función renal evaluada por creatinina, CCr estimado por fórmula de Cockcroft-Gault y FG estimado por fórmula abreviada del estudio MDRD Conclusiones principales Riesgo aumentado de mortalidad total en las personas con creatinina > 1,2 mg/dl independiente de otros factores Riesgo aumentado de mortalidad total y morbilidad cardiovascular en varones pero no en mujeres Culleton, 1999 207,208 6.233 Garg, 2002 209 2.352 Riesgo aumentado de mortalidad total y cardiovascular pero no independiente de factores de riesgo clásico Muntner, 2002 210 6.534 Riesgo aumentado de mortalidad total y cardiovascular independiente de otros factores Henry, 2002 211 631 Riesgo aumentado de mortalidad total y cardiovascular detectable para cada aumento de 0,05 mg/dl en la creatinina y para cada descenso de 5 ml/min/1,73 m2 en el FG o CCr estimados Abramson, 2003 212 13.716 Datos del estudio ARIC Comparación del riesgo de ictus según la función renal estimada por CCr calculado por fórmula de Cockcroft-Gault 5.201 Riesgo aumentado de ictus en los individuos con CCr estimado < 60 ml/min independiente de otros factores y potenciado por la presencia de anemia Manjunath, 2003 214 Fried, 2003 215 Shlipak, 2004 216 Análisis posteriores del Cardiovascular Health Riesgo aumentado de mortalidad total y Study sobre factores de riesgo en personas morbilidad cardiovascular detectable con cada de edad > 65 años. descenso en 10 ml/min/1,73 m2 en el FG estimado por fórmula abreviada del estudio MDRD Riesgo aumentado de mortalidad total en cada descenso en los estadios NKF de la enfermedad renal crónica; el pronóstico vital ligado a estos estadios es mucho más desfavorable que el pronóstico renal Keith, 2004 203 27.998 Estudio sobre el pronóstico vital y renal de personas con un FG < 90 ml/min/1,73 m2 estimado por fórmula abreviada del estudio MDRD ARIC, Atherosclerosis Risk in Communities Study; CCr, aclaramiento de creatinina; FG, filtrado glomerular; MDRD, Modification of Diet in Renal Disease; NHANES, National Health and Nutrition Examination Survey; NKF, National Kidney Foundation. Garg y cols. analizaron estas variables en 2.352 personas, sin enfermedad cardiovascular en el inicio del seguimiento, procedentes de la NHANES I. Los casos con insuficiencia renal moderada, definida por unos valores de creatinina sérica de 1,34 a 1,95 mg/dl en los varones y de 1,14 a 1,60 mg/dl en las mujeres, correspondientes a un FG de 30 a 60 ml/min/1,73 m2, presentaron un riesgo elevado de muerte tanto de origen cardiovascular como de cualquier causa en comparación con los sujetos con una función renal más conservada. Sin embargo, este riesgo no se pudo independizar del ocasionado por factores de riesgo cardiovascu- lar clásicos como la diabetes, la HTA, la dislipemia, el tabaquismo o la hipertrofia ventricular izquierda209. Muntner y cols. analizaron los datos de 6.534 personas de 30 a 74 años de edad incluidas en la NHANES II según el FG basal estimado por la fórmula abreviada del estudio Modification of Diet in Renal Disease (MDRD). El pronóstico cardiovascular y vital de los sujetos con un FG < 70 ml/min/1,73 m2 fue peor que el de los sujetos con un FG 90 ml/min/1,73 m2 con unos riesgos relativos de muerte de origen cardiovascular de 1,68 (IC 95% 1,33-2,13) y de muerte por cualquier causa de 1,51 (IC 95% 1,19-1,91)210. 