INTRODUCCIÓN

La anemia postrasplante (APT) es una complicación frecuente en los primeros meses después del trasplante. La Encuesta Europea sobre el Manejo de la Anemia tras el Trasplante (TRESAM) encontró una prevalencia de anemia del 38,6 % en los primeros 5 años postrasplante1, similar a la observada en otros estudios2. La etiología de la APT no está bien definida. Los principales factores descritos en la literatura son un bajo nivel de eritropoyetina en suero, la insuficiencia renal y el déficit de hierro3. El injerto no comienza a sintetizar eritropoyetina hasta que se logra una función renal adecuada4-6. Este retraso puede causar anemia y requerir transfusión de hematíes. Además, el déficit de eritropoyetina se asocia con un retraso en la recuperación celular tras una necrosis tubular aguda7,8.

Las consecuencias a largo plazo de la APT y de la función retardada del injerto sobre la evolución del injerto cobran cada vez mayor importancia en los receptores de trasplante renal. La anemia se ha asociado con hipertrofia ventricular izquierda en pacientes en diálisis9, y constituye un predictor independiente de mortalidad cardiovascular en pacientes con trasplante renal10. Los pacientes incluidos en la lista de espera son cada vez mayores y presentan peor perfil de riesgo cardiovascular, por lo que tienen peor tolerancia a los niveles bajos de hemoglobina (Hb). Además, el uso más frecuente de injertos renales de donantes con criterios expandidos aumenta la probabilidad de función retardada del injerto y de una recuperación más lenta de la función renal. Un reciente metaanálisis ha demostrado que la función retardada del injerto se asocia con una peor supervivencia del injerto a los 3 años11.

En la actualidad, no existen pautas establecidas sobre el manejo de la APT. La cuestión de si los pacientes deben recibir los agentes estimulantes de la eritropoyesis (AEE) en el período postrasplante inmediato sigue sin resolverse. La administración de eritropoyetina humana recombinante (rHuEPO) en receptores renales durante las primeras semanas ha demostrado beneficios en la corrección del hematocrito en el posoperatorio inmediato, a pesar de la relativa resistencia a AEE12. También existe controversia acerca de la necesidad de suplementación con hierro como tratamiento concomitante a los AEE. Los pacientes con trasplante reciente presentan niveles elevados de ferritina y/o elevación del índice de saturación de la transferrina (IST). Algunos médicos interpretan estos hallazgos como reactivos de fase aguda debido a la inflamación posquirúrgica, lo que implicaría la no necesidad de administrar hierro. Por otro lado, el amplio uso de los inhibidores de la enzima de conversión de angiotensina (IECA) o bloqueadores del receptor de la angiotensina II (ARA II) en el trasplante renal puede inducir resistencia a AEE, ya que ambos tratamientos inhiben la eritropoyesis.

Pocos estudios han evaluado la eficacia de la darbepoetina alfa en el tratamiento de la anemia en receptores de trasplante renal13-16, y solo uno de ellos en el período postrasplante inmediato16. El objetivo principal del presente estudio observacional, retrospectivo fue describir la recuperación de la anemia postrasplante en función del uso de darbepoetina alfa en la primera semana.

MÉTODOS

Se llevó a cabo un estudio multicéntrico, observacional, retrospectivo, en cuatro hospitales españoles.

Pacientes 

Se revisaron las historias clínicas de todos los pacientes que se sometieron a un trasplante renal entre abril y diciembre de 2004, y se incluyeron todos los individuos mayores de 18 años que disponían de datos sobre los niveles de Hb durante los primeros 6 meses postrasplante. Los pacientes fueron excluidos si habían presentado déficit de hierro (definido como ferritina sérica < 100 μg/l e IST < 20 %) durante el período de observación (primeros 6 meses postrasplante). Darbepoetina alfa fue administrada en cada centro de acuerdo con la práctica clínica. Los pacientes fueron divididos retrospectivamente en dos grupos según el uso de darbepoetina alfa en la primera semana postrasplante.

