M. FROLOGIA. Vol. XVIII. Suplemento 1. 1998 NE RUIZ ORTEGA y cols. El sistema renina angiotensina en la enfermedad renal progresiva M. Ruiz Ortega, D. Gómez Garre, R. Largo, O. Lorenzo, K. Ríos, B. Marrón, J. J. Plaza y J. Egido Servicio de Nefrología. Fundación Jiménez Díaz-UAM. Instituto de Investigaciones Nefrológicas «Reina Sofía». Madrid. ASPECTOS GENERALES DEL SISTEMA RENINA ANGIOTENSINA El sistema renina angiotensina (SRA) ha sido considerado tradicionalmente como el principal regulador del volumen intravascular y de la presión arterial sistémica. Originariamente definido como un sistema endocrino, datos recientes sugieren que también funciona a nivel autocrino-paracrino (revisión en 1-3). Los componentes del SRA están presentes en varios tejidos (riñón, corazón y vasos, entre otros) y, por tanto, la angiotensina II (Ang II) puede formarse localmente. La función fisiológica de la Ang II a nivel tisular está siendo investigada de manera intensa. Está bien demostrado que el SRA tisular puede ser regulado de manera independiente del SRA sistémico. Se ha sugerido que el SRA en plasma es importante para regular agudamente los cambios vasculares, mientras que el SRA tisular podría participar en la regulación vascular de cada órgano. Así, se ha demostrado que la actividad de la renina plasmática no refleja la producción intrarrenal de la Ang II. De hecho, la concentración de éste péptido es mil veces más elevada en el riñón que en el plasma. A nivel renal, la Ang II generada localmente podría unirse a receptores del glomérulo y causar contracción de la célula mesangial y de las arteriolas aferentes y eferentes, alterando el filtrado glomerular. En estudios en células de músculo liso vascular y células mesangiales glomerulares se ha observado que la Ang II induce proliferación o hipertrofia, dependiendo de las condiciones del cultivo, y un aumento en la matriz extracelular, hallazgos observados en las enfermedades renales progresivas. La Ang II es capaz de inducir la expresión y síntesis de factores involucrados en el crecimiento celular como el PDGF (platelet-derived growth factor), y en la síntesis de matriz extracelular como el TGF- (transforming growth factor )3. Existen al menos dos tipos de receptores para la Ang II, denominados AT1 y AT2. Está demostrado que la mayoría de los efectos conocidos de la Ang II, al menos en humanos, están mediados a través del receptor AT1. El receptor AT2 es predominante a nivel fetal desapareciendo o disminuyendo de forma importante en el órgano adulto. Datos recientes sugieren que el AT2 es reexpresado en varios tejidos durante la agresión (infarto de miocardio y daño renal). Se ha especulado que el receptor AT2 podría mediar efectos antiproliferativos4. Recientemente se ha descrito que el receptor AT2 puede participar en la apoptosis (muerte celular programada)5. INHIBIDORES DE LA ECA EN EL CONTROL DE LA PRESION INTRAGLOMERULAR Y LA PROTEINURIA Estudios en modelos experimentales de daño renal, fundamentalmente en el modelo de masa renal reducida (caracterizado por proteinuria, hipertensión e insuficiencia renal progresiva), han demostrado que los inhibidores de la ECA ejercen un efecto protector asociado a la normalización de la presión capilar glomerular, probablemente como resultado de la atenuación de los efectos de la Ang II sobre las arteriolas aferentes y eferentes6-10. Por el contrario, el tratamiento con triple terapia (reserpina, hidralacina e hidroclorotiacida) no tuvo ningún efecto sobre la proteinuria ni la función renal, a pesar de una reducción similar de la presión arterial sistémica6-10. Datos posteriores han mostrado que en animales con nefropatía diabética u otros modelos experimentales de daño renal que cursan con normotensión, los inhibidores de la ECA tuvieron un efecto protector sobre la proteinuria y el daño renal. Estos trabajos indican la importancia del control de la generación de Ang II a nivel tisular. Los