NEFROLOGIA. Vol. XV. Número 6. 1995 FORMACION CONTINUADA EN NEFROLOGIA Hormona de crecimiento: una nueva perspectiva terapéutica en la malnutrición asociada a la uremia J. J. Díez y P. Iglesias Servicio de Endocrinología y Nutrición. Hospital La Paz. Madrid. INTRODUCCION En los últimos años se ha incrementado notablemente el interés por el estudio de los aspectos nutricionales en pacientes con insuficiencia renal terminal en tratamiento dialítico. Se estima que un 12 a 4 0 % de los pacientes en diálisis presentan algún grado de malnutrición 1-7. Por otra parte, se ha puesto de manifiesto que la malnutrición proteocalórica que se presenta en la uremia se asocia con un incremento de la morbilidad y la mortalidad en estos pacientes 5, 8-11. Este hecho deriva fundamentalmente de un aumento de la incidencia de enfermedades cardiovasculares 12, así como de la frecuencia incrementada de trastornos de la función inmunológica, infecciones y sepsis 13. La etiología de la malnutrición proteocalórica en el paciente urémico en diálisis es multifactorial y depende fundamentalmente de una alteración en el balance entre el anabolismo y el catabolismo proteico a lo que se suma la acción de diversos factores que pueden conducir a una deficiente ingesta o aprovechamiento de nutrientes y que aparecen resumidos en la tabla I. En los últimos años hemos asistido también a importantes novedades en lo que respecta a las posibilidades terapéuticas en pacientes urémicos malnutridos, muy especialmente en lo que se refiere al empleo de nuevos fármacos con acción anabolizante, entre los que destaca la hormona del crecimiento (GH) humana recombinante. El propósito del presente trabajo es revisar brevemente los aspectos más importantes de la valoración del estado nutricional en pacientes adultos con insuficiencia renal crónica en tratamiento dialítico, para analizar a contin u a c i ó n en mayor profundidad los aspectos más novedosos del tratamiento de estos pacientes, con e s p e c i a l atención al empleo terapéutico de la GH humana recombinante. VALORACION NUTRICIONAL EN PACIENTES CON INSUFICIENCIA RENAL La correcta valoración del estado nutricional en l o s pacientes urémicos requiere la cuantificación tanto de parámetros antropométricos como analític o s . En los pacientes urémicos sometidos a tratamiento dialítico se emplean además otros parámetros más específicos que estiman de forma indirecta la tasa de catabolismo proteico (PCR). Los parámetros antropométricos más empleados en la valoración nutric i o n a l en pacientes con insuficiencia renal son el peso corporal, el pliegue cutáneo tricipital (PCT) y la circunferencia muscular del brazo (CMB) 14, 15. Debido a que estos pacientes presentan una función renal residual escasa o ausente, las variaciones ponderales fluctúan en los períodos interdialíticos. Por ello es c o n v e n i e n t e utilizar siempre en estos pacientes el concepto de «peso seco» o peso libre de edema. El peso corporal en los pacientes urémicos en diálisis expresado como índice de masa corporal (IMC), definidó como peso (kg)/talla (m)2, o como porcentaje de peso ideal tras comparación con tablas adecuadas es u n indicador global del estado nutricional del paciente 16, 17. El porcentaje de pérdida de peso en relación con el tiempo transcurrido permite además una valoración nutricional desde un punto de vista evolutivo. De este modo, una pérdida de peso igual o superior al 5 % en un mes o al 10 % en seis meses se considera sugestiva de malnutrición significativa. Ante toda disminución ponderal es necesario conocer si la pérdida corresponde a reserva grasa o al compartim e n t o proteico somático, para lo cual se utilizan o t r o s parámetros como son los pliegues cutáneos, como estimadores de grasa, y la CMB, como estimador de masa muscular. Existen múltiples métodos indirectos de cuantificar la grasa corporal total. Se sabe que hay una buena correlación entre el espesor del tejido celular subcutáneo y la grasa corporal total. Por ello la medida de los pliegues cutáneos bicipital, subescapular y, fundamentalmente, el tricipital