Variables 

Se recogieron las siguientes variables: variables sociodemográficas, variables del trasplante, datos postrasplante (función retardada del injerto, definida como necesidad de diálisis durante la primera semana postrasplante, pérdida de injerto, episodios de rechazo, tratamientos administrados, incluyendo: darbepoetina alfa, IECA , ARA II, diuréticos, hierro, agentes inmunosupresores) y parámetros de laboratorio (de acuerdo con los procedimientos habituales en el centro, determinados aproximadamente al inicio del estudio [momento del trasplante], y a las 1, 2, 3 y 4 semanas, 2, 3 y 6 meses).

Criterios de valoración 

El criterio principal de valoración fue el porcentaje de pacientes con Hb < 11 g/dl durante el primer mes (al menos 2 valores por debajo de 11 g/dl en las semanas 3 o 4). Los criterios de valoración secundarios fueron: porcentaje de pacientes con Hb < 11 g/dl (al menos un valor por debajo de 11 g/dl) en el período de +2 a 6 meses postrasplante, número de transfusiones en los primeros 6 meses tras el trasplante, tiempo hasta recuperación de la función renal (definida como una disminución de la creatinina sérica de al menos 0,1 mg/dl en comparación con la primera medida postrasplante y ningún incremento posterior y en ausencia de diálisis); tasa de filtración glomerular (TFG) a los 3 y 6 meses después del trasplante (calculada mediante la ecuación Cockcroft-Gault17); porcentaje de pacientes con eventos cardiovasculares.

Análisis estadístico 

Se calcularon estadísticos de resumen para las variables continuas y categóricas. Los análisis se basaron únicamente en los datos observados. Las diferencias entre subgrupos en variables cualitativas se evaluaron mediante pruebas de χ2 o prueba exacta de Fisher, según fuera aplicable. Las diferencias en los niveles medios entre subgrupos o con respecto a los valores basales se evaluaron mediante pruebas t de Student o t de Student para datos pareados, respectivamente. Todas las pruebas fueron bilaterales con un nivel de significación del 5 %. Todos los cálculos se realizaron con SPSS® 13.0 (SPSS Inc., Chicago, Illinois, EE. UU.).

Consideraciones éticas 

El protocolo del estudio fue aprobado por todos los Comités de Ética de los centros donde se requirió, de acuerdo con la legislación sobre estudios observacionales retrospectivos. Toda la información que podía identificar a los pacientes fue disociada para mantener la confidencialidad.

RESULTADOS

Características de la población de estudio y tratamientos administrados 

De los 162 pacientes adultos trasplantados en los centros participantes entre abril y diciembre de 2004, 129 cumplieron los criterios de selección y fueron incluidos en el estudio (33 casos fueron excluidos, 2 por falta de seguimiento de Hb y 31 por niveles bajos de ferritina o Tasa o porcentaje de saturacion de la transferrina [TSAT]). No se observaron diferencias significativas entre los pacientes incluidos y excluidos (datos no mostrados). Se administró darbepoetina alfa (por vía subcutánea) a 60 individuos (46,5 %) durante la primera semana postrasplante. De ellos, 19 pacientes solo recibieron el fármaco durante la primera semana, 15 durante un mes, 7 durante 3 meses y 19 durante todo el período de 6 meses del estudio. Treinta y tres pacientes no tratados durante la primera semana recibieron darbepoetina alfa en algún momento entre la semana 2 y los 6 meses (de los cuales 12 la iniciaron entre los meses 1-2 y continuaron tratados hasta el mes 6). La figura 1 muestra la distribución de la población de estudio según la administración de darbepoetina alfa.

La dosis media (± desviación estándar) en la primera semana fue de 56,0 ± 21,3 μg (rango: 20 a 120), con todos los pacientes tratados una vez por semana. A los 6 meses, el 34,6 % de los pacientes tratados con darbepoetina alfa (n = 27) había cambiado a una administración quincenal, y el 7,7 % a una administración mensual.

La tabla 1 resume las características de los pacientes y los parámetros de laboratorio en el momento basal según el uso de darbepoetina alfa en la primera semana. No se observaron diferencias significativas para ninguna variable, ni siquiera la Hb pretrasplante (13,1 ± 1,8 vs. 12,7 ± 1,6 g/dl para pacientes no tratados y tratados, respectivamente, p = 0,187).