estudios realizados en pacientes sugieren que el efecto órgano protector de los inhibidores de la Correspondencia: Dr. J. Egido Servicio de Nefrología Fundación Jiménez Díaz Avda. Reyes Católicos, 2 28040 Madrid 30 EL SISTEMA RENINA ANGIOTENSINA EN LA ENFERMEDAD RENAL PROGRESIVA ECA puede ser superior a otros fármacos (calcioantagonistas o betabloqueantes) a pesar de un control similar de la presión arterial. Sin embargo, los datos más definitivos se han observado en la nefropatía diabética. En el estudio más completo realizado sobre este tema11 compararon 207 pacientes recibiendo captopril con 220 que recibieron placebo. Al final del estudio, los inhibidores de la ECA retrasaron de manera significativa la pérdida de la función renal. El riesgo de duplicar la creatinina sérica se redujo casi en un 50%. Lo mismo se observó en el riesgo combinado de muerte y reemplazo de la función renal por diálisis y trasplante. Puesto que la extensión en la disminución de la presión arterial sistémica en los dos grupos fue comparable, este estudio apoya la hipótesis de que los inhibidores de la ECA reducen la progresión de la nefropatía diabética por un mecanismo independiente de sus propiedades antihipertensivas. Otros estudios han demostrado que los inhibidores de la ECA disminuyen la proteinuria y protegen la función renal en diversas glomerulonefritis, incluso en pacientes normotensos. Recientes trabajos se han realizado en enfermos seguidos por largos períodos de tiempo y proteinuria en rango nefrótico. Praga y cols.12 estudiaron un grupo de 46 pacientes no diabéticos con proteinuria importante que fueron tratados con captopril durante un mínimo de 12 meses, observando una disminución media de la proteinuria de aproximadamente 45%. El mayor beneficio se observó en pacientes con una amplia variedad de enfermedades renales incluyendo reducción importante de la masa renal, nefropatía IgA, nefroesclerosis y algunas glomerulonefritis crónicas. Por razones no bien conocidas, existe una gran variabilidad individual en el efecto antiproteinúrico de los inhibidores de la ECA6. Este efecto aparece óptimamente si la ingesta de sodio es restringida. Esto sugiere que además del control de la presión sistémica estos fármacos podría tener un efecto beneficioso sobre la proteinuria a través de la modulación de la hemodinámica renal. Así, se ha observado una correlación positiva entre los cambios en la proteinuria y la fracción de filtración. En un estudio se observó que el captopril disminuía la fracción de filtración, mientras que la nifedipina inducía un incremento. Esto podría explicar el poco efecto de este calcioantagonista sobre la proteinuria, como se ha demostrado en varios estudios. El efecto beneficioso de los inhibidores de la ECA también se ha demostrado sobre la función renal. En varios estudios, la mayoría de ellos retrospectivos, se observó que la creatinina sérica era más estable en los pacientes recibiendo inhibidores de la ECA que en los que recibieron el tratamiento convencional6-9. En conjunto, la mayoría de los estudios sugieren que los inhibidores de la ECA, además de ser potentes agentes antihipertensivos, son capaces de modular la hemodinámica renal que pudiera ser responsable de la disminución de la proteinuria y de la mejoría de la función renal. Probablemente es también importante la disminución en la generación de la Ang II lo que conllevaría un control del crecimiento celular y de la expansión de la matriz celular. ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES DE LA ANG II, HIPERTENSION ARTERIAL Y DAÑO RENAL Desde el punto de vista farmacológico, es interesante conocer si los antagonistas de la Ang II y los inhibidores de la ECA tienen efectos idénticos o diferenciales en el control de la hipertensión arterial y de la protección de los órganos diana7,8. Diversos estudios que se han publicado en los últimos años indican que los antagonistas de los receptores de la Ang II reducen adecuadamente la presión arterial en pacientes con hipertensión esencial7. En un estudio controlado a doble ciego se ha demostrado que la administración del primer antagonista de los AT1 disponible en esa época, losartán, en dosis de 50-150 mg/día, fue tan efectivo como 20 mg/día de enalapril en la reducción de la presión arterial. Las acciones hemodinámicas renales de losartán se han estudiado en voluntarios sanos con diferentes niveles de ingesta sódica. En este trabajo el losartán no modificó el flujo plasmático renal durante la ingesta baja o alta de sodio, aunque estos datos no han sido confirmados por otros autores. En varios estudios el efecto antiproteinúrico de losartán fue similar al de enalapril en pacientes con enfermedad renal no diabética. Curiosamente, el incremento de la dosis de losartán de 50 a 100 mg/día no indujo un efecto adicional en la reducción de la presión arterial, aún cuando tuvo un efecto más llamativo en la reducción de la proteinuria. Por tanto, en estudios iniciales, parece que ambos fármacos tienen un efecto comparable en la reducción de la presión sistémica y de la proteinuria, aunque se necesita más experiencia para conocer si la protección sobre el riñón y el corazón a largo plazo también ocurre en pacientes tomando antagonistas de los receptores AT1. Los efectos de los antagonistas de los receptores de la Ang II difieren de los inhibidores de la ECA en varios aspectos6,13. Numerosos trabajos han demostrado que los inhibidores de la ECA aumentan los niveles de la bradiquinina, que a su vez, causa vasodilatación a través de la activación del receptor 31 M. RUIZ ORTEGA y cols. B2 de la bradiquinina, induciendo también la liberación de óxido nítrico (NO). En algunos modelos de hipertensión, los antagonistas de la bradiquinina atenúan el efecto antihipertensor de los inhibidores de la ECA. A su vez, en un modelo experimental de nefropatía membranosa (nefritis de Heymann), el losartán no redujo la proteinuria en la misma proporción que el enalapril. Estos datos indican que en algunas situaciones, el aumento de la bradiquinina inducido por los inhibidores de la ECA podría tener relevancia terapeútica. El bloqueo de los receptores AT1 induce un incremento de la Ang II circulante y local que podría activar los receptores no AT1. El receptor AT2 puede tener un efecto antiproliferativo y participar en los mecanismos de apoptosis. Además, el significado fisiológico de los receptores AT3 y AT4 no está suficientemente aclarado. Teóricamente, el aumento en la Ang II local facilitaría la generación de productos de degradación de este péptido, algunos de los cuales podrían tener propiedades bioactivas. Así, la Ang 1-7 tiene propiedades vasodilatadoras. Además algunos de los efectos atribuidos a la Ang II, como la generación de NO y la sintesis de PAI-1 (inhibidor del activador del plasminógeno 1) se realizan a través de la Ang IV. Por tanto, un mejor conocimiento de los distintos receptores de la Ang II y de la acción biológica de sus fragmentos, permitirá ampliar nuestra información respecto a la diferencia potencial entre los inhibidores de la ECA y los antagonistas AT1 en la protección orgánica durante la hipertensión arterial. CONTROL DE LA PRESION ARTERIAL EN LA ENFERMEDAD RENAL PROGRESIVA Sorprendentemente, pocos estudios han examinado el efecto de un descenso de la presión arterial más allá de los niveles usuales en la enfermedad progresiva. Datos recientes patrocinados por el National Institute of Health en los EE.UU. han mostrado que distintos niveles de descenso de la presión arterial tienen efectos diferentes sobre la tasa de disminución del filtrado glomerular a medio y a largo plazo. Los pacientes con una proteinuria más intensa tuvieron una disminución más rápida del filtrado glomerular, y un beneficio significativo del descenso de la presión arterial a partir de los tres años del estudio. El mayor beneficio en disminuir de