LIPIDOS LOGIA. Vol. XVIII.RSuplementoGRE1998 NEFRO E INSUFICIENCIA ENAL PRO 1. SIVA La hiperlipemia como factor patogénico en la insuficiencia renal progresiva C. Guijarro y Z. A. Massy* Instituto de Investigación Médica. Fundación Jiménez Díaz. Madrid. *INSERM U-90. Hôpital Necker, Paris. RESUMEN Las alteraciones del metabolismo lipídico son un hallazgo casi constante en di versas formas de enfermedad renal. Aunque algunas anomalías primarias del me tabolismo lipídico, como el déficit de lecitin colesterol aciltransferasa, se acom pañan de lesión renal, se considera que las formas más prevalentes de dislipemia no suelen producir afectación del riñón per se. Estudios clínicos y experimenta les recientes sugieren, no obstante, que anomalías del metabolismo lipídico si milares a las implicadas en la aterogénesis también pueden contribuir al desa rrollo de lesión renal, en particular si se asocian a proteinuria o hipertensión. No obstante, carecemos de estudios adecuadamente diseñados que permitan diluci dar si el tratamiento con fármacos hipolipemiantes puede atenuar la progresión hacia la insuficiencia renal terminal. Un trabajo reciente sugiere que el tratamiento con inhibidores de la HMG-CoA reductasa puede retrasar la evolución de la ne fropatía diabética. Recientes estudios experimentales muestran que algunos efec tos de los inhibidores de la HMG-CoA reductasa pueden tener efectos protecto res renales no mediados por su acción hipolipemiante. Una mejor comprensión de los mecanismos de lesión renal inducida por lípidos y su modulación por fár macos hipolipemiantes puede mejorar nuestras posibilidades terapéuticas en la in suficiencia renal progresiva. Palabras clave: lípidos, colesterol, insuficiencia renal crónica, glomeruloscle rosis, inhibidores de la HMG-CoA reductasa. HYPERLIPIDEMIAAS A PATHOGENIC FACTOR IN CHRONIC PROGRESSIVE RENAL FAILURE SUMMARY Lipid abnormalities are an almost universal feature of renal diseases. Although some rare primary lipid disorders, such as lecithin-cholesterol acyl transferase de ficiency, are associated with renal disease, it is generally thought that the most common forms of dyslipemia usually do not cause renal injury per se. Nonethe less, recent clinical and experimental studies suggest that lipid abnormalities si milar to those involved in atherogenesis may also contribute to renal damage, par ticularly when proteinuria or hypertension are also present. However, there is a Correspondencia: Dr. Carlos Guijarro Instituto de Investigación Médica Fundación Jiménez Díaz Avda. Reyes Católicos, 2 28040 Madrid 23 C. GUIJARRO y Z. A. MASSY lack of adequate studies to assess whether antilipemic therapy may attenuate the progression to end stage renal disease. It has been recently suggested that treat ment with HMG-CoA reductase inhibitors may retard the evolution of diabetic nephropathy. Recent studies show that HMG-CoA reductase inhibitors may have direct renal beneficial effects not mediated by their lipid lowering action. A bet ter understanding of the mechanisms of lipid-induced renal injury and its modu lation by antilipemic agents may improve our therapeutic approach to prevent the progression to end-stage renal disease. Key words: lipids, cholesterol, chronic renal failure, glomerulosclerosis, HMGCoA reductase inhibitors INTRODUCCION Se acepta generalmente que una vez que un número significativo de nefronas ha sido dañado, se suele asistir a un deterioro lento y progresivo de la función renal incluso en ausencia del mecanismo lesivo inicial 1. Los mecanismos por los que se produce este progreso hacia la insuficiencia renal terminal distan de estar aclarados, pero se ha sugerido que existe un mecanismo de progresión final común hacia la esclerosis glomerular. Aunque el posible papel patogénico de los lípidos en el daño renal fue sugerido hace más de un siglo, carecemos todavía de