NEFROLOGÍA. Vol. XXV. Número 2. 2005 Darbepoetina alfa en el tratamiento de la anemia del paciente en diálisis peritoneal previamente tratado con epoetina alfa C. Remón, P. Quirós, D. Fernández Marchena, M. Hernández Romero, R. del Castillo y E. Fernández Ruiz Servicio de Nefrología. Hospital Universitario Puerto Real. Cádiz. RESUMEN Introducción: En el año 2002 se contraindicó el empleo de epoetina alfa vía subcutánea para minimizar el riesgo de aplasia pura de células rojas. Esto obligó a un cambio de prescripción en su vía de administración, lo que fue especialmente problemático en prediálisis y diálisis peritoneal, por tratarse de pacientes ambulatorios, siendo necesario cambiar a epoetina beta o darbepoetina, en las que no se estableció esta contraindicación. La darbepoetina tiene una vida media superior a la epoetina. Su eficacia y seguridad han sido bien estudiadas, sobre todo en prediálisis y hemodiálisis, pero menos en diálisis peritoneal. Objetivos: Analizar nuestra experiencia en cuanto a la eficacia y seguridad del tratamiento con darbepoetina alfa por vía subcutánea para la corrección de la anemia renal en los pacientes del programa de diálisis peritoneal tratados previamente con epoetina alfa. Material y métodos: Treinta y cinco pacientes en diálisis peritoneal. Se analizan los parámetros analíticos y los acontecimientos clínicos en 7 controles, 2 antes y 5 después de la conversión a darbepoetina, con intervalos de 6 semanas. Estadística: Medias ± ds, medianas, frecuencias, tests de Wilcoxon y Friedman. Resultados: El cambio a darbepoetina alfa ha sido efectivo para mantener valores de hemoglobina estables en los pacientes en diálisis peritoneal, sin cambios significativos en los niveles medios de hemoglobina antes y después de la conversión. El porcentaje de pacientes con hemoglobina en el rango 11-13 g/dl (85%) ha sido mayor con la darbepoetina, probablemente como consecuencia del incremento de la dosis en aquellos pacientes con niveles de hemoglobina previos menores de 11 g/dl. Aunque no fue objetivo inicial, las dosis han podido ser distanciadas (7,5 ± 3 vs 9,2 ± 3,2 días). La darbepoetina ha sido bien tolerada, sin efectos adversos importantes. Conclusiones: La conversión de epoetina alfa a darbepoetina alfa en diálisis peritoneal fue sencilla, eficaz y segura. Palabras clave: Anemia. Darbepoetina alfa. Insuficiencia renal crónica. Diálisis peritoneal. Correspondencia: Dr. César Remón Rodríguez Pº Marítimo, 2, 8º B 11010 Cádiz E-mail: cesarkai@telefonica.net E-mail: nefrologia.hupr.sspa@juntadeandalucia.es 170 DARBEPOETINA ALFA EN DIÁLISIS PERITONEAL DARBEPOETIN IN THE TREATMENT OF THE RENAL ANAEMIA IN THE PATIENT UNDERGOING PERITONEAL DIALYSIS PREVIOUSLY TREATED WITH EPOETIN ALFA SUMMARY Introduction: In 2002, it was contraindicated the use of epoetin alfa by a subcutaneous way to avoid the risk of the pure red cell aplasia in chronic renal failure patients. This forced to change the prescription in the way it was supplied, which was especially problematic in predialysis and peritoneal dialysis, as treating out-patients, that is why it was necessary to change to epoetina beta o darbepoetin, where this contraindication was not established, in order to continue using this way. The darbepoetin has an average lifetime longer than the epoetin. Its efficacy and security have been well studied, especially in pre-dialysis and haemodialysis, but little less in peritoneal dialysis. Aims: To evaluate our experience about the efficacy and security of darbepoetin alfa, by a subcutaneous way, in our programme of peritoneal dialysis, after the conversion of the patients previously treated with epoetin alfa. Patients and methods: 35 patients. 