NEFROLOGÍA. Vol. XXIII. Suplemento 3. 2003 II. SÍNDROME HEMOLÍTICO URÉMICO Microangiopatía trombótica C. Chiurchiu1 y G. Remuzzi2,3 1 Clinical Research Center for Rare Diseases «Aldo e Cele Daccò». Villa Camozzi. Ranica. Bergamo. Italy. 2Mario Negri Institute for Pharmacological Research. Negri Bergamo Laboratories. 3Division de Nefrología y Diálisis. Azienda Ospedaliera. Ospedali Riuniti di Bergamo. INTRODUCCIÓN El término microangiopatía trombótica (MAT) define una lesión de la pared de los vasos sanguíneos (principalmente arteriolas o capilares) con engrosamiento parietal, trombosis plaquetaria intraluminal y obstrucción parcial o completa de la luz vascular. Dependiendo si prevalecen lesiones renales o cerebrales han sido descritas dos entidades clínicamente diferentes pero patológicamente indistinguibles llamadas: Síndrome Hemolítico Urémico (SHU) y Púrpura Trombocitopénica Trombótica (PTT). El factor central y probablemente promotor de la secuencia de eventos que llevan al desarrollo de MAT es la injuria de las células endoteliales. Diversos factores tales como la pérdida de la tromborresistencia fisiológica, adhesión leucocitaria al endotelio dañado, consumo de factores del sistema de complemento y anormal liberación y fragmentación del factor de von Willebrand, como así también el incremento en el «shear stress» vascular pueden sostener e incluso amplificar el proceso microangiopático. Finalmente, la presencia de anormalidades intrínsecas del sistema de complemento y del factor de von Willebrand pueden explicar la predisposición genética al desarrollo de la enfermedad presente principalmente en formas familiares o recurrentes. MAT ADQUIRIDA Se trata de la forma más común de MAT, provocada generalmente por toxinas, autoanticuerpos, embarazo, enfermedades sistémicas y fármacos. La temprana identificación, remoción o tratamiento de la Correspondencia: Dr. Carlos Chiurchiu Mario Negri Institute for Pharmacological Research Negri Bergamo Laboratories Via Gavazzeni, 11 24125 Bergamo (Italy) E-mail: manuelap@marionegri.it condición subyacente logra la remisión de la enfermedad en la mayoría de los casos. MAT asociada a Shigatoxina (Stx) La MAT asociada a Stx constituye la forma más común de esta enfermedad, siendo provocada por la infección de ciertas cepas de E. coli o Shigella Disenteriae las cuales producen una potente exotoxina1. Luego de la ingestión de alimentos contaminados con Stx, esta se libera en el intestino pudiendo ocasionar diarrea acuosa o más frecuentemente sanguinolenta debido a los efectos directos de la Stx sobre la pared intestinal. Cuando la Stx alcanza la circulación general a través de la mucosa intestinal se puede desarrollar un SHU completo. El SHU asociado a Stx se considera una enfermedad de buen pronóstico donde la recuperación completa se observa en cerca del 90% de los casos, no obstante el 3 al 5% de los pacientes mueren durante la fase aguda de la enfermedad y más del 5% quedan con severas secuelas renales o extrarrenales. Luego de la etapa aguda, un 40% de los pacientes presentan a 10 años un bajo índice de filtración glomerular. Se consideran predictores de severidad la presencia de leucocitosis, anuria precoz, severos pródromos intestinales y edad inferior a dos años. La anuria mayor a 10 días, la necesidad de diálisis durante la etapa aguda, como así también la presencia de proteinuria luego de un año del episodio constituyen factores de riesgo para el desarrollo de insuficiencia renal. El diagnóstico se basa en la detección de la E. coli O157:H7 en los cultivos de materia fecal. En laboratorios especializados es posible la determinación serológica de los anticuerpos anti-serotoxina y del lipopolisacárido O157. El origen más común de infección lo constituyen las hamburguesas insuficientemente cocidas; también el jamón, la carne de pavo, los quesos, la leche no pasteurizada e incluso el agua pueden ser responsables de la transmisión de la enfermedad. Los 13 C. CHIURCHIU y G. REMUZZI contactos de persona a persona constituyen otro importante origen de diseminación de la bacteria particularmente en hogares de día y casas de cuidados para ancianos. En estos casos, los pacientes