NEFROLOGÍA. Vol. XXII. Número 6. 2002 EDITORIAL Inmunización frente a la hepatitis B y persistencia de memoria inmunológica R. Peces Servicio de Nefrología. Hospital Universitario La Paz. Madrid. En los últimos 16 años el empleo de la vacuna recombinante de la hepatitis B (HB), la disminución del número de transfusiones debido al uso de eritropoyetina y el seguimiento de las medidas universales, han permitido que la HB dejara de ser un problema en las unidades de diálisis. Tanto los pacientes en diálisis como el personal sanitario que trabaja en estas unidades tienen un alto riesgo de infección por el virus de la HB, por ello se recomienda la vacunación de estas poblaciones en situación de riesgo. Sin embargo, en los últimos años, debido a la baja tasa de inmunización y a la pérdida de los anticuerpos protectores, en muchas unidades se relajó un tanto la práctica de inmunizar a los enfermos. En el Reino Unido, a pesar de la existencia de guías del Departamento de Salud y de la Asociación Renal indicando que debe ofrecerse la inmunización profiláctica frente a la HB a los pacientes en diálisis, la realidad es bastante sorprendente. En 1994 el 95%, y en 1995 el 49% de las unidades no ofrecían de forma rutinaria la inmunización a ningún grupo de pacientes con IRC 1. Después de la publicación de una nueva guía en 1996, se realizó una encuesta entre las principales unidades de diálisis, comprendiendo a los pacientes con IRC e incluyendo a los sometidos a terapia renal sustitutiva entre 1997 y 1999. Los resultados mostraron que el 15% de las unidades tuvieron al menos un incidente de seroconversión de la HB, y que el 29% de las unidades no inmunizaba a ningún grupo de pacientes. Otros hallazgos fueron que el 35% de las unidades desconocían si los pacientes en diálisis habían completado la inmunización, el 22% de las unidades te- Correspondencia: Dr. R. Peces Servicio de Nefrología Hospital Universitario La Paz Paseo de la Castellana, 261 28046 Madrid E-mail: rpeces@hulp.insalud.es nían inmunizados a menos del 25% de los pacientes, el 17% de las unidades tenían inmunizados entre el 25-75%, y sólo el 26% de las unidades tenían inmunizados al 75% de los pacientes. Además, el informe concluye diciendo que muchas unidades no seguían las guías, las que las seguían lo hacían parcialmente y utilizaban pautas de vacunación anticuadas. En los EE.UU. el panorama no es muy diferente del que tienen los británicos. Según los datos de 1996, comunicados en 1999 2, a pesar de las recomendaciones del CDC, sólo el 36% de los pacientes en diálisis crónica habían sido vacunados frente a la HB. Además, en este estudio se concluía que el riesgo de infectarse por el virus de la HB era 70% más bajo en los pacientes vacunados. Alertadas por los 3 brotes de HB surgidos en 1994 en unidades de California, las autoridades del CDC iniciaron un programa de vacunación para incrementar en más del 50% el número de pacientes con IRC vacunados frente a la HB 3. En un estudio posterior en los EE.UU. se ha comunicado que de 1997 a 2000 el porcentaje de pacientes vacunados contra la HB aumentó del 47 al 58% y el de personal sanitario del 87 al 88% 4. En nuestro país las NAC de la SEN 5 recomiendan la inmunización profiláctica frente a la HB de los pacientes en diálisis (cuando es posible antes de iniciar el tratamiento sustitutivo) y del personal en contacto con los enfermos AgHBs positivos. Sin embargo, la estrategia seguida y los programas de vacunación varían de unas unidades a otras, y la situación real del conjunto de España es desconocida en la actualidad. Aunque la eficacia de la vacuna de la HB en los individuos normales está bien establecida, produciendo tasas de inmunización del 95% o más, la persistencia de inmunidad a largo plazo sigue siendo poco conocida. Esto nos indujo a analizar, 10 años después de iniciada la vacunación, la situación de inmunidad frente a la HB en un grupo de pacientes 503 R. PECES en HD y en otro de personal sanitario 6. En este estudio pudimos comprobar que, a los 10 años del inicio de la vacunación, el 75% del personal sanitario tenía niveles de anticuerpos protectores superiores a 100 mIU/ml. En el personal sanitario con inmunidad natural, la prevalencia de niveles de anticuerpos protectores fue del 86%, después de 10 años de seguimiento. Estos hallazgos sugieren que en la población inmunocompetente la protección a largo plazo es excelente, y que en la mayoría del personal sanitario no son necesarias dosis de recuerdo