51 M. GOROSTIDI El estudio Hoorn es un proyecto poblacional holandés de seguimiento de cohortes según la tolerancia a la glucosa y otros factores de riesgo cardiovascular. Los sujetos sometidos a observación, de raza caucasiana, tenían una edad entre 50 y 75 años cuando se inició el seguimiento. Henry y cols. analizaron la mortalidad total y cardiovascular según la situación inicial de la función renal medida tanto por la creatinina sérica como por el aclaramiento de creatinina estimado por la fórmula de CockcroftGault y por el FG estimado por la ecuación del MDRD en una muestra de 631 individuos. Durante los 10,2 años de seguimiento medio se observó un aumento del riesgo de muerte de origen cardiovascular y por cualquier causa asociado con el grado de función renal de forma continua, de tal manera que para cada incremento en la creatinina sérica de 5 mmol/L (aproximadamente 0,05 mg/dl) y para cada disminución del aclaramiento de creatinina estimado o del FG estimado de 5 ml/min/1,73 m2 se evidenció un peor pronóstico. Aunque los autores reconocieron que la muestra era pequeña para dilucidar sobre la existencia de un valor umbral de función renal por debajo del cual el riesgo de muerte aumente de forma brusca, se observó una evolución especialmente desfavorable de los casos correspondientes al tercil inferior del FG estimado que correspondió a cifras 63,4 ml/min/1,73 m2 211. En el Atherosclerosis Risk in Communities Study (ARIC) también se evaluó la morbimortalidad cardiovascular, en concreto por accidente cerebrovascular, relacionada con la presencia de enfermedad renal. Un aclaramiento de creatinina, estimado mediante la fórmula de Cockcroft-Gault, < 60 ml/min se utilizó para definir la enfermedad renal. La edad media inicial de los 13.716 participantes en el estudio fue 54,1 años y el tiempo medio de observación fue 9 años. Los individuos con enfermedad renal presentaron un riesgo elevado de ictus que fue independiente de otros factores predictores de enfermedad cerebrovascular (riesgo relativo ajustado 1,81; IC 95% 1,262,20). Este riesgo se hizo especialmente patente en los casos con enfermedad renal y anemia (riesgo relativo ajustado 5,43; IC 95% 2,04-14,41), lo que podría relacionarse con una mayor duración o con una mayor gravedad de la enfermedad renal212. El Cardiovascular Health Study constituye otra fuente de información sobre el pronóstico asociado al nivel de función renal. Este estudio se diseñó para determinar los factores de riesgo de enfermedad cardiovascular en adultos de edad avanzada, mayores de 65 años. En el primer análisis, tras 5 años de observación, se comunicó que la creatinina sérica elevada, definida por un valor > 1,2 mg/dl, era una de las variables asociadas de forma independiente con la mortalidad213. Estos resultados se han corroborado en análisis posteriores y también cuando la función renal se valoró mediante la estimación del FG: cada 10 ml/min/1,73 m2 de descenso en el FG se observó una elevación del riesgo de eventos cardiovasculares (riesgo relativo ajustado 1,05, IC 95% 1,02-1,09), tanto de novo como recurrentes, y de muerte por cualquier causa (riesgo relativo ajustado 1,06; IC 95% 1,00-1,12)214-216. En resumen, diversos estudios de base poblacional han mostrado una relación entre la función renal disminuida, evaluada tanto por cifras de creatinina sérica como aclaramiento de creatinina o por FG estimados, y la morbimortalidad cardiovascular y la mortalidad por cualquier causa. La principal limitación de la mayoría de estos estudios es que son análisis posteriores de bases de datos desarrolladas con otros objetivos. Sin embargo, el gran número de individuos analizados y la calidad del diseño de los estudios originales otorgan un alto nivel de evidencia a la relación entre la función renal disminuida y la morbimortalidad en la población general. Estudios en pacientes con hipertensión arterial En la Tabla 27 se resumen los principales estudios que se comentarán en este apartado. El riesgo cardiovascular ligado a la insuficiencia renal asociada a la HTA ya fue valorado en algunos estudios clásicos. En el Hypertension Detection and Follow-up Program (HDFP) un nivel de creatinina sérica inicial > 1,7 mg/dl fue un factor predictivo importante de enfermedad cardiovascular y de mortalidad217. En el Multiple Risk Factor Intervention Trial (MRFIT) el valor de la creatinina sérica basal no influyó en el pronóstico, pero se observó que los pacientes que presentaron un deterioro de la misma durante el seguimiento sufrieron una incidencia mayor de enfermedad coronaria y de muerte por cualquier causa218. También se ha descrito que los valores normal-altos de creatinina sérica constituyen un importante factor de riesgo. En el estudio Progetto Ipertensione Umbria Monitoraggio Ambulatoriale (PIUMA) se evaluó, de forma prospectiva, la evolución de pacientes hipertensos sin antecedentes de enfermedades cardiovasculares y con unos valores basales de creatinina etiquetados como normales ( <1 5 mg dl en varones y <1 4 mg dl en mujeres la incidencia de complicaciones cardiovasculares aumentó progresivamente desde el primer cuartil distribución creatinina hasta último los autores concluyeron que concentración aun dentro del rango normalidad es un 52 enfermedad renal como nuevo factor riesgo cardiovascular tabla 27 principales estudios sobre insuficiencia y muerte pacientes con hipertensión arterial autor año ref shulman 1989 217 flack 1993 218 n 10 940 5 524 características básicas estudio datos hdfp mrfit conclusiones aumentado mortalidad total 1 7 basal no fue predictor morbimortalidad pero sí su aumento durante seguimiento relacionado niveles más bajos entre 0 9 inferior pahor 1998 225 336 shep schillaci 2001 219 829 zanchetti 221 18 790 piuma sin normal varones <1 5 mg dl y mujeres <1 4 mg dl datos del estudio hot ruilope 2001 7 18 597 wang 2002226 1 880 syst-china de leeuw 2002227 695 syst-eur segura 2004 228 281 análisis retrospectivo una cohorte pacientes hipertensos con ccr inicial 90 ml/min/1,73 m2 y 13 años de seguimiento Riesgo aumentado de mortalidad total y morbimortalidad cardiovascular en los pacientes con creatinina > 1,7 mg/dl; riesgo superior al ocasionado por factores de riesgo clásicos Riesgo aumentado de mortalidad total y morbimortalidad cardiovascular en los pacientes con creatinina > 1,5 mg/dl o con un aclaramiento estimado por fórmula de Cockcroft-Gault 60 ml/min Riesgo aumentado de mortalidad total y morbimortalidad cardiovascular detectado para cada aumento de 0,22 mg/dl en la creatinina basal desde el cuartil más bajo 0,87 mg/dl Riesgo aumentado de mortalidad total y morbimortalidad cardiovascular detectado para cada aumento de 0,22 mg/dl en la creatinina basal desde el quintil más bajo 0,79 mg/dl Riesgo aumentado de eventos cardiovasculares en los pacientes que sufren deterioro significativo de la función renal definido por un descenso del CCr a niveles < 60 ml/min/1,73 m2 HDFP, Hypertension Detection and Follow-up Program; MRFIT, Multiple Risk Factor Intervention Trial; SHEP, Systolic Hypertension in the Elderly Program; PIUMA, Progretto Ipertensione Umbria Monitoraggio Ambulatoriale; HOT, Hypertension Optimal Treatment; Syst-China; Systolic Hypertension in China; Syst-Eur, Systolic Hypertension in Europe; CCr, aclaramiento de creatinina. predictor independiente de morbimortalidad cardiovascular219. El número de ensayos recientes que aportan datos en este sentido es creciente. El estudio Hypertension Optimal Treatment (HOT) se diseño para evaluar el efecto en la morbimortalidad del control más o menos estricto de la presión arterial (PA) e incluyó a 18.790 pacientes con HTA220. Zanchetti y cols. analizaron la influencia de la presencia o ausencia de una serie de factores de riesgo en la evolución de los pacientes. La presencia de insuficiencia renal, definida por una creatinina sérica mayor de 1,7 mg/dl, ocasionó un riesgo relativo de eventos vasculares, de muerte de origen cardiovascular y de mortalidad total especialmente elevado. En el caso de los eventos cardiovasculares principales este riesgo relativo (1,96; IC 95% 1,552,46) fue superior al ocasionado por factores de riesgo clásicos