7 analytical and clinical controls are evaluated, 2 before and 5 after the conversion, with an interval of 6 weeks. Statistics methods: means ± typical deviation, medians, distribution of frequencies, Wilcoxon test and Friedman test. Results: The change into darbepoetin alfa has been successful in maintaining stable haemoglobin levels in patients in peritoneal dialysis, without meaningful changes in the mean levels of haemoglobin before and after the conversion. The percentage of patients with haemoglobin in the rank 11-13 g/dl (85%) has been higher with the darbepoetin, probably due to the dose increment in the patients with previous levels of haemoglobin less than 11 g/dl. The dosages might have been widely separated (7.5 ± 3 vs 9.2 ± 3.2 days). The darbepoetin has been well tolerated, without any important adverse effects. Conclusions: The conversion of epoetin alfa into darbepoetin alfa in peritoneal dialysis was simple, effective, secure and well tolerated. Key words: Anaemia. Darbepoetin alfa. Chronic renal failure. Peritoneal dialysis. INTRODUCCIÓN Hasta 1998 sólo se habían descrito casos aislados de desarrollo de anticuerpos antieritropoyetina en pacientes con insuficiencia renal tratados con eritropoyetina humana recombinante (rHuEPO) 1-3. Pero en diciembre de 2002, y ante el creciente número de casos de aplasia pura de células rojas (APCR) asociados con el desarrollo de estos anticuerpos, especialmente en pacientes con Insuficiencia Renal Crónica (IRC) tratados con epoetina alfa por vía subcutánea (sc) 4, 5, la Agencia Española del Medicamento y otras agencias de otros países, deciden contraindicar esta vía de administración para la misma en pacientes con IRC, quedando autorizado su uso sólo por vía intravenosa (iv). Por ello fue necesario, para seguir utilizando la vía sc, cambiar la prescripción a epoetina beta, con la que se han comu- nicado muchos menos casos de APCR 7-9, o a darbepoetina alfa, con la que hasta la fecha no se ha notificado ninguno. Darbepoetina alfa es una proteína estimuladora de la eritropoyesis, desarrollada para conseguir un aumento de la actividad biológica de la molécula de r-HuEPO al disminuir su aclaramiento plasmático . Esto se consiguió mediante la introducción de 5 cambios en aminoácidos de la secuencia primaria de ésta, aumentando el contenido de carbohidratos (5 cadenas de N-glucosilación y 51% carbohidratos frente a 3 cadenas de N-glucosilación y 40% carbohidratos en la r-HuEPO) y de ácido siálico (22 moléculas frente a 14 en la r-HuEPO) 11, 12. Esto le confiere una vida media superior a la r-HuEPO (25,3 horas frente a 8,5 horas, respectivamente, tras la administración iv, y 48,8 horas frente a 24,4 horas, respectivamente, tras la administración sc) 11-13, lo que permite una dosifi171 C. REMÓN y cols. cación menos frecuente para conseguir y mantener los mismos niveles de hemoglobina (Hb), al menos con igual eficacia que la r-HuEPO y con buen perfil de seguridad, como lo han demostrado distintos estudios sobre su uso en pacientes con insuficiencia renal en situación de prediálisis 14 y diálisis 11, 15-18. En estos últimos, el mayor porcentaje de pacientes estaban incluidos en hemodiálisis (HD), y sin embargo son escasos los estudios al respecto referidos fundamental o exclusivamente a pacientes incluidos en programas de diálisis peritoneal (DP). Los objetivos del presente estudio fueron analizar nuestra experiencia tras la conversión de epoetina alfa a darbepoetina alfa (ambas por vía sc) en nuestros pacientes en programa de DP, en cuanto a: 1) el mantenimiento de niveles estables de Hb; 2) determinar la dosis medias y parciales de darbepoetina usadas así como el factor de conversión medio epoetina/darbepoetina resultante; 3) analizar la relación dosis-frecuencia, y 4) determinar la aparición de acontecimientos adversos significativos. MATERIAL Y MÉTODOS Se presenta un estudio desarrollado en la unidad de DP del Hospital Universitario de Puerto Real. De los 39 pacientes presentes en el