un conocimiento adecuado de la posible importancia de las alteraciones lipídicas en el desarrollo de la lesión renal progresiva. En los últimos años, muchos trabajos experimentales sugieren que el mecanismo lesivo glomerular de la hiperlipemia presenta muchas similitudes fisiopatológicas con el proceso de aterosclerosis. Este tema ha sido revisado recientemente en múltiples aspectos 2, 3, por lo que en el presente artículo nos centraremos en la descripción más detallada de recientes estudios clínicos que ligan la presencia de alteraciones lipídicas con el deterioro de la función renal en la especie humana. Se hará breve mención, no obstante, de las líneas generales de los hallazgos experimentales sobre el tema. Finalmente, se describen datos experimentales que sugieren la posibilidad de un efecto directo de los inhibidores de la HMG-CoA reductasa en la evolución de la lesión renal no mediado por su acción hipolipemiante. DATOS EXPERIMENTALES Diversos modelos experimentales muestran que los lípidos pueden desempeñar un papel en la progresión de la enfermedad renal (tabla 1) 4, 5. La hi24 perlipemia exógena (dietética) se asocia con el desarrollo de un discreto grado de glomerulosclerosis en animales de diversas especies. El grado de lesión glomerular, en general, se correlaciona con los niveles de colesterol circulante. Asimismo, en modelos de hiperlipemia secundaria a proteinuria u otras alteraciones metabólicas, la hipercolesterolemia se asocia con glomerulosclerosis e insuficiencia renal progresiva. La magnitud del daño glomerular, en ausencia de otras causas de lesión renal, es generalmente discreta. Sin embargo, en presencia de enfermedad glomerular preexistente, reducción de la masa renal o hipertensión, el efecto deletéreo de la hiperlipemia se incrementa de modo sinérgico. Por último, el tratamiento con fármacos hipolipemiantes de diferentes familias farmacológicas se asocia con una atenuación del daño glomerular en diversos modelos experimentales 6. DATOS CLINICOS Hiperlipemia e inicio de la lesión renal Aunque las anomalías del metabolismo lipídico son un hallazgo casi universal en presencia de enfermedad renal 7, pocos estudios han intentado estudiar el posible papel de los lípidos en la inducción renal en la especie humana. Sin embargo, al menos dos alteraciones primarias del metabolismo lipídico se asocian con el desarrollo espontáneo de lesión renal. Los pacientes con déficit de la enzima lecitin-colesterol acil transferasa presentan lipoproteínas anormalmente grandes, cargadas de lípidos, y desarrollan depósitos lipídicos renales e insuficiencia renal progresiva 8. Otro trastorno lipídico infrecuente, la denominada glomerulopatía lipoprotéica, ha sido descrito recientemente en Japón 9. Se trata de LIPIDOS E INSUFICIENCIA RENAL PROGRESIVA pacientes con un fenotipo de apoproteína (apo) E infrecuente (generalmente apo E2/E3) y con un patrón de hiperlipidemia similar al tipo III de Fredrickson. Estos pacientes presentan trombos intraglomerulares de lipoproteínas, síndrome nefrótico e insuficiencia renal progresiva. A pesar de la rareza de estos síndromes, su existencia ilustra la posibilidad de que un trastorno lipoproteico primario conduzca a daño renal. En el extremo contrario, existe la opinión de que la mayoría de pacientes con las formas más comunes de hiperlipidemia no desarrollan lesión renal. Es de destacar la ausencia de estudios prospectivos que intenten evaluar este aspecto. Sin embargo, el análisis secundario de estudios prospectivos diseñados originalmente para otros fines está proporcionando nueva y muy interesante información. Un trabajo preliminar, todavía sólo accesible como resumen, ha evaluado el efecto de los niveles iniciales de colesterol basal de 332.544 varones incluidos en el estudio MRFIT (Multiple Risk Factors Intervention Trial) en el desarrollo de insuficiencia renal terminal