adicionales. Además, todos los sujetos que presentaron un declinar de los niveles de anticuerpos por debajo de 100 mIU/ml, entre 5 a 8 años después de la vacunación, respondieron a una dosis de recuerdo con una alta respuesta de anticuerpos. Estos resultados fueron coincidentes con otros estudios que investigaron la protección a largo plazo con la vacuna de la HB e indican la persistencia de memoria inmunológica 712 , y con las recientes recomendaciones del European Consensus Group on Hepatitis B Immunity 13. No obstante, se ha sugerido que los individuos con unos niveles de anticuerpos anti-HBs por debajo de 100 mIU/ml deberían recibir una dosis de recuerdo cada 2 años 14. En los pacientes en HD la vacuna de la HB es efectiva para producir protección frente al virus de la HB, pero la respuesta de anticuerpos es variable. La tasa de respuesta a la vacuna es más baja que en los sujetos sanos 15. Algunos de los estudios preliminares comprobaron que sólo el 50% de los pacientes en HD a los que se les administra la vacuna producen anticuerpos. Sin embargo los datos más recientes han demostrado que dosis más altas y más frecuentes de la vacuna incrementan la tasa de seroconversión hasta el 60-75% de los pacientes 16-18. En un estudio publicado en 1997 19, pudimos comprobar que el 77,5% de los pacientes en HD desarrollaron anticuerpos anti-HBs después de la inmunización primaria. Comprobamos también que, entre otros factores, la edad y el HLA influyen en la respuesta a la vacuna. Además, la mayoría de los pacientes en HD que desarrollaron anticuerpos protectores mantuvieron un título elevado después de 18 meses de seguimiento. Sin embargo se dispone de poca información sobre la intensidad y duración de la memoria inmunológica en los pacientes en HD, y no existe consenso sobre la necesidad de administrar dosis de recuerdo para mantener la protección. A pesar de tener una adecuada respuesta de anticuerpos a la vacunación primaria 15-19, los pacientes en HD parecen tener pobre capacidad para mantener niveles elevados de anticuerpos. Los estudios previos evaluando la eficacia de la vacuna en los 504 pacientes en HD han mostrado que se produce un declinar de los niveles de anticuerpos entre 6 meses a 4 años después de la vacunación 15-18. En el estudio publicado en 2001 [6], comprobamos que sólo el 38% de los pacientes vacunados y el 44% de los inmunizados de forma natural mantenían su seroprotección después de 10 años de seguimiento. Lo cual es un bajo porcentaje en los pacientes en diálisis comparados con el personal sanitario. Estos resultados demuestran que una alta proporción de pacientes en HD pierde su seroprotección, indicando que algunos pacientes para mantener los niveles de anticuerpos pueden necesitar una revacunación precoz. Se dispone de escasa información sobre la intensidad y la duración de la memoria inmunológica en los individuos inmunosuprimidos, tales como los pacientes con insuficiencia renal crónica. Sin embargo recientemente se produjeron varias comunicaciones de infecciones AgHBs positivas en pacientes en diálisis que habían perdido los anticuerpos 20, 21. Esto significa que una cierta proporción de pacientes en HD se puede encontrar en situación de riesgo de contraer una infección por el virus de la HB, y de hecho recientemente se comunicaron varios brotes 22, 23. Por lo tanto, en los pacientes en diálisis existe alguna justificación para usar dosis de recuerdo que mantengan el nivel de anti-HBs por encima de 10 mIU/ml 13, 16, 24. Así, los resultados de nuestro estudio mostraron que alrededor del 50% de los no respondedores o bajos respondedores a la vacunación primaria pueden beneficiarse de una dosis de recuerdo 6. Estos sujetos presentaron un tipo de respuesta anamnésica frente al AgHBs después de 3 a 12 años. La dosis de recuerdo de la vacuna fue efectiva en todos los pacientes que previamente habían respondido a la vacunación, pero posteriormente perdieron sus anticuerpos, y en el 25% de los pacientes que fracasaron en la producción de anticuerpos tras la vacunación primaria. En otros estudios se ha visto que las dosis de recuerdo fueron también efectivas en el 50% de los pacientes que perdieron sus anticuerpos después de una vacunación eficaz, y en el 25% de los sujetos no respondedores a una inmunización primaria 16. Todo ello sugiere que una gran proporción de pacientes en HD permanece inmune a pesar de tener niveles de anticuerpos indetectables. Por lo tanto, en aquellos pacientes con un