manera más intensa la presión arterial se observó en los pacientes cuya proteinuria era superior a 1 g/día15. Estos datos sugieren que en pacientes con enfermedad renal progresiva, y proteinuria media o intensa, se debe intentar reducir la presión arterial sistólica 32 y diastólica más allá de los valores considerados como normales, excepto en personas con enfermedad coronaria conocida. ANGIOTENSINA II Y FIBROSIS INTERSTICIAL RENAL La fibrosis intersticial aparece en todas las enfermedades renales progresivas. La progresión hacia la insuficiencia renal depende más del grado de las lesiones túbulointersticiales que de las glomerulares. Los fibroblastos son las principales células receptoras de la fibrosis intersticial renal. En condiciones normales sólo una pequeña proporción de estas células participan en la síntesis y depósito de las proteínas de matriz extracelular, fundamentalmente del colágeno tipo I16. Sin embargo, en situaciones patológicas, los fibroblastos proliferan, migran y sintetizan factores de crecimiento y proteínas de matriz. Los fibroblastos de riñones humanos con fibrosis intersticial proliferan y sintetizan más colágeno de los tipos I, III y V, y fibronectina que los fibroblastos de los riñones normales17. El desarrollo de la fibrosis intersticial se ha atribuido a la liberación de citoquinas por las células inflamatorias infiltrantes y células epiteliales tubulares18-20. Estas citoquinas, actuando sobre los fibroblastos, podrían inducir proliferación, reclutamiento de más células mononucleares y síntesis de matriz extracelular18. Datos recientes sugieren que el SRA pudiera tener un cierto papel en la patogenia de la fibrosis intersticial renal3. El tratamiento con inhibidores de la ECA y antagonistas de los receptores de la Ang II disminuyó las lesiones intersticiales en varios modelos del daño renal10, 21-23 . La activación y la redistribución de algunos componentes del SRA se ha demostrado en algunos de estos modelos, sugiriendo que este sistema podría asociarse con cambios de crecimiento celular y esclerosis24,25 . Además, en el daño renal inducido por hipertensión, y en la infusión sistémica de la Ang II en ratas normales, se observan cambios intersticiales caracterizados por reclutamiento de células mononucleares, proliferación de células intersticiales y depósito de proteínas de matriz que conducen a la fibrosis intersticial renal26. Sin embargo, un efecto directo de la Ang II sobre los fibroblastos intersticiales independientemente de las acciones hemodinámicas secundarias no habían sido aún estudiados. Nuestro grupo ha demostrado recientemente que los fibroblastos intersticiales renales poseen sitios de reunión para la Ang II, fundamentalmente del subtipo AT1, y expresan mRNA para este receptor27. Este receptor AT1 presenta una Kd similar a la observa- EL SISTEMA RENINA ANGIOTENSINA EN LA ENFERMEDAD RENAL PROGRESIVA da en otras células, incluyendo fibroblastos de diferente origen (cardíacos y dérmicos), así como células mesangiales y células de músculo liso vascular. Además, hemos observado que la Ang II causa modificación en el ciclo celular de fibroblastos en estado quiescente. La Ang II indujo, a través del receptor AT1, proliferación de estas células y expresión del gen c-fos asociado al crecimiento celular (fig. 1), así como un aumento en la expresión del TGF- (fig. 2) y proteínas de matriz. LA VIA ANGIOTENSINA II-TGF- EN LA PATOGENIA DEL DAÑO RENAL El TGF- juega un papel primordial en la patogenia del daño renal, conduciendo a la fibrosis y a la disfunción renal en diversas enfermedades renales28-30. El TGF- contribuye al acúmulo de la matriz extracelular incrementando su producción, inhibiendo su degradación y modulando los receptores celulares para las integrinas. En los últimos años se ha descrito la existencia de una profunda relación entre la Ang II y el TGF-. In vivo, la infusión de Ang II aumenta la producción glomerular de TGF-, e in vitro diversas células renales, incluyendo las mesangiales y las tubulares, responden a la Ang II aumentando la expresión y síntesis de TGF- (revisión en 3). Además, en varios modelos de daño renal, el tratamiento con los inhibidores de la ECA y antagonistas de los receptores AT1 disminuyó la expresión de TGF- y, simultá- A B 2.5 Kb TGF-1 2.5 Kb TGF-1 28 S 4.4 Kb 28 S 4.4 Kb Fig. 2.