programa en diciembre de 2002, se incluyeron en el estudio a los 35 que cumplían los siguientes requisitos: permanencia mínima de 4 meses en el programa de DP, no haber recibido transfusiones ni haber presentado sangrado activo durante los 4 meses previos, haber estado tratados con epoetina alfa un mínimo de 3 meses para la corrección de la anemia asociada a la insuficiencia renal y haber sido cambiado su tratamiento a darbepoetina alfa tras la comunicación de la Agencia Española del Medicamento (ambas por vía sc). En 32 de los 35 pacientes la DP fue la primera técnica de tratamiento sustitutivo de la IRC y aunque 3 fueron transferidos desde HD, llevaban más de un año en DP al producirse el cambio de tratamiento. Ninguno había recibido previamente un trasplante renal. No se han excluido de la muestra a aquellos pacientes que presentaban Hb fuera del rango 11-13 g/dl, ya que nuestro objetivo principal ha sido estudiar nuestra experiencia en todos los pacientes tras la conversión, y por la misma razón además de la necesidad de cambio de medicación tuvimos la de corregir los niveles de Hb en los mismos para adecuarlos a lo aconsejado en las guías de tratamiento de la anemia renal 19. Para el cambio de tratamiento se utilizó la relación epoetina alfa/darbepoetina alfa 1/200, equivalente en masa peptídico entre ambas moléculas, si 172 bien se modificó la dosis resultante en los casos que la Hb previa a la conversión estuviera fuera del rango entre 11-13 g/dl. Inicialmente no se buscó el distanciamiento de las dosis, excepto en aquellos pacientes que recibían más de una dosis semanal, en los que la dosis de darbepoetina se administró en una sola inyección semanal. El 80% (n = 28) de los pacientes recibía suplementos de hierro en el momento de la conversión con objeto de mantener niveles de ferritina superiores a 100 ng/ml y un índice de saturación de transferrina por encima del 20% 19. De éstos un 64,3% (n = 18) tomaban sulfato ferroso por vía oral y un 35,7% (n = 10) utilizaban hierro iv por mala tolerancia digestiva a la vía oral o por no alcanzar los niveles de ferrocinética deseados. Para evaluar la sencillez y seguridad del cambio a darbepoetina desde los primeros controles tras la conversión, se recogieron los parámetros analíticos y los acontecimientos clínicos en 7 controles, 2 previos al cambio a darbepoetina (realizados aproximadamente 6 semanas e inmediatamente antes del mismo) y 5 realizados posteriormente, a intervalos aproximados de 6 semanas entre cada uno de ellos. Se analizaron: ­ Los niveles de Hb medios parciales en cada control y los globales antes y después del tratamiento, así como los porcentajes de pacientes con niveles estables de Hb en el rango 11-13 g/dl. ­ La dosis media de darbepoetina usada y el factor de conversión medio resultante, así como las dosis medias parciales de darbepoetina y los factores de conversión parciales en cada uno de los controles. ­ La relación dosis-frecuencia de administración de cada molécula antes y después del cambio. ­ La aparición de efectos adversos clínicos significativos relacionadas con la medicación tales como hipertensión severa, reacciones alérgicas u otros de gravedad. Análisis estadístico: Los estadísticos descriptivos utilizados fueron la media y su desviación estándar y la mediana para variables cuantitativas y la distribución de frecuencias para variables cualitativas. Para la comparación de las medias de Hb por cada control analítico realizado antes y después de la conversión a darbepoetina se utilizó el test de Friedman, mientras que se usó el test de Wilcoxon para la comparación de la media total de Hb del período previo con la del período posterior al cambio de tratamiento, así como para las comparaciones de cada dosis media parcial de darbepoetina y del factor de conversión parcial en cada control analítico con los