infectados deberían ser aislados hasta que al menos dos cultivos consecutivos de materia fecal para E. coli O157:H7 resulten negativos. En los centros donde concurren niños, el lavado de manos constituye la medida preventiva más importante. Terapia de sostenimiento El índice de mortalidad del SHU típico asociado a Stx se ha reducido enormemente en los últimos 40 años probablemente como resultado de un mejor manejo de la anemia, insuficiencia renal, hipertensión arterial y disbalance hidroelectrolítico. El reposo del tubo digestivo es importante para la colitis enterohemorrágica asociada al SHU. En una serie de pacientes el uso de antibióticos para el tratamiento de la E. coli O157 incrementó 17 veces el riesgo de desarrollar SHU2. En este caso la injuria de la pared bacteriana producida por el antibiótico podría favorecer la liberación aguda de grandes cantidades de toxina preformada, como así también darle a estos microorganismos una ventaja selectiva respecto a los de la flora normal, ya que son eliminados del intestino más lentamente. Además, algunos agentes antibióticos como las quinolonas y la trimetoprima son potentes inductores de la expresión del gen de la Stx2 y de esta manera pueden incrementar los niveles de toxina en el intestino. Estas consideraciones no necesariamente se aplican en todos los casos de diarrea sanguinolenta, en particular en Sudamérica e India en donde gran parte de estos episodios son precipitados por otros gérmenes o cepas de E. coli incluso por Shigella Disenteriae tipo 1. En ellos, la utilización empírica y precoz de antibióticos acorta la duración de la diarrea, disminuye la incidencia de complicaciones y reduce el riesgo de transmisión al disminuir el tiempo de diseminación de la bacteria. En países no desarrollados donde la Shigella es la causa más frecuente de colitis hemorrágica, el tratamiento antibiótico debería comenzarse precozmente, aún antes que el patógeno responsable sea identificado. Manipulación plasmática y otras opciones terapéuticas En niños no existe un tratamiento específico que se haya mostrado eficaz para prevenir o limitar el 14 proceso microangiopático o alterar el curso del SHU asociado a Stx. Dos estudios prospectivos y controlados demostraron que el tratamiento con plasma puede limitar las lesiones a corto plazo, no obstante este beneficio no parece afectar el pronóstico renal a largo plazo ni la sobrevida de los pacientes 3, 4. El uso de heparina o de agentes antitrombóticos puede incrementar el riesgo de sangrado y por ello debería evitarse. En adultos no hay disponibles estudios randomizados prospectivos que evalúen si la infusión o el recambio plasmático pueden ofrecer algún beneficio comparado con el tratamiento sintomático de sostén. No obstante, el análisis comparativo de dos grandes series de pacientes, tratados y no tratados con plasma, sugieren que el tratamiento puede dramáticamente disminuir la mortalidad global del SHU asociado a infección por E. coli O157:H7 productora de Stx 5, 6. Tratamiento de rescate Nefrectomía bilateral: la presencia de una microvasculatura dañada puede incrementar el «shear stress» y promover la activación plaquetaria, sosteniendo de esta manera el proceso microangiopático aún después que el evento inicial haya desaparecido. En ese rato tipo de casos, la trombocitopenia persistente asociada con severa hipertensión refractaria pueden ocasionar riesgo de vida. En un paciente con este dramático cuadro, la nefrectomía bilateral resultó eficaz provocando una completa remisión clínica y hematológica de la enfermedad 7. Este tratamiento elimina el principal sitio de fragmentación del factor de von Willebrand, lo cual limita la activación plaquetaria y proteje al paciente de una diseminación de las complicaciones microvasculares. No obstante, la nefrectomía bilateral es irreversible y debería ser considerada solo para pacientes en quienes otros tratamientos han sido ineficaces. Los potenciales candidatos son aquellos enfermos con resistencia al tratamiento con plasma (definido como más de 20 sesiones sin mejoría de los síntomas clínicos y de laboratorio), para aquellos considerados plasmadependientes (pacientes que deben recibir