--Análisis mediante Northern blot de la expresión del mRNA de TGF- inducida por angiotensina II (Ang II) en fibro blastos intersticiales renales II (A) Respuesta de las células a la Ang II a diferentes tiempos. (B) Papel de los receptores AT 1. Las células se estimularon con ANG II (10-7 M) sola o en presencia de DUP 753 o PD123177. La figura muestra un experimento re presentativo de tres diferentes realizados por separado (tomada con permiso de referencia 27). neamente las proteínas de matriz extracelular (fig. 3)3,30. Recientemente hemos demostrado que los fibroblastos intersticiales renales también aumentan la expresión de TGF- cuando son estimulados con Ang II27. La presencia de anticuerpos anti-TGF- abolió la síntesis de fibronectina inducida por la Ang II en estas células, sugiriendo que la producción autocrina de TGF- participa en el aumento de matriz extracelular ocasionado por la Ang II. Este fenómeno tiene también lugar a través del receptor AT1. LA ANG II COMO INDUCTOR DE LA ACTIVACION DEL SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA Recientemente hemos demostrado que los fibroblastos intersticiales renales, como los de origen cardíaco, expresan positivamente el gen del angiotensinógeno, sugeriendo que estas células podrían poseer otros componentes del SRA y, por tanto, contribuir a la generación local de Ang II27. Estos datos están de acuerdo con estudios en hígado y riñón donde se demuestra que los niveles de angiotensinógeno y renina son regulados por la Ang II3. Asimismo, en fibroblastos cardíacos se ha demostrado la presencia intracelular de Ang I, Ang II y ECA32. Aunque son precisos más estudios para concluir que lo mismo ocurre en fibroblastos intersticiales, noso33 2.2 Kb C-fos 4.4 Kb 28 S Fig. 1.--Expresión del mRNA de c-fos inducida por angiotensina II (Ang II) en fibroblastos renales intersticiales. Las células se es timularon durante 1 h con Ang II (10-7 M) en situación basal o preincubadas durante 30 minutos con un antagonista de los re ceptores AT1 (DUP753) o de los receptores AT2 (PD123177). La expresión génica de c-fos se determinó mediante Northern Blot. La figura muestra un experimento representativo de dos diferen tes (tomada con permiso de referencia 27). M. RUIZ ORTEGA y cols. 30 25 Fibronectin Collagen Type IV 4 3 Collagen Type I Collagen Type III 20 15 10 1 5 0 0 2 B TGF-1 6 4 2 0 Fig. 3.--Análisis densitométrico de la expresión génica de distintas proteínas de matriz en la corteza renal. Los resultados muestran el densitometrado de 20 µg de RNA de cada animal corregido por la expresión de 28S. A los animales control se les asignó el valor 1, y el resto de los grupos se calculó como n-veces de incremento respecto a ellos. Media ± ESM, n = 4-6 animales por grupo. *p < 0,05 (tomada con permiso de referencia 10). tros hemos observado que el gen del angiotensinógeno se hiperexpresa cuando los fibroblastos renales se estimulan con Ang II, sugiriendo la posibilidad de una regulación del SRA local por la misma Ang II (fig. 4). ANGIOTENSINA II Y RECLUTAMIENTO DE CELULAS MONONUCLEARES Datos recientes sugieren que la Ang II podría participar en el acúmulo de células mononucleares durante el daño renal y vascular3. La administración de inhibidores de la ECA reduce el número de células inflamatorias en diversos modelos de daño tisular10,21-23. Además, la infusión sistémica de Ang II 34 durante 7-14 días a ratas normales se asoció con un influjo de monocitos/macrófagos en el riñón, seguido de la síntesis de fibronectina y colágenos intersticiales36. El acúmulo de