correspondientes al control inmediatamente posterior al cambio del tratamiento. Para ambas pruebas se consideró el valor de p < 0,05 como significativo. DARBEPOETINA ALFA EN DIÁLISIS PERITONEAL Tabla I. Características demográficas de los pacientes Número total de pacientes Edad, años Media ± ds Rango Mediana % mayor de 70 años Sexo, n (%) Mujeres Hombres Tiempo en diálisis peritoneal, meses Media ± ds Rango Mediana Etiología de la insuficiencia renal, n (%) Diabetes Nefritis intersticial crónica Vascular (hipertensiva y arteriosclerótica) Glomerulonefritis crónica No filiada Poliquistosis Vasculitis 35 62,74 ± 15,63 [21­83] 68 41% 18 (51,43) 17 (48,57) 20 ± 19,6 [4­58] 13 8 (22,86) 7 (20) 6 (17,14) 6 (17,14) 4 (11,43) 3 (8,57) 1 (2,86) 14 13 12 11 10 9 8 Hb (g/dl) p = 0,08 11,78 ± 1,09 11,99 ± 0,95 Período epoetina alfa Período darbepoetina alfa Fig. 1.--Comparación de la media total de Hb del período previo con la del período posterior al cambio de tratamiento. RESULTADOS Todos los pacientes reclutados (35) completaron el período de seguimiento. Sus características al inicio del estudio se detallan en la tabla I. Los resultados hematimétricos de los distintos controles analíticos se muestran en la tabla II. Como puede observarse, las medias de Hb (g/dl) en los controles correspondientes al tratamiento con darbepoetina (11,85 ± 1,38; 12,2 ± 1,03; 11,93 ± 1,39; 11,98 ± 1,35 y 12,02 ± 1,22) fueron muy similares a las de los controles correspondientes a la epoeti- na alfa (11,59 ± 1,35 y 11,98 ± 1,35), no existiendo diferencias significativas entre estos valores (test de Friedman: p = ns tabla II). De la misma forma, las medias totales de Hb antes y después del cambio tampoco presentaban diferencias significativas (11,78 ± 1,09 vs 11,99 ± 0,95) (test de Wilcoxon: p = 0,08, fig. 1). Sin embargo, si analizamos los porcentajes de pacientes que se encuentran dentro del rango de Hb 11-13 g/dl y los que están fuera del mismo (tabla II y fig. II), observamos que la proporción de pacientes dentro del intervalo de estas cifras de Hb aumenta del 73% al 85% tras la conversión de epoetina alfa a darbepoetina, a la par que se reducen de forma destacable los porcentajes de pacientes fuera de rango, siendo para una Hb < 11 g/dl del 22,86% (n = 8) y 17,14% (n = 6) para los dos controles correspondientes a la epoetina alfa y del 11,43% (n = 4), 11,43% (n = 4), 20% (n = 7), Tabla II. Comparación antes y después de la conversión a darbepoetina: cifras de Hb, porcentaje de pacientes con Hb < 11 y 10 g/dl y del intervalo entre dosis Control rEPO 1 Hb* (g/dl) media ± ds Hb < 11g/dl [% (n)] Hgb < 10 g/dl [% (n)] Intervalo medio ± ds entre dosis (días) * Prueba de Friedman: p = ns. Control rEPO 2 11,98 ± 1,35 17,14 (6) Control Darbe 1 11,85 ± 1,38 11,43 (4) Control Darbe 2 12,2 ± 1,03 11,43 (4) Control Darbe 3 11,93 ± 1,39 20 (7) 2,86 (1) 9,2 ± 3,2 días Control Darbe 4 11,98 ± 1,35 8,57 (3) Control Darbe 5 12,02 ± 1,22 5,71 (2) 11,59 ± 1,35 22,86 (8) 8,57 (3) 7,5 ± 3 días 173 C. REMÓN y cols. 100% 80% Hb 13 Ferritina 300 250 200 ng/nl 150 100 211 ± 29 189 ± 50 205 ± 22 213 ± 27 169 ± 05 190 ± 35 60% 73% 85% Hb 11-13 g/dl Hb 10-11 g/dl Hb < 10 g/dl 40% 20% 0% 181 ± 31 50 0 Epoetina alfa Darbepoetina alfa 40% Fig. 2.--Porcentajes de pacientes dentro de cada rango de Hb antes y después de la conversión de epoetina alfa a darbepoetina alfa. 30% 29,9 ± 11 29,8 ± 10 31,1 ± 12 29,7 ± 13 35,8 ± 14 35,7 ± 19 30 ± 12 20% 8,57% (n = 3) y 5,71% (n = 2) para los cinco correspondientes a la darbepoetina alfa. Sólo un paciente tras el cambio a darbepoetina (2,86%) presentó en algún momento del seguimiento una Hb < 10 g/dl frente a 3 casos con epoetina alfa (8,57%). No se apreciaron diferencias significativas en los niveles de ferritina sérica ni en el índice de saturación de la transferrina (IST), así como en los requerimientos de hierro