tratamiento con plasma de manera ininterrumpida para mantenerse en remisión), y para quienes las plaquetas caen invariablemente con signos de hemólisis dentro de pocos días de suspendido el tratamiento. La nefrectomía no debería considerarse a menos que la biopsia renal muestre lesiones crónicas difusas asociadas con signos de la enfermedad, principalmente trombosis arteriolar y/o proliferación miointimal y ante la presencia de riesgo de vida por las manifestaciones neurológicas o el sangrado severo. MICROANGIOPATÍA TROMBÓTICA MAT asociada a neuraminadasa Es una enfermedad rara y potencialmente fatal que puede complicar la neumonía o menos frecuentemente la meningitis causada por el Streptococcus pneumoniae. La neuraminidasa producida por esta bacteria, al remover el ácido siálico de las membranas celulares, expone el antígeno de ThomsenFiedenreich a los anticuerpos IgM circulantes, esta unión antígeno anticuerpo puede causar agregación plaquetaria y daño endotelial. El pronóstico depende grandemente de la efectividad del tratamiento antibiótico. En teoría, el tratamiento con plasma estaría contrindicado ya que puede acelerar la hemólisis 8, no obstante en algunos casos esta terapia combinada con esteroides produjo recuperación del cuadro. Deficiencia adquirida de la proteasa del factor de von Willebrand Se trata de una nueva forma de MAT que comprende muchos de los casos antiguamente reportados como PTT aguda idiopática o esporádica. Recientes estudios demostraron en el 70 al 90% de los pacientes con diagnóstico clínico de PTT aguda, la presencia de una deficiencia severa de la metaloproteasa plasmática que en individuos normales fragmenta los multímeros ultralargos del factor de von Willebrand tan pronto como son secretados 9. El probable origen autoinmunitario de esta entidad surge del hallazgo en la mayoría de estos pacientes de un anticuerpo circulante del tipo IgG que bloquea la proteasa 10-12. Se trata de una enfermedad de naturaleza esporádica, no obstante han sido comunicados episodios recurrentes en concordancia con reaparición del inhibidor circulante. La presencia de este tipo de autoanticuerpos ha sido también demostrada en pacientes que desarrollan PTT durante el tratamiento con agentes antiplaquetarios como la ticlopidina13. El cuadro clínico se caracteriza por un inicio abrupto, siendo la sintomatología principalmente neurológica con presencia además de púrpura y fiebre. Los síntomas relacionados con el sistema nervioso central pueden ser fluctuantes, probablemente debido a la formación y dispersión continua de trombos en la microcirculación cerebral. Terapia con plasma y otros tratamientos específicos En los años 60 la PTT era invariablemente fatal. Actualmente, debido a la disponibilidad de cuidados intensivos sumados al tratamiento con plasma, la so- brevida puede alcanzar el 90% 14, 15. El recambio plasmático constituye la principal opción terapéutica para el episodio agudo. El plasma puede servir para inducir remisión de la enfermedad al reemplazar la proteasa con una defectuosa actividad. En teoría, al compararlo con la infusión, el recambio ofrece la ventaja de la remoción rápida de los anticuerpos circulantes anti-proteasa del factor de von Willebrand. Los esteroides tendrían un rol en formas leves de PTT o SHU inhibiendo la síntesis de los autoanticuerpos antiproteasa. Tratamiento de rescate Criosobrenadante plasmático: esta fracción del plasma a la cuál se le extrajo el crioprecipitado rico en grandes multímeros del factor de von Willebrand, fibrinógeno y fibronectina, utilizada en lugar del plasma fresco congelado resultó útil en un pequeño grupo de pacientes que no respondieron al tratamiento con plasma entero 16. El fundamento para el uso de este derivado plasmático es el de proveer los mismos efectos benéficos del plasma entero (aportando la proteasa del factor de von Willebrand) pero sin proporcionar los multímeros ultralargos que podrían sostener el proceso microangiopático. No obstante, estos beneficios no pudieron ser confirmados en estudios randomizados comparando el uso del criosobrenadante plasmático con el tratamiento a base de plasma entero. Esplenectomía: este tratamiento