como el consumo de tabaco, la diabetes, la hipercolesterolemia o el sexo masculino o por situaciones de riesgo muy elevado como la existencia de enfermedad coronaria previa (Figura 10)221. Ruilope y cols. realizaron un análisis similar con definiciones menos restrictivas de insuficiencia renal utilizando un umbral inferior de creatinina sérica (> 1,5 mg/dl) o un aclaramiento de creatinina estimado por la fórmula de Cockcroft-Gault 60 ml/min: 470 pacientes (2,5%) presentaron una creatinina sérica basal > 1,5 mg/dl y 2.821 pacientes (15,2%) un aclaramiento de creatinina estimado 60 ml/min. Los pacientes con creatinina sérica > 1,5 mg/dl sufrieron un mayor riesgo relati- 53 M. GOROSTIDI 30 25 Fig. 10.--Incidencia de eventos cardiovasculares por 1.000 pacientes/año según la presencia (columnas negras) o ausencia (columnas grises) de determinados factores de riesgo en los pacientes incluidos en el estudio HOT. El riesgo relativo ocasionado por la presencia de insuficiencia renal fue superior al conferido por factores de riesgo cardiovascular clásicos como el sexo masculino, el tabaquismo, la diabetes, la hipercolesterolemia e, incluso, el antecedente personal de enfermedad coronaria. HOT, Hypertension Optimal Treatment. Zanchetti y cols.221, con permiso. 1,52 2,01 1,64 1,38 1,96 1,71 1,83 1,27-1,82 1,71-2,38 1,35-1,99 1,15-1,65 1,55-2,46 1,36-2,15 1,54-2,19 RR 20 15 10 5 0 IC 95% HM SEXO 65 < 65 EDAD (años) Sí No TABACO > 260 260 COLESTEROL (mg/dl) > 1,7 1,7 CREATININA (mg/dl) Sí No DIABETES Sí No ENFERMEDAD CORONARIA PREVIA vo de mortalidad total, mortalidad cardiovascular y de eventos cardiovasculares principales que los pacientes con cifras menores. Los pacientes con una aclaramiento de creatinina estimado 60 ml/min, aunque con menor intensidad, también sufrieron un mayor riesgo de muerte y de complicaciones cardiovasculares, como se ilustra en la Figura 117. De los estudios básicos sobre el tratamiento de la HTA sistólica aislada, Systolic Hypertension in the Elderly Program (SHEP), Systolic Hypertension in Europe (Syst-Eur) y Systolic Hypertension in China (Syst-China)222-224, también se han publicado análisis posteriores con datos referentes al pronóstico relacionado con el grado de función renal. En todos los casos se ha descrito un efecto desfavorable sobre la morbimortalidad de los niveles más elevados de creatinina sérica aun dentro de los límites considerados normales225-227. Un estudio retrospectivo reciente añade que los pacientes hipertensos que durante el seguimiento presentan un deterioro significativo de la función renal, presumiblemente secundario a nefroangioes- 20 16 CCr estimado 60 ml/min CCr estimado > 60 ml/min 14,9 15 10 Fig. 11.--Incidencia de mortalidad total y cardiovascular y de morbilidad cardiovascular por 1.000 pacientes/año y riesgos relativos según el aclaramiento de creatinina basal estimado por fórmula de Cockcroft-Gault en los pacientes incluidos en el estudio HOT. CCr, aclaramiento de creatinina; HOT, Hypertension Optimal Treatment; RR, riesgo relativo. Ruilope y cols.7 7,1 7,3 8,5 7,4 5 0 MORTALIDAD TOTAL RR ajustado IC 95% P 1,65 1,34-2,03 < 0,001 3,2 3,5 3,5 2,8 EVENTOS CARDIOMORTALIDAD CARDIOVASCULAR VASCULARES 1,8 1,33-2,44 < 0,001 1,58 1,29-1,95 < 0,001 INFARTO DE MIOCARDIO 1,46 0,98-2,17 0,063 ICTUS 1,50 1,10-2,04 0,011 54 LA ENFERMEDAD RENAL COMO NUEVO FACTOR DE RIESGO CARDIOVASCULAR clerosis, sufrieron un riesgo especial de eventos cardiovasculares228. En resumen, en la mayoría de los ensayos clínicos sobre tratamiento farmacológico de la HTA se ha analizado la relación entre una función renal disminuida, evaluada tanto por cifras de creatinina sérica como aclaramiento de creatinina estimado, y la morbimortalidad cardiovascular y la mortalidad por cualquier causa. La principal limitación de estos análisis es que son evaluaciones