Un pequeño porcentaje de pacientes fueron tratados con IECA a lo largo del estudio (9,3 % al inicio del estudio, 7,0 % a las 2 semanas, 7,0 % al mes, 11,6 % a los 3 meses y 14,0 % a los 6 meses), siendo el más utilizado enalapril. El uso de ARA II fue del 7,8 % al inicio del estudio, 2,3 % a las 2 semanas, 6,2 % al mes, 16,3 % a los 3 meses y 20,9 % a los 6 meses. Pocos pacientes recibieron diuréticos (10,1 % al inicio del estudio, 17,8 % a las 2 semanas, 13,2 % al mes, 12,4 % a los 3 meses y 14,7 % a los 6 meses).

Al inicio del estudio se administraron suplementos de hierro al 18,6 % de pacientes, pero solo un paciente continuó en tratamiento hasta la semana 3. A los 2 meses, tres pacientes iniciaron de nuevo suplementación con hierro, y a los 6 meses solo dos pacientes recibían hierro.

En cuanto a tratamiento inmunosupresor, se administraron tratamientos de inducción con anticuerpos en el 49,6 % de los casos (OKT3 [n = 5], timoglobulina [n = 1] o anticuerpos anti-CD25 [n = 58]). Durante el estudio, todos los pacientes fueron tratados con un triple régimen que incluía un inhibidor de la calcineurina (81,6 % tacrolimus y 18,4 % ciclosporina), un antimetabolito (99,1 % micofenolato mofetilo y 0,9 % ácido micofenólico con recubrimiento entérico) y corticoides.

Incidencia de anemia y requerimientos transfusionales 

En el conjunto de la muestra, el 12,7 % de los pacientes tenían anemia (Hb < 11 g/dl) al inicio del estudio, y este porcentaje aumentó a un 74,8 % al cabo de una semana tras el trasplante. La prevalencia de anemia a los 6 meses fue del 14,5 %.

El porcentaje de pacientes con anemia (Hb < 11 g/dl) durante el primer mes fue significativamente mayor en el subgrupo de pacientes que no recibieron darbepoetina alfa (40,6 % frente a 25,0 % en los pacientes tratados, p = 0,045, figura 2). No se observaron diferencias en el período de +2 a +6 meses postrasplante (datos no mostrados). La figura 3 muestra la evolución de los niveles medios de Hb según el uso de darbepoetina alfa. Se encontraron diferencias estadísticamente significativas entre los dos grupos en la semana 4 (nivel medio de 12,0 g/dl en los pacientes tratados en comparación con 11,2 g/dl en los no tratados, p = 0,016) y a los 2 meses (12,7 g/dl en los pacientes tratados en comparación con 11,9 g/dl en los no tratados, p = 0,016), reflejando una recuperación más rápida de la anemia en los pacientes tratados con darbepoetina alfa durante la primera semana postrasplante.

El subgrupo tratado con darbepoetina alfa requirió menor número de transfusiones en los 6 meses después del trasplante (13,3 % de pacientes con al menos una transfusión, número medio de transfusiones de 0,77 ± 1,11) en comparación con los pacientes no tratados (20,3 % con al menos una transfusión, número medio de transfusiones de 0,85 ± 1,28), aunque la diferencia no alcanzó significación estadística (p = 0,295, figura 4).

Función renal 

En el total de la muestra, el 43,4 % de los pacientes presentaron función retardada del injerto. El tiempo medio hasta la recuperación de la función renal fue de 12,1 ± 7,4 días (mediana: 8 días, rango: 3 a 34 días). No se observaron diferencias estadísticamente significativas entre pacientes con o sin darbepoetina alfa: el 45 % de los pacientes tratados presentaron función retardada del injerto frente al 42 % de los no tratados (p = 0,734).