podría tener una indicación en pacientes con auto-anticuerpos contra la proteasa del factor de von Willebrand que persisten en circulación no obstante el tratamiento inmunosupresor 10. En este caso, la esplenectomía puede conseguir la remisión de la enfermedad al remover el sitio de mayor formación de anticuerpos. No obstante, los resultados retrospectivos que incluyeron pacientes no seleccionados mostraron resultados poco alentadores 14, 17. Otros estudios que evidenciaron beneficios clínicos con desaparición del inhibidor de la proteasa al realizar la esplenectomía10, 18, resultan insuficientes para concluir sobre el verdadero rol terapéutico de este procedimiento. Transfusiones de plaquetas: existe documentación que demuestra claramente el efecto nocivo que este tratamiento puede ocasionar en enfermos con PTT, de manera que esta opción debería ser utilizada solamente en casos de sangrados graves que ponen en riesgo de vida al paciente. MAT asociado a embarazo Existen tres entidades dentro de esta categoría de MAT: la PTT que presenta generalmente en las eta15 C. CHIURCHIU y G. REMUZZI pas iniciales del embarazo; el síndrome HELLP presente generalmente cercano al término de la gestación y el SHU que debuta habitualmente en el puerperio 19. PTT: se manifiesta antes de las 24 semanas de gestación en el 90% de los casos, en las formas más tardías las características clínicas pueden confundirse con la preeclampsia. La institución del tratamiento con plasma ha producido una reducción sustancial de la mortalidad materna y fetal 9. El parto anticipado se recomienda para los casos que no responden a este tratamiento. Los casos que debutan después de las 34 semanas de gestación con disminución de la actividad plasmática de la antitrombina III corresponden a cuadros de pre-eclampsia. El parto es el tratamiento de elección para esta enfermedad obteniéndose una completa recuperación dentro de las 24 a 48 horas; en casos sin respuesta podría estar indicado el tratamiento con plasma. La terapia para los casos que debutan entre las 28 y 34 semanas es controversial, algunos consideran la interrupción de la gestación como la mejor opción, en tanto otros de no existir sufrimiento fetal y con niveles de antitrombina III normales, prefieren intentar el tratamiento con plasma 20. Síndrome HELLP: se trata de una forma severa de preeclampsia con presencia de hipertensión arterial, disfunción renal, evidencia de hemólisis microangiopática y compromiso hepático. La mortalidad materna y perinatal varía del 0% al 24% y del 7,7% al 60% respectivamente. La finalización del embarazo es el único tratamiento posible. El fármaco de elección para el control de la hipertensión arterial presente en estos cuadros es la hidralazina, en tanto que el sulfato de magnesio es útil para prevenir o tratar las convulsiones. Las transfusiones de plaquetas sirven para controlar el sangrado clínico o la severa tromboticopenia. Estudios no controlados sugieren que el recambio plasmático puede ser beneficioso en pacientes con persistencia de la enfermedad después de 72 horas de finalizada la gestación. El tratamiento con plasma puede ser inefectivo e incluso incrementar los riesgos maternos y fetales si es usado durante la gestación. Finalmente, evidencia preliminar demostró que la utilización de esteroides en el puerperio puede acelerar la recuperación de los parámetros hematológicos, mientras que usados durante la gestación pueden reducir la necesidad de hemoderivados y acelerar la maduración fetal. SHU post-parto: se trata del SHU que desarrolla dentro de los primeros seis meses del puerperio 1. Generalmente presenta un curso clínico fulminante, no se ha establecido si el tratamiento con plasma 16 mejora la sobrevida o limita las secuelas renales por lo tanto el tratamiento es exclusivamente de soporte. MAT asociada a enfermedades sistémicas Síndrome antifosfolípido, lupus eritematoso sistémico, esclerodermia e hipertensión maligna: el tratamiento con plasma siempre debería intentarse en estas condiciones clínicas, no obstante su eficacia no ha sido claramente demostrada. En el caso particular del síndrome antifosfolípido, la anticoagulación oral constituye