células inflamatorias en la nefritis túbulointersticial inducido por Ang II se ha atribuído al incremento en la expresión y síntesis de varias quimioquinas como el MCP-1 (monocyte chemoattractant protein 1) y la osteopontina, una proteína proinflamatoria recientemente descrita. La Ang II podría participar en diversos pasos en el comienzo y progresión de la reacción inflamatoria. La Ang II induce expresión de moléculas de adhesión en células endoteliales humanas y activa monocitos humanos, originando un incremento en su adhesión a células endoteliales. La Ang II es, además, un factor quimiotáctico para células mononu- EL SISTEMA RENINA ANGIOTENSINA EN LA ENFERMEDAD RENAL PROGRESIVA cado en el reclutamiento de células mononucleares a través de las quimioquinas RANTES y del MCP-1 es el AT2 (35, datos no publicados), aunque resultados de nuestro grupo muestran que en células mesangiales pueden participar simultáneamente el AT1 y el AT2. PROPIEDADES BIOLOGICAS DE LOS PEPTIDOS DE DEGRADACION DE LA ANGIOTENSINA Ao GAPDH Fig. 4.--Estudio mediante RT-PCR de la expresión del mRNA de angiotensinógeno (Ao) en fibroblastos renales intersticiales. Las células se estimularon durante 6 h con angiotensina II (Ang II, 10-7 M), solamente o en presencia de DUP753 o PD123177. En la figura se muestra un experimento representativo de tres dife rentes. La expresión de GAPDH se utilizó como control interno (tomada con permiso de referencia 27). cleares. Puesto que los monocitos/macrófagos juegan un papel importante en la inducción del daño renal, nuestro grupo abordó la hipótesis de que la Ang II podría regular la síntesis de proteínas quimioatractantes en el riñón. Estudios recientes han demostrado que diversas células renales pueden producir MCP-1 tras estímulos apropiados. Además, se ha encontrado un aumento en la expresión de MCP1 a nivel glomerular y tubular en diversas glomerulonefritis experimentales. En un modelo de glomerulonefritis por inmunocomplejos observamos que el incremento en la expresión de MCP-1 en varias células renales y el acúmulo de células mononucleares disminuyó en animales tratados con quinapril, un potente inhibidor de la ECA10,33. En células mesangiales en cultivo observamos que la Ang II indujo un incremento en la expresión y síntesis del MCP-1 de manera similar a citoquinas proinflamatorias como el TNF-. Puesto que el factor de transcripción nuclear k-B (NF-kB) regula la expresión de genes que participan en la respuesta inflamatoria, estudiamos el efecto de la Ang II sobre su activación. En células mesangiales y células epiteliales en cultivo observamos que la Ang II induce de forma dosis y tiempo dependiente la activación del factor NF-kB, sugiriendo un mecanismo nuevo por el cual la Ang II podría participar en el reclutamiento de células mononucleares33. Datos similares se han observado en un modelo de daño vascular y en células del músculo liso vascular 34. De interés, el receptor para la Ang II impli- Aunque la Ang II es clásicamente considerada como el péptido efector del SRA, datos recientes sugieren que otros péptidos de esta familia pueden tener también acciones biológicas14,36. Entre los diversos productos de degradación cabe destacar la Ang III (obtenida por la supresión del aminoácido N terminal), la Ang IV (obtenida por la supresión de dos aminoácidos N terminal) y la Ang 1-7 (obtenida por la supresión del aminoácido C terminal). Estos péptidos se forman a través de la actividad de diversas enzimas, la aminopeptidasa A para la Ang III, las aminopeptidasas A y N para la Ang IV y la proliendopeptidasa y carboxipeptidasas para la Ang 1-7 (fig. 4). Recientemente nuestro grupo ha estudiado el efecto de la Ang III sobre células renales y mononucleares37 . La mayoría de los estudios previos se habían centrado en la participación de este péptido en la fisiología cerebral hipofisaria, donde juega un papel importante en la secreción de la vasopresina. La exposición de