tras 16 años de seguimiento (fig. 1) 10. Según este trabajo, el riesgo relativo de desarrollo de insuficiencia renal terminal en pacientes con colesterol basal 240 mg/dl al inicio del estudio es de 1,43 (intervalo de confianza 1,2-1,7, p < 0,0001) en comparación con el riesgo basal (1,0) en pacientes con colesterol inferior a 200 mg/dl. El poder predictor del colesterol elevado se mantenía en el análisis multifactorial incluyendo las variables de edad, raza, ingresos económicos, tensión arterial e historia previa de infarto de miocardio. De nuevo, un análisis secundario de un estudio de intervención sobre enfermedad coronaria ha mostrado una asociación similar. El Helsinki Heart Study evaluó el efecto del tratamiento con gemfibrozil en la incidencia de enfermedad coronaria en 2.702 varones de edad media con hipercolesterolemia 11. Tras cinco años de seguimiento, los pacientes con un cociente colesterol total/HDL > 4,4 presentaron un declive del filtrado glomerular (estimado por la evolución de los recíprocos de la creatinina sérica) 20% más rápido que aquéllos con un cociente inferior a 3,2. Sin embargo, el propio diseño del estudio al incluir sólo pacientes con hipercolesterolemia no permitió evaluar el efecto de niveles elevados de colesterol total en comparación con la normocolesterolemia. Es de destacar que en este estudio, todo el deterioro de la función renal atribuible a la dislipemia ocurrió en el subgrupo de pacientes hipertensos. Los autores especulan que la hiperlipidemia podría ser más un agravante de la lesión inducida por la hipertensión que un factor patógeno independiente per se. Esta hipótesis está sustentada por modelos experimentales en los que el discreto efecto lesivo de la hipercolesterolemia se acrecienta dramáticamente en presencia de hipertensión 4, 5. Ambos trabajos ilustran la dificultad de evaluar el efecto de la dislipemia sobre el riñón en la población general, dada la baja incidencia de nefropatía en ambos estudios. Por ejemplo, en el estudio del MRFIT, la incidencia de insuficiencia renal terminal en la población estudiada fue de 15,3 casos por 100.000 pacientes-año. En el Helsinki Heart Study, el declive del filtrado glomerular fue de alrededor del 3% anual, lo que se compara con una incidencia acumuladas de eventos coronarios de alrededor del 35 % al fin del estudio (5 años). Hiperlipemia y progresión de la lesión renal Dada las dificultades mencionadas, cabe suponer que el efecto de la hiperlipidemia podría ser detectado más fácilmente en poblaciones predispuestas al desarrollo de lesión renal o bien con un cierto grado de daño renal preexistente. En este sentido, diversos trabajos llevados a cabo en pacientes hipertensos, diabéticos o con cierto grado de insuficiencia renal preexistente ilustran un posible papel patogénico de los lípidos. Diabetes mellitus Un grupo que ha recibido cierta atención recientemente es el de los pacientes diabéticos. Mulec y colaboradores evaluaron prospectivamente la evolución del filtrado glomerular en 30 pacientes con diabetes tipo I seguidos durante una media de 2,5 años 12. Los 25 40 30 20 10 0 < 200 200-239 >240 Colesterol inicial (mg/dl) F F F 2 1,5 1 0,5 0 Fig. 1--Asociación entre niveles de colesterol y desarrollo de in suficiencia renal en la población general (estudio MRFIT). C. GUIJARRO y Z. A. MASSY pacientes con niveles de colesterol en el tertil alto presentaron un declive del filtrado glomerular de 4.5 ml/min/año, en comparación con 1 ml/min/año de los pacientes del tertil bajo (p = 0,015). El tratamiento con IECAs y los niveles bajos de colesterol fueron los parámetros que mejor predijeron un deterioro renal más lento en el análisis multivariante. Parving y col. estudiaron el efecto del tratamiento con inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina en la evolución del filtrado glomerular de 18 pacientes con diabetes tipo I