el único tratamiento con una eficacia comprobada para prevenir o tratar la trombosis micro o macrovascular. El riguroso control de la presión arterial es de capital importancia en la MAT asociada a crisis escerodérmica o hipertensión maligna. Virus de inmunodeficiencia humana (VIH): tanto el SHU como la PTT pueden representar complicaciones del síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) pudiendo llegar a constituir el 30% de los casos de SHU/PTT en pacientes hospitalizados. Estudios no controlados muestran que la sobrevida de los casos de PTT en pacientes VIH(+) sin SIDA tratados con plasma, es similar a los casos de PTT idiopática. Por el contrario, los pacientes con SIDA tienen un pronóstico ominoso y no parecen beneficiarse del tratamiento con plasma 20. Cáncer: la MAT complica cerca del 6% de los carcinomas metastásicos siendo el pronóstico pésimo con una sobrevida de pocas semanas. El tratamiento es mínimamente efectivo y las transfusiones de sangre pueden exacerbar el cuadro empeorando la hemólisis y produciendo complicaciones renales y respiratorias. MAT asociada a fármacos Mitomicina y otras drogas antineoplásicas: en pacientes con cáncer tratados con mitomicina C ha sido descrita una forma de MAT que recuerda el SHU. Las manifestaciones de la enfermedad son dosis dependiente, presentándose en más del 28% de los pacientes que reciben una dosis superior a 50 mg/m2. La combinación quimioterápica con platino y bleomicina puede también inducir SHU presentando una mortalidad cercana al 80%. El tratamiento con plasma proporciona escasos resultados, en tanto la potencial prevención que podría ofrecer los esteroides durante el tratamiento con mitomicina no ha sido completamente demostrada. Drogas antiplaquetarias: el uso de ticlopidina ha sido asociado con el desarrollo de MAT, probablemente por MICROANGIOPATÍA TROMBÓTICA la generación de autoanticuerpos contra la proteasa que fragmenta los multímeros el factor de von Willebrand 21. El compromiso neurológico es frecuente y la sobrevida es cecana al 67% con el tratamiento a base de plasma. El clopidrogel, un nuevo agente antiagregante, también fue relacionado con el desarrollo de MAT y presenta frecuente compromiso neurológico. Quinina: la MAT constituye una complicación rara de la quinina y generalmente es reversible una vez suspendido el fármaco. Presenta primordialmente compromiso renal y probablemente es ocasionada por el desarrollo de auto-anticuerpos antiplaquetas, antieritrocitos o antigranulocitos. MAT asociada a trasplante de médula ósea y de órganos sólidos Entre las formas adquiridas de SHU aquellas asociadas al trasplante de órganos son las que presentan una incidencia creciente. Este hallazgo se explica por la presencia simultánea de un conjunto de factores de riesgo para el desarrollo de la entidad. En el caso particular del trasplante renal, el SHU puede desarrollarse por primera vez en el período post-trasplante de un paciente que nunca sufrió la enfermedad (SHU post-trasplante de novo) o puede afectar a pacientes en los que el SHU constituyó la causa primaria de la insuficiencia renal crónica (SHU posttrasplante recurrente). El tratamiento de esta enfermedad se basa principalmente en la eliminación del agente iniciador del cuadro, el alivio de los síntomas y la infusión o recambio plasmático. SHU post-trasplante de novo: esta forma de MAT puede ocurrir en trasplantes renales o extrarrenales y es inducida por el uso de fármacos inmunosupresores del tipo anticalcineurínicos 1, 20 o menos frecuentemente por infecciones virales o rechazo agudo de tipo vascular. Existe también un tipo particular de SHU que afecta a pacientes con trasplante de médula ósea en presencia de enfermedad injerto contra huésped o con el uso de irradiación corporal total. El principal tratamiento consiste en la reducción o suspensión de la ciclosporina o tracrolimus. Con esta medida, se logra la resolución de aproximadamente el 50% de los casos 22. Un remarcable éxito se agrega a esta medida con la infusión o el recambio de plasma. Ha sido mencionado en la literatura la posibilidad de reintroducir el fármaco responsable luego de la remisión del cuadro, como así