título de anticuerpos anti-HBs inferior a 10 mIU/ml podría ser razonable administrar una dosis de recuerdo cada año 13. Existen pocos estudios que hayan investigado la respuesta a una dosis de recuerdo de la vacuna de la HB en los pacientes que después de una inmunización primaria tenían niveles de anticuerpos in- INMUNIZACIÓN FRENTE A LA HEPATITIS B detectables 16, 25, 26. La administración de una dosis adicional de vacuna a los no respondedores o a los bajos respondedores puede, en algunos casos, desencadenar una respuesta de anticuerpos y el cebado inmunológico 26. En efecto, es probable que algunos pacientes aparentemente no respondedores están de hecho cebados después de un curso de vacunación, aun en ausencia de anticuerpos detectables, ya que algunos pueden montar una respuesta de anticuerpos cuando años más tarde se les administra una dosis de vacuna. Estos pacientes aparentemente no respondedores, pueden haber desarrollado inmunidad mediada por células sin una respuesta humoral durante la vacunación primaria, y la respuesta humoral sólo se desarrolló después de una vacunación de recuerdo 27. En resumen, en la población inmunocompetente la respuesta de anticuerpos a la vacunación de recuerdo muestra que la memoria inmunológica está presente por largo tiempo después de la vacunación primaria 28-30. La mayoría de los individuos del personal sanitario continúan teniendo niveles de anticuerpos anti-HBs protectores después de 10 años o más de seguimiento, y las dosis de recuerdo de rutina no son necesarias. En los pacientes en HD crónica la memoria inmunológica persiste también durante largo tiempo después de un curso primario de vacuna. Las dosis de recuerdo son efectivas en una proporción importante de pacientes, pero no está completamente claro cuando son necesarias. Esto apoya la idea de que la vacunación de los pacientes en diálisis induce inmunidad que puede proteger contra exposiciones al virus de la HB 31. Será necesario realizar estudios adicionales para confirmar si la memoria inmunológica persiste también por extensos períodos de tiempo en los pacientes trasplantados a los que inicialmente se les administró un curso primario de vacuna antes o mientras estuvieron en HD. Sobre la base de las evidencias existentes, se debe vacunar a todos los pacientes que inician HD con 4 dosis de 40 µg de vacuna, en los meses 0, 1, 2 y 6 (preferentemente antes de iniciar el tratamiento sustitutivo). En los que no responden o habiendo respondido perdieron los anticuerpos, y en los inmunizados de forma natural que perdieron los anticuerpos, se debe administrar una dosis de recuerdo. En ausencia de respuesta se debe administrar otra dosis de recuerdo o una vacunación completa. En los pacientes con un título de anticuerpos anti-HBs < 10 mIU/ml se debe administrar una dosis de recuerdo anual. Una política prudente en las unidades de diálisis puede ser tratar de mantener a la mayoría de los enfermos con títulos de anticuerpos antiHBs protectores. BIBLIOGRAFÍA 1. Ray S, Samuel T, Hawker J, Smith S: Hepatitis B immunisation in renal units in the United Kingdom: questionnaire study. BMJ 324: 877-878, 2002. 2. Miller ER, Alter MJ, Tokars JL: Protective effect of hepatitis B vaccine in chronic hemodialysis patients. Am J Kidney Dis 33: 356-360, 1999. 3. Brown J, Peters V: Improved hepatitis B vaccination rates in ESRD patients in California. Adv Ren Replace Ther 7 (Supl. 1): S95-S99, 2000. 4. Tokars JI, Frank M, Alter MJ, Arduino MJ: National surveillance of dialysisassociated diseases in the United States, 2000. Semin Dial 15: 162-171, 2002. 5. Complicaciones crónicas de la insuficiencia renal crónica y hemodiálisis. Normas de Actuación Clínica de la SEN. Madrid. p. 113, 1999. 6. Peces R, Laurés AS: Persistence of immunologic memory for long-term in hemodialysis patients and healthcare workers given hepatitis B vaccine, Role of a booster dose on antibody response. Nephron 89: 172-176, 2001. 7. Milne A, Hopkirk N, Moyes CD: Hepatitis B vaccination in children: persistence of immunity at 9 years. J Med Virol 44: 113-114, 1994. 8. West DJ, Watson B, Lichtman J, Hesley TM, Hedberg K: Persistence of immunologic memory for twelve years in children given hepatitis B vaccine in infancy. Ped Infect Dis J 13: 745747, 1994. 9. West DJ, Calandra GB: Vaccine induced immunologic memory for hepatitis B surface antigen: implications for policy on booster vaccination. Vaccine 14: 1019-1027, 1996. 