En el subgrupo que recibió injertos de donantes en asistolia (n = 24, no hubo casos de donantes marginales) hubo una tendencia hacia un menor tiempo de recuperación de la función renal en los pacientes tratados con darbepoetina alfa en la primera semana (15,1 ± 7,7 días frente a 20,1 ± 8,8 días para los pacientes no tratados, p = 0,157), tanto en pacientes con anemia (17,3 ± 4,0 días frente a 20,2 ± 9,3 días, p = 0,623) como en pacientes no anémicos (14,1 ± 8,9 días frente a 19,5 ± 7,8 días, p = 0,471). No se observaron diferencias en función del uso de darbepoetina alfa en los pacientes que recibieron injertos de donantes con muerte cerebral (n = 66) (datos no mostrados).

Independientemente del uso de darbepoetina alfa, se observó una tendencia hacia una recuperación más rápida de la función renal en los pacientes no anémicos en el mes 1, tanto en el subgrupo con donantes en asistolia como en el de donantes con muerte cerebral: 15,3 ± 8,5 días en los pacientes no anémicos frente a 19,6 ± 8,5 días en los pacientes anémicos (p = 0,246), y 9,2 ± 4,0 días frente a 12,5 ± 7,9 días en los pacientes anémicos (p = 0,080), respectivamente.

La TFG a los 3 y 6 meses después del trasplante fue similar en pacientes con o sin darbepoetina alfa en la primera semana: 52,0 ± 24,3 y 51,9 ± 18,7 ml/min, respectivamente, a los 3 meses, y 52,0 ± 22,9 y 51,9 ± 17,5 ml/min a los 6 meses.

Supervivencia del paciente y del injerto y episodios de rechazo agudo 

Solo hubo una muerte (0,8 %) a los 6 meses (en un paciente sin darbepoetina alfa), debido a sepsis tras un episodio de rechazo agudo. Hubo 8 pérdidas de injerto precoces debidas a complicaciones quirúrgicas (3 en el subgrupo que recibió darbepoetina alfa y 5 en pacientes no tratados). Otros 3 pacientes perdieron el injerto posteriormente: uno en la semana 4, debido a necrosis cortical (en un paciente con darbepoetina alfa), uno en el mes 2 debido a infección de la herida quirúrgica y fístula urinaria (en un paciente sin darbepoetina alfa) y uno en el mes 3, sin causa especificada (en un paciente con darbepoetina alfa). Hubo 42 episodios de rechazo agudo en 36 pacientes (27,9 %), de los cuales 23 habían recibido darbepoetina alfa en la primera semana postrasplante. No se encontraron diferencias significativas en la incidencia de rechazo agudo entre los pacientes con o sin darbepoetina alfa (21,7 % frente a 33,3 %, respectivamente, p = 0,141).

Eventos cardiovasculares 

Catorce pacientes (10,9 %) sufrieron un evento cardiovascular durante los primeros 6 meses postrasplante (9 arritmias [4 en pacientes con darbepoetina alfa y 5 en pacientes no tratados], 2 accidentes cerebrovasculares [uno en la semana 1 en un paciente sin darbepoetina alfa y uno en el mes 2 en un paciente con darbepoetina alfa], un infarto de miocardio, al inicio del estudio, en un paciente sin darbepoetina alfa, un accidente isquémico transitorio en los 6 meses, en un paciente sin darbepoetina alfa, y una angina de pecho con arritmia [en la semana 1, en un paciente con darbepoetina alfa]). No se observó relación entre los eventos cardiovasculares y la administración de darbepoetina alfa (8 eventos en los pacientes sin darbepoetina alfa y 6 eventos en los pacientes con darbepoetina alfa, p = 0,772).

DISCUSIÓN

En el presente estudio observacional se administró darbepoetina alfa a casi la mitad de los pacientes (46,5 %) en la primera semana postrasplante, lo cual se asoció a una menor incidencia de anemia al final del primer mes. El uso de AEE durante las primeras semanas después del trasplante varía ampliamente entre los centros. Los datos del estudio TRESAM revelan que, del 8,5 % de los pacientes que presentaron anemia severa, únicamente fueron tratados con eritropoyetina el 17,8 %1. Curiosamente, el uso de darbepoetina alfa en nuestro estudio no se relacionó con la presencia de anemia pretrasplante. No se encontraron diferencias significativas en ninguna de las otras variables recogidas (incluyendo las características del donante y parámetros relacionados con el hierro) entre los pacientes tratados y no tratados con darbepoetina alfa, y por lo tanto es difícil determinar cuáles fueron los criterios de prescripción. A pesar de esta limitación, nuestros datos demuestran que el uso de darbepoetina alfa en el postrasplante inmediato reduce a la mitad el riesgo de anemia en el primer mes, sin efectos adversos clínicamente relevantes.