también el reemplazo de ambas drogas por mofetil micofenolato. Finalmente, el uso de rapamicina en pacientes con SHU asociado al uso de anticalcineurínicos ha mostrado excelentes resultados 23. El pronóstico de las formas de novo asociadas a infecciones virales depende del éxito del tratamiento antiviral. En tanto aquellas asociadas a irradiación corporal total, presentan invariablemente un mal pronóstico independientemente del tratamiento utilizado. SHU post-trasplante recurrente: esta forma es frecuentemente reportada en pacientes que progresaron a la insuficiencia renal crónica terminal debido a SHU no asociado a Stx. Es una entidad que no responde a los tratamientos disponibles y que se asocia con pérdida del injerto en casi el 100% de los casos. Por ello, el trasplante renal debería ser considerado con extrema precaución en los pacientes con SHU no asociado a Stx particularmente en las formas genéticas. MAT asociada a defectos congénitos Se trata de formas raras, frecuentemente familiares, que se presentan a menudo pero no exclusivamente en niños con una evolución caracterizada por las frecuentes recaídas aún luego de una completa recuperación de un episodio agudo. Esta entidad puede presentarse con las características clínicas del SHU, PTT o ambos en diferentes miembros de una misma familia e incluso en diferentes episodios de un mismo paciente. Las secuelas neurológicas, la insuficiencia renal crónica terminal y la muerte, constituyen en la mayoría de los pacientes el resultado final de esta enfermedad 1. El tratamiento raramente se muestra eficaz, es por ello que el consejo genético es de gran importancia. Anormalidades en el factor H En pacientes que presentan MAT con características clínicas del SHU han sido encontradas anormalidades intrínsecas del sistema de complemento debidas a una deficiencia del factor H. Este factor es una proteína plasmática que inhibe la activación de la vía alterna del complemento 24, 25. Estudios genéticos demostraron que la enfermedad se segrega a partir de un área del cromosoma 1q32 donde ha sido mapeado el factor H 26; al momento han sido descritas más de 20 mutaciones heterozigotas, con excepción de una única familia que presentó una mutación homocigota. En esta última, el comienzo de la enfermedad fue muy temprano, con una concentración del factor H menor al 10%, en tanto que en las formas homocigotas la reducción es cercana al 50% 24, 26, 27. Las proteínas mutadas son funcionalmente inactivas pero su concentración plasmática 17 C. CHIURCHIU y G. REMUZZI puede resultar en muchos casos normal, por tal motivo la concentración de factor H con los procedimientos habituales de laboratorio puede no resultar disminuida. Este punto resulta muy importante puesto que no todos los pacientes con mutaciones heterocigotas presentan reducciones en el factor 3 del complemento. Las mutaciones heterocigotas se asocian con penetrancias incompletas de la enfermedad 22, 25, 26, habiéndose encontrado en casos de SHU esporádico o recurrente sin antecedentes familiares. Estas alteraciones pueden predisponer en ciertos individuos a desarrollar la enfermedad en presencia de una agresión externa, por ejemplo ante una infección 24. Independientemente del tipo de herencia, el curso clínico de esta entidad se caracteriza por la presencia de una severa y persistente hipertensión arterial, alto índice de recaídas y progresión hacia la insuficiencia renal crónica terminal 1, 24. El tratamiento se basa en la infusión o el recambio plasmático. El trasplante renal presenta una tasa de recurrencia precoz cercana al 100%. Es por ello que, en pacientes con insuficiencia renal crónica terminal secundaria a SHU, es mandatorio el screening para mutaciones del factor H. Recientemente ha sido demostrado en un niño de 2 años con insuficiencia renal crónica terminal secundaria a SHU debido a una mutación heterocigota del factor H, que el trasplante hepatorrenal previene en este último la recidiva de la enfermedad al reestablecer los valores séricos normales de factor H 28. Deficiencia en la actividad de la proteasa del factor de von Willebrand Se trata de una enfermedad rara, asociada a un defecto genético de una