seguidos durante una mediana de 8,9 años 13. Mediante análisis univariante, la tensión arterial media, hemoglobina glicosilada, albuminuria y colesterol se asociaron con un mayor deterioro del filtrado glomerular. Krolewski colaboradores analizaron los parámetros clínicos asociados con el deterioro del filtrado glomerular en 439 pacientes con diabetes tipo I y proteinuria intermitente persistente incluidos en el Diabetic Retinopathy Study 14. Un tercio de los pacientes mostraron un claro patrón de progresión rápida, mientras que dos tercios presentaron una progresión lenta o nula. La presencia de hipertensión e hipercolesterolemia se asoció significativa e independientemente de otras variables con una progresión rápida del deterioro del filtrado glomerular. Es de destacar asimismo, que cuando ambos factores (hipertensión e hiperlipemia) concurrían se apreciaba un efecto sinérgico en la probabilidad de deterioro funcional renal acelerado (fig. 2). Watts y colaboradores estudiaron el poder predictivo de diversos parámetros basales en la aparición de albuminuria pasados 10 años en 53 pacientes con diabetes tipo I 15. El aumento de la al- buminuria (medida como cociente albúmina/creatinina urinarias) se asoció significativamente con niveles basales elevados de colesterol total, colesterol LDL y apo B y niveles reducidos de colesterol HDL. La asociación más intensa fue con los niveles de apo B, que permaneció como significativa tras el análisis multifactorial que incluyó el sexo, la duración de la diabetes, tensión arterial media, hemoglobina glicosilada y albuminuria basal. Los hallazgos mencionados en la diabetes tipo I tienen su correlato en los pacientes con diabetes tipo II. En un estudio prospectivo que incluyó 176 casos de diabetes mellitus tipo II se evaluaron los parámetros clínicos predictivos de la aparición de nefropatía diabética incipiente (microalbuminuria) o establecida 16. La presencia de microalbuminuria basal (en el rango normal), sexo masculino, mal control glucémico, edad elevada, retinopatía e hipercolesterolemia fueron predictores independientes (análisis multifactorial de Cox) de la aparición de nefropatía diabética. Otras causas de nefropatía Un reciente estudio en 39 pacientes de raza negra norteamericanos con diagnóstico de nefrosclerosis hipertensiva evaluó la asociación de diversos parámetros clínicos y el grado de esclerosis glomerular 17. Un análisis multifactorial demostró una correlación entre el grado de glomerulosclerosis y el inverso de la creatinina sérica (p = 0,0009), cifras elevadas de tensión arterial sistólica (p = 0,0174) y de colesterol total (p = 0,0129). Cuantitativamente, el efecto de niveles elevados de tensión arterial fue de la misma magnitud que el atribuible a la hipercolesterolemia. Hunsicker y cols. han publicado recientemente un análisis exhaustivo de los parámetros clínicos predictores del deterioro del filtrado glomerular en los pacientes incluidos en el estudio de la modificación de la dieta en la enfermedad renal (Modification of Diet in Renal Disease Study)18. En el estudio de 585 pacientes con un filtrado glomerular entre 25 y 55 ml/min/1,73 m2, seis variables se asociaron significativa e independientemente con el deterioro del filtrado glomerular: proteinuria basal, enfermedad poliquística, raza negra, tensión arterial y niveles reducidos de transferrina y de colesterol HDL. Es de destacar que el efecto cuantitativo sobre el declive del filtrado glomerular atribuible a los niveles de colesterol HDL era equiparable al atribuible a los niveles de presión arterial media. En este sentido, contrasta la alta atención concedida al control de la tensión arterial entre los nefrólogos con el escaso én- 50 40 30 20 10 0 < 220 Colesterol (mg/dl) > 220 < 85 > 85 Presión Arterial Diastólica (mmHg) Fig. 2.--Efecto sinérgico de la hiperlipidemia y la hipertensión en la progresión de la nefropatía diabética. 