células mesangiales y mononucleares a la Ang III indujo un incremento en la activación del NF-kB con una intensidad y cinética similar a lo observado con la Ang II. Simultáneamente se observó una sobreexpresión del MC P-1 (gen y proteína). La Ang III también estimula en células mesangiales y fibroblastos intersticiales renales la expresión de genes relacionados con el crecimiento celular y la síntesis de matriz protéica. Estos datos, juntos con otros de la literatura, sugieren que nuestras ideas sobre la Ang II como único efector del SAR deben ser modificadas. Es de esperar que los rápidos avances en esta área permitirán desarrollar fármacos que controlen la producción o el efecto de estos péptidos con actividad biológica. Agradecimientos Los trabajos originales de los autores que se citan en el texto han sido patrocinados por el Fondo de Investigación Sanitaria (FIS) (93/834, 94/370, 96/2021), 35 M. RUIZ ORTEGA y cols. Ministerio de Educación y Ciencia (PM 94/211, PM 95/93, PM 97/0085) e Instituto de Investigaciones Nefrológicas «Reina Sofía». Bibliografía 1. Ichikawa I, Harris RC: Angiotensin actions in the kidney: renewed insight into the old hormone. Kidney Int 40: 583-596, 1991. 2. Wolf G, Neilson EG: Angiotensin II as a renal gowth factor. J Am Soc Nephrol 3: 1531-1540, 1994. 3. Egido J: Vasoactive hormones and renal sclerosis. Kidney Int 49: 578-597, 1996. 4. Stoll M, Steckelings UM, Bottari PM, Betzger R, Unger T: The angiotensin AT-2 receptor mediates inhibition of cell proliferation in coronary endothelial cells. J Clin Invest 95: 651657, 1995. 5. Yamada T, Horiuchi M, Dzau VJ: Angiotensin II type 2 receptor mediates programmed cell death. Proc Natl Acad Sci USA 93: 156-160, 1996. 6. Brunner HR: Nephrology forum ACE inhibitors in renal disease. Kidney Int 42: 463-479, 1992. 7. Braam B, Koomans HA: Renal responses to antagonism of the renin-agiotensin system. Current Opinion in Nephrology and Hypertension 5: 89-96, 1996. 8. De Jong PE, Heeg JE, Apperloo AJ, de Zeeuw D: Angiotensin-1 converting enzyme inhibition: clinical effects in chronic renal disease. Am J Kidney Dis 17: 85-88, 1992. 9. Lonn EM, Yusuf S, Jha P, Montague TJ, Teo KK, Benedict CR, Pitt B: Emerging role of angiotensin-converting enzyme inhibitors in cardiac and vascular protection. Circulation 90: 2056-2069, 1994. 10. Ruiz-Ortega M, González S, Serón D, Condom E, Bustos C, Largo R, González E, Egido J: ACE inhibition reduces proteinuria, glomerular lesions and extracellular matrix production in a normotensive rat model of immune complex nephritis. Kidney Int 48: 1778-1791, 1995. 11. Lewis EJ, Hunsicker LG, Bain RP, Rohde RA: The effect of angiotensin-converting enzyme inhibition on diabetic nephropathy. N Engl J Med 329: 1456-1462, 1993. 12. Praga M, Hernández E, Montoyo C, Andrés A, Ruilope LM, Rodicio JL: Long-term beneficial effects of angiotensin-converting enzyme inhibition in patients with nephrotic proteinuria. Am J Kidney Dis 20: 240-248, 1992. 13. Ritz E, Fliser D, Keller H, Reisch A: Are newer antihypertensive agents really more effective than traditional drugs in progressive renal disease? Am J Kidney Dis 17: 76-80, 1991. 14. Ardaillou R, Chansel D: Synthesis and effects of active fragments of angiotensin II. Kidney Int 52: 1458-1468, 1998. 15. Klahr S, Levy AS, Beck GJ: Modification of diet in renal disease study. The effects of dietary protein restriction and blood pressure control of the progression of chronic renal disease. N Engl J Med 330: 877-884, 1994. 16. Wiggins R, Goyal M, Merritt S, Killen PD: Vascular adventitial cell expression of collagen type I messenger ribonucleic acid in antiglomerular membrane antibody-induced crescentic nephritis in rabbit. Lab Invest 68: 557-565, 1993. 17. Struzt F: novel aspects of renal fibrogenesis. Nephrol Dial Transpl 10: 1526-1532, 1995. 18. Kuncio GS, Neilson EG, Haverty T: Mechanisms of tubulointerstitial fibrosis. Kidney Int 39: 550-556, 1991. 