metaloproteasa llamada ADAMTS 13 que fragmenta los multímeros ultralargos del factor de von Willebrand en elementos más pequeños. El defecto fue originalmente descrito en pacientes con PTT 9, 10, no obstante recientemente ha sido también encontrado en pacientes afectados de SHU 29. Por ello, no puede excluirse la presencia de esta anormalidad en cuadros con exclusivo compromiso renal. La entidad puede presentarse en forma familiar como así también en pacientes sin historia familiar de MAT 9, 10, 28, 29. En ambos casos, la enfermedad se hereda de manera autosómica recesiva 30. Las recurrencias son muy frecuentes y pueden ocurrir luego de largos períodos de meses o años libres de síntomas. Las formas recurrentes son más frecuentes en adultos, no obstante también han sido descritas en niños con predominio del compromiso renal 31. 18 El gen que codifica ADAMTS 13 ha sido recientemente identificado y clonado 30, 32, estando ya identificadas 12 mutaciones 30. Al momento el tratamiento consiste en la infusión o el recambio plasmático para suplir la deficiencia de la proteasa activa. Aportando solamente el 5% de la actividad enzimática normal puede ser suficiente para degradar los multímeros ultralargos del factor de von Willebrand lográndose una remisión clínica duradera. El efecto puede perdurar por un período de 2 a 4 días debido a la larga vida media de la proteasa. Dos hermanos con enfermedad recidivante debida a deficiencia completa de la proteasa, lograron remisión de la enfermedad con el uso de plasmaféresis conjuntamente con una paralela recuperación de la actividad de la proteasa. En ambos pacientes, la enfermedad permaneció controlada no obstante una ulterior caída de la actividad de la proteasa a menos del 20% a los 20 días de suspendido el tratamiento 33. Finalmente, en un paciente con PTT recidivante debido a deficiencia congénita de la proteasa con más de 100 episodios de recaídas sin respuesta a la sola remoción de plasma, el recambio o infusión de plasma lograron la remisión clínica y la normalización de las plaquetas 33. DIRECCIONES FUTURAS Formas adquiridas: recientemente han sido identificados agentes capaces de interferir con las causas de la injuria endotelial y los eventos desencadenados por ésta, algunos de ellos con capacidad para prevenir la exposición de los órganos a la Stx 1. Los más promisorios son: la resina Synsorb-Pk capaz de unirse a la Stx, (resultados preliminares mostraron que la utilización precoz de esta redujo el riesgo de SHU del 17% al 7%); la E. coli recombinante modificada que exhibe sobre su superficie un receptor para la Stx absorbiéndola y neutralizándola eficientemente y el «STARFISH», un carbohidrato soluble en agua que puede simultáneamente ocupar las 5 subunidades B de dos moléculas de Stx. Los anticuerpos neutralizantes de la Stx y la pasteurización de las hamburguesas a través de la irradiación, podrían ayudar a prevenir la transmisión de este patógeno. Los agentes que previenen el shear stress, tales como el ácido aurin tricarboxílico, que es un potente inhibidor de la unión de los multímeros ultralargos del factor de von Willebrand a la glicoproteína Ib de la superficie plaquetaria, podrían ser de utilidad para el tratamiento de esta enfermedad. MICROANGIOPATÍA TROMBÓTICA Finalmente, es de gran importancia la individualización y la utilización exclusiva de los componentes del plasma que inducen efectivamente remisión del SHU y PTT, evitando así la administración de grandes volúmenes de plasma, reduciendo costos y riesgos de infección. Formas genéticas: el tratamiento de reemplazo específico con factor H o con la proteasa recombinante podrían transformarse en alternativas al tratamiento con plasma, esto es particularmente razonable en pacientes con mutaciones del gen que codifica ADAMTS 13, ya que pequeñas cantidades de la proteasa (5% del valor normal) podrían ser suficientes para degradar los multímeros ultralargos del factor de von Willebrand. BIBLIOGRAFÍA 1. Ruggenenti P, Noris M, Remuzzi G: Thrombotic microangiopathy, hemolytic uremic syndrome, and thrombotic thrombocytopenic purpura. Kidney Dis 60: 831-846, 2001. 2. 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