al pasar a darbepoetina ni a lo largo del período de seguimiento (fig. 3). Tampoco variaron los porcentajes de pacientes que recibían hierro oral o intravenoso con respecto a los basales. En cuanto a la aplicación del factor de conversión 1/200 propuesto por el fabricante de darbepoetina, pudimos constatar que éste se aplicó en el 78% de los casos, precisando en el resto un ajuste para corregir la Hb de aquellos pacientes que se encontraban fuera del rango 11-13 g/dl, resultando un factor de conversión medio de 179,9 ± 89,6 (mínimo 66,6-máximo 381) para nuestros pacientes, un 10,5% menor, y por tanto un consumo medio de darbepoetina algo mayor al esperado inicialmente (tabla III). Sin embargo, si estudiamos las dosis media semanal de darbepoetina en cada control analítico (tabla IV), observamos una tendencia a la disminución de la misma, reflejada en el aumento progresivo del factor de conversión con respecto al 10% ­6 0 6 12 Semanas 24 30 IST 36 Conversión Fig. 3.--Niveles de ferritina y del IST durante todo el período de estudio. inicial, alcanzando significación estadística la comparación de la dosis media y el factor de conversión parcial del primer control con los del quinto control tras la conversión (p = 0,025 y p = 0,046 respectivamente). La frecuencia de la administración fue menor tras la conversión, siendo de 7,5 ± 3 días para la epoetina alfa y de 9,2 ± 3,2 días para la darbepoetina (tabla II), con un consumo medio semanal de 5.892 ± 4.166 UI (mínimo 666-máximo 20.000) y de 33 ± 12 µg (mínimo 10-máximo 52,5) respectivamente (tabla III). El tratamiento con darbepoetina alfa fue bien tolerado, sin acontecimientos adversos de relevancia atribuibles al mismo. Tabla III. Dosis medias semanales de epoetina y darbepoetina alfa y factor de conversión medio resultante en el cambio de tratamiento n Epoetina alfa (unidades) Darbepoetina (microgramos) Factor de conversión 35 35 Media ± ds 5.892 ± 4.166 33 ± 12 179,9 ± 89,6 v. máximo 20.000 52,5 381 v. mínimo 666 10 66,6 174 DARBEPOETINA ALFA EN DIÁLISIS PERITONEAL DISCUSIÓN Aunque la anemia asociada a la IRC, desde las fases más tempranas hasta el tratamiento sustitutivo renal, se considera multifactorial, sabemos que el déficit en la síntesis de eritropoyetina endógena es el factor etiológico principal en su desarrollo. Esta anemia se asocia con un mayor riesgo cardiovascular (hipertrofia ventricular izquierda, insuficiencia cardíaca congestiva...), un descenso de la calidad de vida y un aumento de la tasa de mortalidad por cualquier causa. Desde que la rHuEPO comenzara a usarse en la década de los 80 se han descrito ampliamente sus beneficios en cuanto al menor requerimiento de transfusiones, mejoría de la calidad de vida de los pacientes y de la morbi-mortalidad relacionada con la anemia de la insuficiencia renal 21-23. La principal limitación de la rHuEPO es su vida media corta, que obliga a una administración de 2-3 veces a la semana, especialmente por vía iv, con el consiguiente perjuicio que ello representa para los pacientes 24. La vía sc, sin embargo, permite espaciar algo más la dosis, siendo posible mantener niveles adecuados de Hb, en muchos casos, con una administración semanal única de rHuEPO. Por lo comentado es lógico deducir que en los pacientes con IRC en situación de prediálisis y en los incluidos en programas de DP, la vía sc fuese la de elección, ya que le permite al paciente por una parte su administración ambulatoria, sin la necesidad de acudir frecuentemente a un centro sanitario necesario para la vía iv, y por otra, en muchos casos, la administración de una única dosis semanal. Aunque en la literatura se habían recogido hasta 1998 muy pocos casos aislados de APCR 1-3 en relación con el desarrollo de anticuerpos anti-eritropoyetina en pacientes tratados con rHuEPO para corrección de la anemia secundaria a la