26 LIPIDOS E INSUFICIENCIA RENAL PROGRESIVA fasis en los niveles de lípidos, incluso en el artículo que estamos comentando. Finalmente, el grupo de Samuelsson y colaboradores ha evaluado en diversos estudios el efecto de las anomalías lipídicas en el deterioro de la función renal. En un primer trabajo retrospectivo se mostró que los pacientes con insuficiencia renal moderada que progresaban más rápidamente tenían niveles más elevados de colesterol VLDL, triglicéridos y apo B19. Apo B fue el parámetro lipídico que correlacionó más significativamente con el deterioro. De nuevo, la presencia de hipertensión presentaba un efecto sinérgico con la hiperapolipoproteinemia en el declive del filtrado glomerular. Los resultados mencionados han sido sustancialmente corroborados en un estudio prospectivo reciente que incluyó 73 adultos no diabéticos con nefropatía primaria e insuficiencia renal moderada (filtrado glomerular medio de 43 ml/min/1,73 m2) seguidos durante una media de 3,2 años20. La tasa de progresión se correlacionó positivamente con los niveles de colesterol total, colesterol LDL y apo B. En el subgrupo más homogéneo de pacientes con glomerulonefritis, la correlación fue más intensa, siendo también significativa para los triglicéridos y apo E. Estas asociaciones fueron independientes de los niveles de partida de filtrado glo- merular, de la presencia de hipertensión y de proteinuria. Además, se detectó de nuevo un efecto sinérgico en la predicción del desarrollo de lesión renal por la presencia simultánea de hiperlipemia y proteinuria o hiperlipemia e hipertensión. A pesar de la cada vez más abundante evidencia epidemiológica de la asociación de alteraciones lipídicas y el deterioro ulterior de la función renal, la mera asociación de factores no es prueba de una relación causal. Son necesarios, por tanto, estudios de intervención que muestren que el tratamiento de la hiperlipidemia conlleva efectos favorables sobre el riñón, de modo análogo a lo mostrado en modelos animales 6. Desgraciadamente, carecemos de estudios con la duración adecuada y el suficiente poder estadístico para detectar un posible efecto favorable 21. Un trabajo reciente prospectivo y aleatorizado evaluó el efecto del tratamiento con lovastatina vs placebo durante 2 años en la evolución de la nefropatía de 36 pacientes diabéticos tipo II. Al final del estudio, en el grupo placebo se produjo un deterioro significativo del filtrado glomerular en comparación con los niveles de partida, mientras el grupo tratado no presentó un descenso significativo del filtrado glomerular, sugiriendo que el tratamiento activo frenaba el deterioro de la función renal (fig. 3)22. Sin em- HIPERLIPIDEMIA Macrófagos Citocinas Factores de crecimiento Factores quimiotácticos Disfunción células mesangiales Tromboxano Prostaglandinas NO Disfunción endotelial O2- Células espumosas O 2Aumento del tono vascular Lipoproteínas oxidadas Lesión células mesangiales Aumento síntesis de matriz Proliferación mesangial Hipertensión glomerular GLOMERULOSCLEROSIS Fig. 3.--Representación esquemática de los mecanismos fisiopatológicos propuestos de la lesión glomerular inducida por lípidos (mo dificado de Referencia 5). 27 C. GUIJARRO y Z. A. MASSY bargo, si se realiza la comparación habitual en los ensayos terapéuticos, es decir, la comparación directa entre los resultados finales de ambos grupos terapéuticos, la diferencia de filtrados glomerulares no alcanzó la significación estadística 23, 24. Otros estudios más breves no han demostrado un efecto consistente del tratamiento con estatinas en la evolución de la nefropatía diabética. Dado el éxito indiscutible del tratamiento hipolipemiante en la reducción de la mortalidad coronaria, es poco probable que debido a criterios éticos pueda diseñarse un estudio con un brazo de placebo dirigido a una población con