En el número actual de la revista Nefrología, el Dr. González Roncero et al.1, todos ellos miembros de un grupo de estudio constituido por trece hospitales trasplantadores, presentan los resultados a largo plazo de la evolución de 133 injertos renales procedentes de donantes con criterios expandidos.
En el estudio se utiliza inmunosupresión con dos dosis de daclizumab, micofenolato de mofetilo, dosis habituales de esteroides e introducción tardía de tacrolimus. Presenta la evolución a cinco años de los pacientes que alcanzaron un año de supervivencia del injerto en un estudio de diseño inicialmente prospectivo cuyos resultados fueron publicados en 2008 en esta misma revista. La continuación del seguimiento resulta de gran interés porque el estudio es multicéntrico con diseño originariamente prospectivo y presenta los resultados a 5 años, datos que no se encuentran habitualmente en la literatura en este tipo de donantes.
Además, es de especial aplicación en nuestro país, donde el incremento en la edad y la comorbilidad de los donantes se ha modificado sustancialmente en las dos últimas décadas, pasando la edad media del donante de 34 años en 1992 a 57 años en 2010. En el momento actual, más del 50% de los donantes son mayores de 60 años y un porcentaje no despreciable presenta comorbilidad asociada, como diabetes o hipertensión arterial2.
Como consecuencia de estos cambios en las características de los donantes, el escenario en el trasplante renal se ha modificado notablemente en las últimas décadas.
A finales de los noventa y a principios de la década de 2000 los estudios publicados se centraron fundamentalmente en dos aspectos: la indicación del trasplante en receptores añosos y la evolución de los injertos en los receptores añosos independientemente de la edad del donante.
La indicación del trasplante en pacientes añosos con insuficiencia renal en diálisis quedó establecida, entre otros estudios, en el publicado por Wolfe et al.3, en el que comparó la mortalidad de los pacientes trasplantados con órganos estándares, la de los trasplantados con órganos marginales y la de los pacientes que permanecían en lista de espera. En su análisis estadístico concluye que el promedio esperado de supervivencia es 5 años superior en los trasplantados en relación con los que permanecen en lista de espera3-5.
En el análisis de la evolución de los injertos en receptores añosos independientemente del tipo de donante es de especial interés el artículo publicado por Waiser et al. en el que se evaluó la supervivencia a 8 años de 1269 trasplantes renales. De ellos, 176 procedían de donantes mayores de 55 años (132 se pusieron a receptores añosos y 44 a receptores jóvenes). El riesgo relativo de pérdida de injerto a los 8 años fue 1,97 veces mayor en los receptores jóvenes que en los receptores mayores de 55 años6. La causa de pérdida de injerto en jóvenes fue fundamentalmente rechazo agudo (33,7%) y crónico (24%).
Una vez establecida la seguridad y la eficacia del trasplante en los receptores añosos, y habiéndose conocido que en estos pacientes la principal causa de pérdida de injerto es la muerte con injerto funcionante, la mayoría de los equipos de trasplante han ampliado sus criterios de aceptación de órganos estableciéndose la política old for old, en la que receptores añosos reciben órganos de criterios expandidos. Esta política es razonable, puesto que en los receptores añosos la supervivencia del órgano no es tan importante como en receptores jóvenes7-12.
Las razones para una peor supervivencia del injerto en riñones de criterios expandidos están básicamente relacionadas con los cambios estructurales renales asociados a la edad. Este tipo de órganos tiene cambios asociados que incluyen glomeruloesclerosis, fibrosis intersticial, atrofia tubular y afectación vascular, lo que hace que estos órganos sean más sensibles a las lesiones de isquemia y reperfusión, presenten una mayor tasa de necrosis tubular aguda (NTA) que en los donantes jóvenes y mayor sensibilidad a la nefrotoxicidad inducida por anticalcineurínicos. Además tienen peor función renal al mes de trasplante, siendo la edad del donante el principal factor de riesgo para el descenso en el filtrado glomerular10-12.
Estudios experimentales realizados en ratas han sugerido una mayor tendencia a la presentación de rechazo agudo en los injertos añosos; sin embargo, estos datos experimentales han dado resultados contradictorios en los estudios en humanos13-15.
Otras características de los receptores añosos incluyen cambios metabólicos que pueden inducir diferencias en la farmacocinética de los inmunosupresores y en otros fármacos, mayor número de factores de riesgo cardiovascular y alteraciones en el sistema inmune que los hacen más susceptibles a la aparición de infecciones y tumores16,17. De hecho, en el estudio de González-Roncero et al.1 que estamos comentando siete de las diez muertes que se produjeron fueron debidas a tumores.
Todos estos cambios fisiológicos de donantes y receptores añosos han provocado un gran interés con respecto a la inmunosupresión óptima en los órganos procedentes de donantes añosos en los distintos grupos trasplantadores.
En la mayoría de los estudios se utiliza inducción, con introducción precoz de anticalcineurínicos a dosis inferiores a las utilizadas en donantes estándar o, como en el caso que nos ocupa, con inicio del anticalcineurínico pasados los primeros días postrasplante1,15,18-26.
Otros grupos han optado por evitar la utilización de anticalcineurínicos usando desde el postrasplante inmediato dosis altas de inducción bien asociadas a inhibidores de la señal de proliferación o a micofenolato de mofetilo27,28.