insuficiencia renal, Casadevall y cols. 4 en 2002 comunican una serie de 21 casos, en la mayoría de los ellos en relación con epoetina alfa administrada por vía sc. Dado que a esta publicación le siguen otras en el mismo sentido 5, 9, en diciembre de 2002 la Agencia Española del Medicamento y agencias de otros países, contraindican esta vía de administración para la epoetina alfa 6, quedando autorizado su uso sólo por vía iv, siendo necesario realizar un cambio de prescripción en prediálisis y DP a epoetina beta (con la que se han comunicado muchos menos casos de APCR 7-9) o darbepoetina alfa (con la que hasta la fecha no se ha notificado ningún caso), para continuar con la administración sc al tratarse de pacientes ambulatorios. Además, la darbepoetina alfa al aportar una vida media más prolongada, permite el distanciamiento entre las dosis, con un mantenimiento adecuado de las cifras de Hb y con un buen perfil de seguridad, hechos éstos probados tanto para los pacientes en prediálisis 14-16 como en diálisis 11-13, 15, 17 ,18,25. En la mayoría de los estudios referidos a estos últimos el mayor porcentaje de pacientes estaban incluidos en HD, con una menor tasa de pacientes en DP. Concretamente en el Estudio multicéntrico español de darbepoetina alfa en diálisis 11, sólo el 6% de los pacientes estaban incluidos en DP, frente al 94% en HD. En otros, los menos, esta relación está algo más equilibrada --como en el estudio publicado por Macdougall y cols. en 2003 26, con 75 pacientes en HD y 45 en DP-- y son escasos los trabajos realizados exclusivamente en pacientes en DP. En el presente estudio se muestra nuestra experiencia en cuanto a la eficacia y seguridad del tratamiento con darbepoetina alfa para la corrección de la anemia renal, exclusivamente en pacientes en DP, pertenecientes a un único centro, tras la conversión de epoetina alfa a darbepoetina alfa (ambas por vía sc). En cuanto a la eficacia, nuestros resultados confirman la utilidad de la darbepoetina alfa en el tratamiento de la anemia en los pacientes en DP, manteniendo niveles medios estables de Hb, sin diferencias estadísticamente significativas con respecto al tratamiento previo con epoetina alfa. Si bien al inicio del cambio y probablemente en relación a la intención de corregir la Hb en los pacientes con niveles inferiores a 11 g/dl, el consumo de darbepoetina fue mayor al que correspondería con un factor de conversión 1/200, en los siguientes controles, cuando el porcentaje de pacientes con cifras óptimas de Hb era mayor (tabla II), las dosis empleadas eran ya inferiores a las iniciales tras el cambio y en los últimos controles los factores de conversión próximos al 1/200 de referencia (tabla IV), e incluso con una reducción de dosis de darbepoetina a la esperada al aplicar el factor 1/200 en el último control (factor de conversión 1/208,9). Estos últimos datos de nuestra serie están en consonancia con los referidos en otros estudios, como los multicéntricos de Locatelli y cols. 17 y el dirigido en España por Martínez Castelao y cols. 11, ambos referidos a pacientes en diálisis, en los que el cambio de epoetina a darbepoetina no induce variaciones significativas en los niveles plasmáticos de Hb. Concretamente, en el último citado, la Hb se incrementa levemente (0,24 g/dl) en la vía sc, incluso con una reducción de dosis de darbepoetina del 4,5%, con un incremento sustancial en el tiempo de administración, y a pesar de no tener intención correctora de los casos de infratratamiento o hiporrespuesta. Hemos de añadir, que tras la conversión de epoetina a darbepoetina alfa, el porcentaje de pacientes 175 C. REMÓN y cols. Tabla IV. Dosis de darbepoetina alfa en cada control analítico tras el cambio y su factor de conversión parcial con respecto a las dosis medias previas de epoetina (ver tabla III) Dosis media semanal de darbepoetina Control Control Control Control Control 1 2 3 4 5 Darbe. Darbe. Darbe. Darbe. Darbe. 