posteriores inicialmente no previstas. Sin embargo, el gran número de pacientes incluidos, la calidad del diseño de los protocolos y la unanimidad de los resultados otorgan un alto nivel de evidencia a la relación entre la función renal disminuida y la morbimortalidad en el paciente con HTA. Estudios en pacientes con enfermedad vascular Los estudios sobre el pronóstico asociado a la insuficiencia renal en pacientes con enfermedades cardiovasculares establecidas constituyen la fuente cuantitativamente más importante sobre este tema. Miles de casos procedentes de estudios tanto de observación como de intervención y en prácticamente todas las patologías cardiovasculares, principalmente cardiopatía isquémica e insuficiencia cardíaca, han sido evaluados en este sentido. En la Tabla 28 se exponen los datos básicos de todos estos estudios6,229-260. Probablemente el estudio de mayor impacto sea el Heart Outcomes and Prevention Evaluation (HOPE) en el que se incluyeron 9.297 pacientes de alto riesgo cardiovascular definido por una edad 55 años y la presencia de enfermedad vascular establecida o diabetes con un factor de riesgo adicional para valorar el efecto del tratamiento inhibidor de la enzima de conversión de la angiotensina (IECA) sobre una variable principal compuesta de Tabla 28. Principales estudios sobre la insuficiencia renal como factor de riesgo cardiovascular y de muerte en pacientes con enfermedad vascular establecida Primer autor, año, ref. Matts, 1993 229 N 417 Características básicas del estudio Análisis post hoc de pacientes con IAM previo sin HTA, diabetes ni insuficiencia cardiaca Conclusiones principales Anderson, 1999 230 3.902 Anderson, 2000 231 834 Dries, 2000 232 5.834 Hillege, 2000 233 1.906 McCullough, 2000 234 9.544 Rubenstein, 2000 235 3.334 Beattie, 2001 236 1.724 Riesgo aumentado de mortalidad total y cardiovascular: cada aumento de 0,1 mg/dl en la creatinina desde 0,7 mg/dl aumentó el riesgo en 36% y 47% respectivamente Análisis post hoc de pacientes tras Riesgo aumentado de mortalidad total, morbimortalidad cirugía coronaria cardiovascular y otras complicaciones en los pacientes con creatinina 1,5-3 mg/dl versus < 1,5 mg/dl Análisis post hoc de pacientes tras Riesgo aumentado de mortalidad total, morbilidad cardiovascular y otras complicaciones en los pacientes cirugía cardíaca valvular con creatinina 1,5-3 mg/dl versus < 1,5 mg/dl Análisis post hoc del proyecto SOLVD: Riesgo aumentado de mortalidad total en los pacientes pacientes con disfunción ventricular con CCr estimado (Cockcroft-Gault) < 60 ml/min izquierda sintomática o asintomática Análisis de pacientes con insuficiencia Un CCr estimado (Cockcroft-Gault) bajo fue el principal cardíaca (grados III y IV de la NYHA) predictor de mortalidad: los pacientes con CCr en el en un ensayo clínico con ibopamina cuartil más bajo (< 44 ml/min) sufrieron un riesgo 2,85 veces mayor que los pacientes con CCr en el cuartil más alto (> 76 ml/min) Análisis post hoc de un registro Riesgo aumentado de mortalidad total y morbimortalidad prospectivo de pacientes que ingresan cardiovascular en los pacientes con CCr estimado en una unidad de cuidados coronarios (fórmula peso/ creatinina) en el cuartil más bajo (< 46,2 ml/min) Análisis post hoc de pacientes tras Riesgo aumentado de mortalidad total y morbimortalidad una ACTP cardiovascular en los pacientes con creatinina > 1,5 mg/dl Análisis post hoc de un registro Riesgo aumentado de mortalidad total en los pacientes prospectivo de pacientes con IAM con CCr estimado (fórmula peso/creatinina) en el transmural cuartil más bajo (< 46,2 ml/min) Continúa 55 M. GOROSTIDI Continuación (Tabla 28) Primer autor, año, ref. Szczech, 2001 237 N 58.329 Características básicas del estudio Estudio retrospectivo de pacientes tras cirugía coronaria o ACTP Conclusiones principales