En un ensayo clínico aleatorizado previo con rHuEPO18, en el que 40 pacientes con trasplante renal fueron aleatorizados a recibir o no 100 UI/kg de rHuEPO tres veces por semana si su nivel de Hb disminuía por debajo de 12,5 g/dl, el tiempo para alcanzar un nivel > 12,5 g/dl fue más corto en el grupo de rHuEPO, pero no se encontraron diferencias significativas en la proporción de pacientes que alcanzaron un nivel > 12,5 g/dl. Los autores concluyeron que el uso de rHuEPO, a dosis equivalentes a las utilizadas en nuestro estudio con darbepoetina alfa, presenta beneficios limitados en la corrección de la anemia. La principal diferencia entre ambos estudios es el nivel de Hb al inicio, mucho más elevado en nuestro estudio. Los niveles basales de ferritina y creatinina sérica también fueron considerablemente más altos en nuestra cohorte, lo que indica peor estado inicial del injerto. Otro estudio16 tampoco pudo demostrar un beneficio significativo de la administración de darbepoetina alfa en los primeros meses. Es posible que los beneficios de los AEE en el período postrasplante inmediato dependan de la situación inicial del receptor. Nampoory et al.19 analizaron los niveles de eritropoyetina endógena (EPO) en receptores renales estables no anémicos y anémicos, y observaron que los primeros presentaban niveles séricos de EPO normales o anormalmente elevados («resistencia a EPO»), mientras que casi todos los pacientes con anemia tenían déficit de EPO y respondían rápidamente a dosis bajas de rHuEPO.

La prevalencia de anemia en nuestra cohorte fue muy elevada. Es remarcable que, a la semana postrasplante, los niveles de Hb habían descendido por debajo de 11 g/dl en la gran mayoría de los pacientes (74,8 %). Esta cifra es mayor que la encontrada en un estudio observacional similar al presente llevado a cabo en Francia (prevalencia acumulada de anemia del 66 %)20. Los elevados niveles basales de creatinina y el uso de micofenolato mofetilo en casi todos los pacientes podrían ayudar a explicar la elevada tasa de anemia21.

En el subgrupo con darbepoetina alfa, al final del primer mes el 25 % de los pacientes se mantuvo anémico, lo que sugiere la presencia de no respondedores en esta población. Este hallazgo podría estar relacionado con el estado de inflamación aguda de los pacientes22, como se refleja en los niveles de ferritina elevados. Un estudio reciente que comparó la expresión génica en receptores renales tratados con AEE en comparación con controles no anémicos demostró que, en pacientes anémicos, existe sobreexpresión de moléculas relacionadas con la respuesta inmune, lo que sugiere que la cascada de inflamación está involucrada en el desarrollo de anemia tras el trasplante renal23. Otras explicaciones podrían ser el uso de IECA o ARA II en aproximadamente el 15 % de los pacientes24. La prevalencia de anemia al mes en el subgrupo sin tratamiento (40,6 %) es similar a la reportada en el estudio TRESAM (38,6 %), aunque a los 6 meses disminuyó considerablemente (14,5 % de toda la muestra).

Se observó una tendencia hacia un menor requerimiento de transfusiones con darbepoetina alfa, pero nuestros datos no alcanzaron significación estadística, quizá debido al bajo número de pacientes con anemia severa (dependiente de transfusión) al inicio del tratamiento. Las dosis administradas (56 μg/semana) fueron superiores a las recomendadas en las guía clínicas para la fase de corrección (31,5 a 42 mg/semana para un paciente de 70 kg de peso)25, pero comparables a las reportadas en estudios observacionales similares20.