36,86 35,22 34,21 30,81 28,21 ± ± ± ± ± 15,3 14,3 13 14,2 14,1 p(1) 0,230 0,138 0,065 0,025 Factor de conversión 160,0 167,3 172,2 191,2 208,9 p(1) 0,583 0,455 0,141 0,046 (1) Test de Wilcoxon: Se compararon control Darbe 2 versus control Darbe 1, control Darbe 3 versus control Darbe 1, control Darbe 4 versus control Darbe 1, control Darbe 5 versus control Darbe 1. que mantenían Hb estables dentro del rango deseado 11-13 g/dl (85% de los pacientes) fue superior al mantenido por la epoetina alfa (73% de los pacientes), disminuyendo la tasa de pacientes no controlados, sobre todo aquellos con Hb menor de 10 g/dl (2,86% vs 8,57% respectivamente para la darbepoetina y epoetina). Con la excepción de los pacientes que recibían dos o más dosis semanales de epoetina alfa y que pasamos a una única dosis semanal de darbepoetina, inicialmente no se buscó el distanciamiento de la dosis. Pero no obstante, en la evolución se pudo constatar que la frecuencia de administración sc de darbepoetina alfa (1 dosis cada 9,2 ± 3,2 días) fue menor que la mostrada durante el tratamiento previo con epoetina alfa (1 dosis cada 7,5 ± 3 días). En otros estudios donde el distanciamiento de dosis fue objetivo de diseño también se observó que se mantenían valores estables de Hb con una menor frecuencia de administración, tanto en pacientes con IRC en diálisis 11, 18, 25, en los que la darbepoetina fue administrada tanto por vía sc o iv, como en prediálisis, donde fue administrada por vía sc 14-16. En nuestros pacientes, los parámetros de ferrocinética, y los requerimientos de hierro, no se vieron influidos por el cambio a darbepoetina, como también lo demuestra el estudio de Molina y cols. en prediálisis 14 y Martínez Castelao y cols. en diálisis 11, entre otros. El tratamiento con darbepoetina alfa fue bien tolerado, sin acontecimientos adversos atribuibles al mismo, por lo que el perfil de seguridad mostrado fue adecuado. En conclusión, ante los resultados de nuestra experiencia, podemos afirmar que en la terapia de la anemia secundaria a IRC en pacientes en DP, la sustitución del tratamiento previo con epoetina alfa por darbepoetina alfa (ambas por vía sc) fue sencilla, eficaz y bien tolerada, manteniendo estables los niveles de Hb, aumentando el porcentaje de pacientes en el rango de Hb diana probablemente como con176 secuencia del incremento de la dosis en aquellos pacientes fuera de este rango, disminuyendo la frecuencia de administración, y sin acontecimientos adversos atribuibles a la darbepoetina alfa. La eficiencia tanto en términos dosis-respuesta o coste beneficio no es determinable en este estudio, por lo que creemos necesario estudios en DP con poblaciones más amplias y en donde se establezcan objetivos en este sentido. BIBLIOGRAFÍA 1. Bergrem H, Danielson BG, Eckardt KU y cols.: A case of antierythropoietin antibodies following recombinat human erythropoietin treatment. En: Bauer C, Koch KM, Scigalla P, Wiezorek L, eds. Erythropoietin. Molecular physiology and clinical applications. Marcel Dekker Inc, New York; pp. 265273, 1993. 2. Peces R, De la Torre M, Alcázar R y cols.: Antibodies against erythropietin in a patient with erythropoietin resistant anaemia. N Eng J Med 335: 523-524, 1996. 3. Prabhakar DD, Muhlfelder T: Antibodies to recombinant human erythropoietin causing pure red-cell aplasia. Clin Nephrol 47: 331-335, 1997. 4. Casadevall N, Nataf J, Viron B y cols.: Pure red-cell aplasia and antierythropoietin anti-bodies in patients treated with recombinant erythropoietin. N Engl J Med 346: 469475, 2002. 5. Mercadal L, Sutton L, Casadevall N y cols.: Immunological reaction against erythropoietin causing red-cell aplasia. Nephrol Dial Transplant 17: 943, 2002. 