Hemmelgarn, 2001 238 Mann, 2001 6,239 16.989 9.287 Shlipak, 2001 240 2.763 Kearney, 2002 241 553 McClellan, 2002 242 665 Mahon, 2002 243 585 Soman, 2002 244 9.544 Walsh, 2002 245 Shlipak, 2002 246 483 130.099 Wright, 2002 247 3.106 McCullough, 2002 248 Al Suwaidi, 2002 249 808 37.925 Januzzi, 2002 250 Best, 2002 251 1.570 5.327 Shaw, 2002 252 100.253 Szczech, 2002 253 3.608 Riesgo aumentado de mortalidad total y de gravedad de la enfermedad coronaria en los pacientes en diálisis o con creatinina 2,5 mg/dl Análisis post hoc de un registro de Riesgo aumentado de mortalidad total en los pacientes pacientes con angiografías coronarias en diálisis o con creatinina > 2,3 mg/dl Análisis del estudio HOPE con Riesgo aumentado de mortalidad total y morbimortalidad pacientes con enfermedad vascular cardiovascular en los pacientes con creatinina 1,4 mg/dl establecida o con diabetes y al menos otro factor de riesgo Análisis de pacientes post-menopáusicas Riesgo aumentado de morbilidad cardiovascular en con enfermedad coronaria en el ensayo las pacientes con creatinina 1,2 mg/dl clínico sobre tratamiento hormonal sustitutivo HERS Estudio de predictores de mortalidad La creatinina fue un predictor independiente de en pacientes ambulatorios con IC mortalidad: cada aumento de 0,1 mg/dl ocasionó un 14% de aumento en el riesgo. Estudio retrospectivo de pacientes de Riesgo aumentado de mortalidad total en los pacientes edad avanzada con IC con creatinina elevada, > 1,5 mg/dl en varones y > 1,4 mg/dl en mujeres Análisis de un sub-estudio del proyecto Un CCr estimado (Cockcroft-Gault) bajo fue un DIG con pacientes ambulatorios con IC predictor independiente de mortalidad total: los pacientes con CCr en el cuartil más bajo (< 48 ml/min) presentaron un riesgo ajustado 1,5 veces superior que los pacientes con CCr > 86 ml/min. Análisis post hoc de un registro Riesgo aumentado de morbilidad por arritmias en los prospectivo de pacientes que ingresan pacientes con CCr estimado (fórmula peso/creatinina) en una unidad de cuidados coronarios en el cuartil más bajo (< 46,2 ml/min) (misma serie que la de McCullough y cols. 2000234) Estudio de pacientes con IAM Riesgo aumentado de mortalidad total en los pacientes con creatinina > 1,5 mg/dl Riesgo aumentado de mortalidad total en los pacientes Registro de pacientes de edad avanzada ingresados por IAM en con creatinina 1,5 mg/dl: mortalidad en el primer todos los hospitales no gubernamen- año 24% en pacientes con creatinina < 1,5 mg/dl, tales de Estados Unidos 46% en pacientes con creatinina 1,5-3,9 mg/dl y 66% en pacientes con creatinina 4 mg/dl Estudio de pacientes con IAM Riesgo aumentado de mortalidad total en los pacientes con un CCr estimado (Cockcroft-Gault) disminuido desde niveles 75 ml/min Estudio con pacientes con sospecha Riesgo aumentado de morbilidad cardiovascular en de IAM los pacientes con CCr calculado disminuido Análisis de datos de varios ensayos Riesgo aumentado de mortalidad total y morbimortalidad clínicos sobre pautas de fibrinólisis y cardiovascular en los pacientes con CCr estimado de antiagregación plaquetaria (Cockcroft-Gault) < 70 ml/min Estudio con pacientes con SCASEST Riesgo aumentado de mortalidad total y morbimortalidad cardiovascular en los pacientes con insuficiencia renal Estudio con pacientes tras una ACTP Riesgo aumentado de morbimortalidad cardiovascular en los pacientes con CCr estimado (Cockcroft-Gault) < 70 ml/min Análisis del registro del American La insuficiencia renal ocasionó un riesgo relativo de mortalidad más elevado que el observado con el College of Cardiology de pacientes aumento de la edad o la diabetes tras una ACTP Análisis post hoc de pacientes Riesgo aumentado de mortalidad total y morbimortalidad cardiovascular en los pacientes con creatinina > 1,5 mg/dl incluidos en el estudio BARI Continúa 56