19. González-Cuadrado S, Bustos C, Ruiz-Ortega M, Ortiz A, Guijarro C, Plaza JJ, Egido J: Expression of leukocyte chemoattractants by interstitial renal fibroblasts: Up-regulation by drugs associated with interstitial fibrosis. Clin Exp Immunol 106: 518-522, 1996. 20. Klahr S, Schreiner G, Ichikawa I: The progression of renal disease. New Engl J Med 318: 1657-1666, 1988. 21. Diamond JR, Anderson S: Irreversible tubulointerstitial damage associated with chronic aminonucleoside nephrosis, amelioration by angiotensin I converting enzyme inhibition. Am J Pathol 137: 1323-1331, 1990. 22. Kaneto H, Morrissey J, McCracken R, Reyes A, Klahr S: Enalapril reduces collagen type IV synthesis and expansion of the interstitium of the obstructed rat kidney. Kidney Int 45: 1637-1647, 1994. 23. Ishidoya S, Morrissey J, McCracken R, Reyes A, Klahr S: Angiotensin II receptor antagonists ameliorates renal tubulointerstitial fibrosis caused by unilateral ureteral obstruction. Kid ney Int 47: 1285-94, 1995. 24. Pimentel JL, Montero A, Wang S, Yosipiv I, ElDahr S, Martínez-Maldonado M: Sequential changes in renal expression of renin angiotensin system genes in acute unilateral ureteral obstruction. Kidney Int 48: 1247-1253, 1995. 25. Ruiz-Ortega M, Duque N, Gómez-Guerrero C, Egido J: Upregulation and redistribution of renin angiotensin system genes in the kidney of normotensive rats with immune complex nephritis. J Am Soc Nephrol 7: 1745 (A), 1996. 26. Johnson RJ, Alpers CE, Yoshimura A, Lombardi D, Pritzl P, Floege J, Schwartz SM: Renal injury from angiotensin II-mediated hypertension. Hypertension 19: 464-474, 1992. 27. Ruiz-Ortega M, Egido J: Angiotensin II modulates cell growthrelated events and synthesis of matrix proteins in renal interstitial fibroblasts. Kidney Int 52: 1497-1510, 1997. 28. Bor der WA, Rouslahti E: Transforming growth factor- in dis ease: the dark side of tissue repair. J Clin Invest 9 0: 1-7, 1992. 29. Sharma K, Ziyadeh FN: The emerging role of transforming growth-beta and extracellular matrix in kidney disease. Am J Physiol 266: F829-F842, 1994. 30. Wu LL, Cox A, Roe CJ, Dziadek M, Cooper ME, Gilbert RE: Transforming growth factor 1 and renal injury following subtotal nephrectomy in the rat: Role of the renin-angiotensin system. Kidney Int 51: 1555-1567, 1997. 31. Nakamura A, Iwao H, Fukui K, Kimura S, Tamaki T, Nakanishi S, Abe Y: Regulation of liver angiotensinogen and kidney renin mRNA levels by angiotensin II. Am J Physiol 258: E1-E6, 1990. 32. Sadoshima J, Izumo S: Molecular characterization of angiotensin II-induced hypertrophy of cardiac myocytes and hyperplasia of cardiac fibroblasts. Critical role of the AT1 receptor subtype. Cir Res 73: 413-423, 1993. 33. Ruiz-Ortega M, Bustos C, González-Cuadrado S, HernándezPresa MA, Egido J: Angiotensin II participates in mononuclear cell recruitment in the kidney through nuclear factor-kappa B activation and monocyte chemoattractant protein-1 gene expression. J Am Soc Nephrol 7: 1718 (Abstr.), 1996. 34. Hernández-Presa MH, Bustos C, Ortego M, Tuñón J, RuizOrtega M, Egido J: Angiotensin converting enzyme inhibition prevents arterial NF-kB activation, MCP-1 expression and macrophage infiltration in a rabbit model of early accelerated atherosclerosis. Circulation 95: 1532-1541, 1997. 35. Wolf G, Ziyadeh FN, Thaiss F, Thomaszewski J, Caron RJ, Wenzel U, Zahner G, Helmchen U, Stahl RAK: Angiotensin II stimulates expression of the chemokines RANTES in rat glomerular endothelial cells. Role of the Angiotensin Type 2 receptor. J Clin Invest 100: 1047-1058, 1997. 36. Ardaillou R: Active fragments of angiotensin II: enzymatic pathways of synthesis and biological effects. Current Opinion Nephrol Hypertens 6: 28-34, 1997. 37. Ruiz-Ortega M, Lorenzo O, Egido J: The angiotensin degradation product, Ang III, activates nuclear transcription factor kB (NF-kB) and increaes gene expression in renal cells. J Am Soc Nephrol 8: 506-507A, 1997. 36