10. Wainwright RB, Bulkow LR, Parkinson AJ, Zanis C, McMahon BJ: Protection provided by hepatitis B vaccine in a Yupik Eskimo population: results of a 10-year study. J Infect Dis 175: 674-677, 1997. 11. Vellinga A, Van Damme P, Bruckers L, Weyler JJ, Molenberghs G, Meheus A: Modelling long-term persistence of hepatitis B antibodies after vaccination. J Med Virol 57: 100-103, 1999. 12. Vellinga A, Van Damme P, Weyler JJ, Vranckx R, Meheus A: Hepatitis B vaccination in mentally retarded: effectiveness after 11 years. Vaccine 17: 602-606, 1999. 13. European Consensus Group Hepatitis B Immunity: Are booster immunisation needed for lifelong hepatitis B immunity? Lancet 355: 561-565, 2000. 14. Yoshida T, Saito I: Hepatitis B booster vaccination for healtheare workers. Lancet 355: 1464, 2000. 15. El Reshaid K, Al Mufti S, Johny KV, Sugathan TN: Comparison of two immunization schedules with recombinant hepatitis B vaccine and natural immunity acquired by hepatitis B infection in dialysis patients. Vaccine 12: 223-234, 1994. 16. Rault R, Freed B, Nespor S, Bender F: Efficacy of different hepatitis B vaccination strategies in patients receiving hemodialysis. ASAIO Journal 41: M717-M719, 1995. 17. Marangi AL, Giordano, R, Montanaro A, De Padova F, Schiavone MG, Dongiovanni G, Basile C: Hepatitis B virus infection in chronic uremia: long-term follow-up of a two-step integrated protocol of vaccination. Am J Kidney Dis 23: 537-542, 1994. 18. Waite NM, Thomson LG, Goldstein MB: Successful vaccination with intradermal hepatitis B vaccine in hemodialysis patients previously nonresponsive to intramuscular hepatitis B vaccine. J Am Soc Nephrol 5: 1930-1934, 1995. 19. Peces R, De la Torre M, Alcázar R, Urra JM: Prospective analysis of the factors influencing the antibody response to hepatitis B vaccine in hemodialysis patients. Am J Kidney Dis 29: 239-245, 1997. 505 R. PECES 20. CDC: Hepatitis B virus infection among hemodialysis patients. Outbreaks of hepatitis B virus infection among hemodialysis patients. California, Nebraska, and Texas, 1994. MMWR 45: 285-289, 1996. 21. Roll M, Norder H, Magnius LO, Grillner L, Lindgren V: Nosocomial spread of hepatitis B virus (HBV) in a haemodialysis unit confirmed by HBV DNA sequencing. J Hosp Infect 30: 57-63, 1995. 22. Hutin YJ, Goldstein ST, Varma X, O'Dair JB, Mast EE, Shapiro CN, Alter MJ: An outbreak of hospital-acquired hepatitis B virus infection among patients receiving chronic hemodialysis. Infect Control Hosp Epidemiol 20: 731-735, 1999. 23. Lewis-Ximenez LL, Oliveira JM, Mercadante LA, De Castro L, Santa Catharina W, Stuver S, Yoshida CF: Serological and vaccination profile of hemodialysis patients during an outbreak of hepatitis B virus infection. Nephron 87: 19-26, 2001. 24. CDC: Hepatitis B virus: a comprehensible strategy for eliminating transmission in the United States through universal child vaccination. Recommendations of the Immunisation Practices Advisory Committee. MMWR 40: 1-25, 1991. 25. Jilg W, Schmidt M, Deinhardt F: Immune response to hepatitis B revaccination. J Med Virol 24: 377-384, 1988. 26. Chiaramonte M, Ngatchu T, Majori S, Baldo V, Moschen ME, Renzulli G, Trivello R: Response to an extra dose of hepatitis B vaccine and specific antibody persistence in non-responders to primary immunisation. Scan J Gastroenterol 30: 601-603, 1995. 27. Peces R, Álvarez J: Vacuna de la hepatitis B en diálisis. Nefrología 17: 107-109, 1997. 28. Williams JL, Christensen CJ, McMahon BJ, Bulkow LR, Cagle HH, Mayers JS, Zanis CL, Parkinson AJ, Margolis HS: Evaluation of the response to a booster dose of hepatitis B vaccine in previously immunized healthcare workers. Vaccine 19: 4081-4085, 2001. 29. Cassidy WM, Watson B, Ioli VA, Williams K, Bird S, West DJ: A randomized trial of alternative two and three-dose hepatitis B vaccination regimens in adolescents: antibody responses, safety, and immunologic memory. Pediatrics 107: 626-631, 2001. 30. Watson B, West DJ, Chilkatowsky A, Piercy S, Ioli VA: Persistence of immunologic memory for 13 years in recipients of a recombinant hepatitis B vaccine. Vaccine 19: 3164-3168, 2001. 31. Charest AF, McDougall J, Goldstein MB: A randomized comparison of intradermal and intramuscular vaccination against hepatitis B virus in incident chronic hemodialysis patients. Am J Kidney Dis 36: 976-82, 2000. N O T E F R O L O G Í A EVOLUCIÓN DEL FACTOR DE IMPACTO INCLUSIÓN EN MEDLINE 0,5 «EFECTO MEDLINE» I C I A S 506 0,45 0,4 0,35 0,3 0,25 0,2 0,15 0,1 0,05 0 1991 1993 1995 1997 1999 2001 IMPACT FACTOR