6. Comunicación sobre riesgos de medicamentos para profesionales sanitarios. Agencia Española del Medicamento, 2 de diciembre de 2002. 7. Eckardt KU, Casadevall N: Pure red cell aplasia due to antierythropoietin antibodies. Nephrol Dial Transplant 18: 865869, 2003. 8. Krüger A, Schröer W, Röhrs F y cols.: PRCA in a patient with epoetin beta. Nephrol Dial Transplant 18: 1033-1034, 2003. 9. Weber G, Gross J, Kromminga A y cols.: Allergic skin and systemic reactions in a patient with pure red cell aplasia and anti-erythropoietin antibodies challenged with different epoetins. J Am Soc Nephrol 13: 2381-2383, 2002. 10. Cases A: Darbepoetin alfa: a novel erythropoiesis-stimulating protein. Drugs Today (Barc) 39 (7): 477-495, 2003. DARBEPOETINA ALFA EN DIÁLISIS PERITONEAL 11. Martínez Castelao A, Reyes A, Valdés F y cols. (grupo de estudio NESP 20000114): Estudio multicéntrico de darbeopetin alfa en el tratamiento de la anemia secundaria a insuficiencia renal crónica en dialysis. Nefrología 23(2): 114-124, 2003. 12. Macdougall IC: Novel erythropoiesis stimulating protein. Semin Nephrol 20(4): 375-81, 2000. 13. Egrie JC, Browne JK: Development and characterization of novel erythropoiesis stimulating protein (NESP). Nephrol Dial Transplant 16 (Supl. 3):3-13, 2001; 14. Molina M, García Hernández A, Navarro MJ, y cols.: Tratamiento de la anemia renal con administración una vez cada dos semanas de darbepoetina alfa en pacientes con insuficiencia renal crónica prediálisis previamente tratados con epoetina alfa. Nefrología 24(1): 54-59, 2004. 15. Locatelli F, Olivares J, Walter R y cols.: Novel erythropoiesis stimulating protein for treatment of anaemia in chronic renal insufficiency. Kidney Int 60(2): 741-747, 2001. 16. Suranyi MG, Lindberg JS, Navarro J y cols.: Treatment of anaemia with darbepoetin alfa administered de novo once every other week in chronic kidney disease. Am J Nephrol 23(2): 106-111, 2003. 17. Locatelli F, Canaud B, Giacardy F y cols.: Treatment of anaemia in dialysis patients with unit dosing of darbepoetin alfa at a reduced dose frequency relative to recombinant human erythropoietin (rHuEpo). Nephrol Dial Transplant 18(2): 362369, 2003. 18. Brunkhorst R, Bommer J, Braun J y cols.: Darbepoetin alfa effectively maintains haemoglobin concentrations at extended dose intervals relative to intravenous or subcutaneous re- 19. 20. 21. 22. 23. 24. 25. 26. combinant human erythropoietin in dialysis patients. Nephrol Dial Transplant 19(5): 1224-1230, 2004. IV. NKF-K/DOQI Clinical Practice Guidelines for Anemia of Chronic Kidney Disease: update 2000. Am J Kidney Dis 37 (Supl.1): S39-S51, 2000. Valderrábano, F: Anaemia management in chronic kidney disease patients: an overview of current clinical practice. Nephrol Dial Transplant 17 (Supl. 1): 13-18, 2002. Eschbach JW, Egrie JC, Downing MR y cols.: Correction of the anemia of end-stage renal disease with recombinant human erythropoietin. Results of a combined phase I and II clinical trial. N Engl J Med 316(2): 73-78, 1987. Evans RW, Arder B, Manninen DL: The quality of life of hemodialysis recipients treated with recombinant human erythropoietin. Cooperative Multicenter EPO Clinical Trial Group. Jama 263(6): 825-830, 1990. López-Gómez JM: Anemia. En: Manual de Nefrología. Lorenzo V, Torres A, Hernández Marrero D, Ayus JC. Eds. Ediciones Hartcourt, Madrid. pp. 483-491, 2002. Besarab A: Physiological and pharmacodynamic considerations for route of EPO administration. Semin Nephrol 20(4): 364-374, 2000. Jadoul M, Vanrenterghem Y, Foret M y cols.: Darbepoetin alfa administered once monthly maintains haemoglobin levels in stable dialysis patients. Nephrol Dial Transplant 19(4): 898903, 2004. Macdougall IC, Matcham J, Gray SJ (NESP 960245/246 Study Group): Correction of anaemia with darbepoetin alfa in patients with chronic kidney disease receiving dialysis. Nephrol Dial Transplant 18(3): 576-581, 2003. 177