En cuanto a la relación entre el uso de darbepoetina alfa y la recuperación de la función renal, no se observó una influencia significativa en el conjunto de la muestra. Sin embargo, cuando se consideraron únicamente los pacientes que recibieron riñones de donantes con corazón parado, se observó una tendencia hacia un menor tiempo de recuperación de la función renal en los pacientes tratados con darbepoetina alfa, tanto en pacientes anémicos como en los no anémicos. A pesar del pequeño tamaño de este subgrupo, nuestros hallazgos estarían en línea con los estudios que demuestran un efecto independiente de los AEE en una recuperación más rápida de la necrosis tubular aguda7,8. Los datos de estudios animales in vitro sugieren que la administración de eritropoyetina antes o durante el daño isquémico en células epiteliales tubulares renales protege contra la muerte celular a través de la vía de señalización JAK2/Y343/STAT526.

Nuestros resultados también sugieren que la presencia de anemia al mes se asocia a la presencia de función retardada del injerto. Esta relación había sido reportada anteriormente27, y se explicaría por el efecto causal de la insuficiencia renal sobre la anemia12.

El uso de darbepoetina alfa en nuestra cohorte no implicó un aumento en la incidencia de eventos cardiovasculares, y la función renal a los 3 y 6 meses fue similar a la de pacientes no tratados. La supervivencia del paciente y del injerto fue buena. En el estudio TREAT (The Trial to Reduce Cardiovascular Events with Aranesp Therapy) se observó un aumento en el riesgo de accidente cerebrovascular en pacientes en prediálisis con diabetes tratados con AEE para alcanzar un objetivo de Hb de 13 g/dl28. Para evitar el sobretratamiento y la presencia de efectos adversos innecesarios en los pacientes tratados con AEE dentro de los primeros meses postrasplante, es necesario llevar a cabo un estrecho seguimiento de estos, con frecuentes evaluaciones clínicas y bioquímicas, para interrumpir el tratamiento lo antes posible.

Las principales limitaciones del trabajo están marcadas por ser un estudio observacional retrospectivo, el carácter multicéntrico que acentúa la probable heterogeneidad en la práctica clínica, la falta de información sobre los motivos de administración de darbepoetina alfa y las dosis utilizadas, y el tamaño limitado de la muestra. Por lo tanto, el estudio es de carácter exploratorio y sus resultados deben ser interpretados con cautela.

En conclusión, la administración de dosis medias de darbepoetina alfa en el período postrasplante inmediato contribuye a la normalización del nivel de Hb hacia finales del primer mes en receptores de trasplante renal, y podría estar relacionada con una recuperación más rápida de la función renal en pacientes con riesgo de función retardada del injerto, sin efectos adversos clínicamente relevantes. En vista de la mayor mortalidad y morbilidad que diversos estudios han observado en receptores renales con anemia29-32, se puede considerar el uso de AEE en las primeras semanas después del trasplante. Se necesitan más estudios para investigar los factores predictivos de respuesta con el fin de mejorar la relación coste-efectividad de la terapia con AEE, tal vez en función de los niveles endógenos de EPO o de otros parámetros de la función renal.

Autoría y conflictos de interés

CJ, MM, AA y JP diseñaron el estudio y coordinaron el grupo; CJ participó en el análisis de datos y escribió el manuscrito; los otros autores contribuyeron a la recopilación de datos clínicos y revisaron el manuscrito. Este estudio fue financiado por Amgen SA. Amgen SA también proporcionó soporte financiero para la redacción científica. Los autores declaran no tener otros conflictos de interés relacionados con los contenidos de este artículo.

Agradecimientos

Este estudio fue financiado en parte por una beca de Amgen, SA. Neus Valveny, de Trial Form Support, proporcionó asistencia en la redacción científica del manuscrito.

Tabla 1. Características basales de los pacientes según el uso de darbepoetina alfa en la primera semana postrasplante renal

Figura 1. Administración de darbepoetina alfa en la población de estudio durante los primeros seis meses postrasplante

Figura 2. Porcentaje de pacientes con anemia en el mes 1 según el uso de darbepoetina alfa en la primera semana

Figura 3. Evolución de los niveles medios de hemoglobina entre el momento basal y los seis meses según el uso de darbepoetina alfa en la primera semana

Figura 4. Porcentaje de pacientes con transfusión entre la semana +2 y el mes +6 según el uso de darbepoetina alfa en la primera semana