Desafortunadamente, carecemos de estudios prospectivos y aleatorizados en los que se pueda establecer la pauta de inmunosupresión óptima en este grupo de donantes/receptores en los que el equilibrio entre inmunosupresión/inmunocompetencia es tan delicado. Esto es debido a que en la mayoría de los ensayos clínicos se excluyen los receptores añosos con el objeto de evitar los efectos secundarios relacionados con las peculiaridades de estos receptores.
Los protocolos libres de anticalcineurínicos como los realizados por Abrogast y Guba27,28 suelen tener una tasa excesiva de rechazo agudo, que llega a ser superior al 50%. Este último estudio se diseñó con una alta dosis de inducción inicial con timoglobulina, 4 mg/kg/día en el día cero y dos dosis de baxiliximab seguidas de dosis altas de esteroides y micofenolato, sin que ello se acompañe de una disminución en la tasa de NTA, ni aporte beneficios en la supervivencia de injerto o de paciente a medio plazo28.
En los protocolos de introducción tardía del anticalcineurínico (que oscilan entre los 3 y 7 días), la tasa de rechazo agudo es aceptable, y la supervivencia de injerto y paciente, adecuada19,20,22,25. En el estudio que se publica en este número1, la tasa de rechazo agudo fue del 13% y la supervivencia de paciente e injerto censurada a muerte al año de seguimiento fue del 97,7 y 96,1% respectivamente, unas de las más altas publicadas en la literatura20.
Un dato de especial interés de este estudio es la demostración de una baja tasa de rechazo agudo con la utilización de dos dosis de daclizumab, fármaco que inicialmente fue diseñado para utilizarse en cinco dosis, lo que sin duda ha disminuido notablemente los costes iniciales del tratamiento sin elevación en la tasa de rechazo agudo.
En este estudio los resultados a los 5 años también son buenos, con una supervivencia del paciente del 93,3% y del injerto del 93,8% (censurada a muerte). Ello puede deberse al cuidadoso seguimiento de los pacientes en esta serie, con un riguroso control de los factores de riesgo cardiovascular, ya que al final del seguimiento un 92% de pacientes reciben antihipertensivos, un 63% reciben estatinas, un 18,4% de pacientes están tratados con eritropoyetina y un 15% tratados con antidiabéticos orales o insulina. Este riguroso control clínico, junto a unas dosis bajas y niveles bajos de tacrolimus a lo largo de los 5 años de seguimiento, sin duda ha contribuido a los buenos resultados obtenidos.
En nuestro centro usamos inducción con baxiliximab en dos dosis, asociado a una pauta de introducción precoz del anticalcineurínico (día + uno postrasplante) a mitad de dosis de la habitual y con unos niveles diana bajos. Hemos analizado la supervivencia de injerto y de paciente en donantes especialmente añosos (mayores de 70 años). Estos datos han sido publicados por Galeano et al.26 y en ellos observamos que la tasa de rechazo agudo es del 8,5% y la NTA del 38,5%. Comparados con los donantes de entre 50 y 70 años, los receptores de donantes muy añosos no tienen mayor tasa de rechazo agudo ni de NTA. La supervivencia del injerto sin censurar a muerte es superponible en los receptores de donantes de entre 50 y 70 años y en los receptores de donantes mayores de 70, con una mortalidad evidentemente superior en el grupo de receptores más añosos26.
En la tabla 1 se resume la inmunosupresión inicial, la edad del donante y del receptor, la incidencia de NTA, de rechazo agudo y la supervivencia del paciente y del injerto al año y a los 5 años en receptores añosos de algunos artículos seleccionados. Como puede observarse, en los artículos publicados en los últimos años, la edad del donante y del receptor es muy avanzada y notablemente superior a la del artículo que se publica en este número1.
En los trabajos de Foss, Collini, Favi y Galeano23-26, teniendo en cuenta lo avanzado de la edad de donantes y de los receptores, se puede considerar que la supervivencia de pacientes e injertos es adecuada y que, en comparación con los artículos publicados a principios de 2000, seguimos aumentando la edad de donantes y de receptores sin que aún hayamos llegado a establecer un límite de edad ni para donantes ni para receptores.
Recientemente se han publicado los datos a tres años del estudio BENEFIT EXT31, en el que la utilización de belatacep asociado a ciclosporina y micofenolato de mofetilo ha resultado especialmente beneficiosa en la mejoría del filtrado glomerular en un grupo de receptores de donantes añosos, sin que se produjesen diferencias significativas en el índice de rechazo agudo con respecto a la rama control que incluía ciclosporina, micofenolato y esteroides.
Sin duda, los órganos de donantes añosos requieren un tratamiento exquisito, en el postrasplante inmediato, intentando alcanzar el menor tiempo de isquemia fría, adecuando la inmunosupresión a la situación de donante y receptor, procurando el mayor número de compatibilidades HLA y minimizando anticalcineurínicos. Este estudio muestra la importancia vital de continuar ese tratamiento óptimo a lo largo del tiempo, minimizando anticalcineurínicos y tratando adecuadamente los factores de riesgo cardiovascular. Quedan por establecer los efectos beneficiosos a largo plazo de la utilización de belatacep en este grupo de pacientes.
Conflictos de interés
Los autores declaran que no tienen conflictos de interés potenciales relacionados con los contenidos de este artículo.
Tabla 1. Inmunosupresión y evolución de los injertos de donantes añosos