niveles altos de colesterol con el fin de evaluar efectos renales específicos. El éxito del tratamiento hipolipemiante en la enfermedad coronaria puede, por tanto, dificultar enormemente la evaluación del posible papel de los lípidos en la lesión renal. GLOMERULOSCLEROSIS Y ATEROSCLEROSIS: ANALOGIAS FISIOPATOLOGICAS Los trabajos descritos en el apartado precedente, a pesar de su heterogeneidad, configuran un perfil de alteraciones lipídicas posiblemente contribuyentes al deterioro de la función renal análogas a los implicadas en el daño vascular: un efecto negativo del colesterol vehiculado por lipoproteínas que contienen Apo B y un efecto protector del colesterol HDL. El mesangio glomerular presenta un endotelio fenestrado sin membrana basal, por lo que las células mesangiales están habitualmente expuestas al plasma hiperlipémico. Si a ello añadimos la similitud de las células mesangiales con las células musculares lisas de la pared vascular, y la analogía de las respuestas de ambas células al ser expuestas a lipoproteínas nativas u oxidadas, es fácil comprender el desarrollo conceptual de un esquema fisiopatológico que asemeja la lesión glomerular inducida por lípidos a la aterosclerosis 2, 5, 25-28. Una descripción detallada de los mecanismos propuestos y las interacciones celulares y moleculares del modelo excede los límites del presente artículo. No obstante, la figura 3 ofrece una visión simplificada del modelo. INHIBIDORES DE LAHMG-COAREDUCT ASA Y PROTECCION RENAL Los inhibidores de la HMG-CoA reductasa o estatinas son fármacos hipolipemiantes potentes y que han mostrado gran eficacia en la prevención primaria y secundaria de la enfermedad coronaria. Resul28 tados experimentales muestran que las estatinas pueden ser también eficaces en el tratamiento de la lesión renal inducida por lípidos29-31. Sin embargo, ciertos datos sugieren que pueden presentar un efecto beneficioso en ausencia de cambios significativos del colesterol circulante 29 e incluso en modelos de lesión renal no mediada por hipercolesterolemia 32, 33. Es necesario mencionar que las estatinas inhiben la síntesis de muchos otros compuestos de la vía del Acido mevalónico, entre ellos diversos isoprenoides implicados en la modificación posttranslacional de importantes proteínas celulares. La inhibición de la modificación de estas proteínas mediante estatinas conlleva la inhibición, al menos in vitro, de importantes procesos de activación de las células mesangiales, incluyendo la activación del factor de transcripción NF-kB, la expresión de factores quimiotácticos, citocinas inflamatorias y la proliferación de las células mesangiales 31, 34-40. Muchos de los procesos inhibidos son claves en el desarrollo de lesión renal causada o no por los lípidos. Queda por determinar si los citados hallazgos experimentales pueden ser trasladados al tratamiento clínico en ausencia de efectos secundarios importantes. En resumen, abundante información clínica y experimental sugiere que los lípidos pueden contribuir a la progresión de la enfermedad renal por mecanismos análogos a los de la aterosclerosis. Un mejor conocimiento del papel de los lípidos en la fisiopatología del daño renal progresivo puede proporcionar nuevas modalidades terapéuticas para prevenir el desarrollo de insuficiencia renal terminal. Agradecimientos C. Guijarro es investigador postdoctoral contratado en la Fundación Jiménez Díaz (Instituto de Investigaciones Médicas) gracias a una beca de la Fundación Conchita Rábago de Jiménez Díaz. Bibliografía 1. Klahr S, Schreiner G, Ichikawa I: The progression of renal disease. N Engl J Med 318: 1657-1666, 1998. 2. Guijarro C, Keane WF: Lipid-Induced Glomerular Injury. Nephron 67: 1-6, 1994. 3. Guijarro C, Keane WF: Hiperlipidemia y nefropatía: ¿Causa o consecuencia? Med Clin (Barc) 105: 496-497, 1995. 4. 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