mediante un calibrador de presión tipo Holtain constituye un método útil y fiable de determinación indirecta 539 Correspondencia: Dr. J. J. Díez. Travesía de Téllez, 8 4R. 28007 Madrid. J. J. DIEZ y P. IGLESIAS de la reserva grasa corporal. La comparación de los valores obtenidos con los de las tablas ajustadas para su edad y sexo nos orientan sobre el estado nutricional 18. En este sentido, un valor situado entre el 60-80 % del pliegue cutáneo tricipital ideal se considera como malnutrición moderada y un valor inferior al 60 % como malnutrición severa 19, 20. La CMB es un parámetro antropométrico estimador de masa muscular. Se calcula a partir de la circunferencia del brazo (CB) y el pliegue cutáneo tricipital mediante la fórmula CMB (cm) = CB (cm) - PCT (mm) x 0,314. Al igual que la interpretación de las reservas grasas a partir del PCT, un valor entre el 60-80 % o i n f e r i o r al 60 % de la circunferencia muscular del brazo ideal según las tablas indica un estado de malnutrición moderada y severa, respectivamente 19, 20. En la valoración analítica del estado nutricional se han empleado los parámetros clásicos que incluyen linfocitos, colesterol, albúmina y proteínas totales 10, 12, 15 . La cuantificación de las concentraciones de prealbúmina, transferrina y proteína transportadora de retinol presenta la ventaja de que la vida media plasmática de estas proteínas es más corta que la de la albúmina 21-23. Ello permite observar modificaciones en sus concentraciones a más corto plazo. La prealbúmina constituye un parámetro útil en la determinación precoz de malnutrición en individuos normales, sin embargo, presenta el inconveniente de que sus concentraciones se encuentran elevadas en los pacientes urémicos en diálisis debido a que se metabol i z a y excreta fundamentalmente por el riñón 14. A pesar de esta desventaja, algunos autores 23 consideran que valores de prealbúmina inferiores a 0,29 g/l constituyen un marcador altamente sensible y específico de malnutrición en pacientes en hemodiálisis. La transferrina, por su parte, presenta el inconveniente, en individuos con insuficiencia renal, de que puede influenciarse por el balance férrico del paciente. De todos los parámetros analíticos habitualmente empleados, la disminución de la concentración de albúmina sérica a valores inferiores a 4 g/dl, parece ser el parámetro mejor relacionado con el aumento de la morhimortalidad en pacientes urémicos 10, 24. Recientemente se ha sugerido que las concentraciones séricas de fibronectina constituyen un buen índice en la valoración del estado proteico visceral en los pacientes con insuficiencia renal crónica, superando incluso el valor predictivo de malnutrición proteica de la prealbúmina, transferrina y albúmina 25 . La disminución de la concentración sérica de colesterol es otro índice de malnutrición, fundamentalmente calórica, y se ha asociado también a un inc r e m e n t o en la mortalidad en los pacientes en hemodiálisis 10, 12. Por otro lado, la disminución de l o s niveles séricos de potasio prediálisis también constituye otro índice de malnutlición en pacientes en hemodiálisis 11. Las alteraciones en el perfir de aminoácidos plasmáticos que aparecen en la malnutrición y en la insuficiencia renal crónica son similares 26. Consisten fundamentalmente en una disminución de la concen540 tración sérica de todos los aminoácidos esenciales. S i n embargo, los aminoácidos más sensibles en la malnutrición asociada a la uremia son la valina, leucina, isoleucina y tirosina y el cociente entre aminoác i d o s esenciales y no esenciales. Debido a que el aminograma plasmático refleja la ingesta proteica reciente más que la composición corporal o la masa proteica, su utilidad en la valoración del estado nutricional es limitada 14. Desde hace unos años se sabe que la malnutrición se asocia a una reducción en la secreción del factor de crecimiento insulinoide tipo 1 (IGF 1) y sus proteínas transportadoras (IGFBPs), por lo que la cuantificación de las concentraciones séricas de este factor de crecimiento se considera también como un indicador de malnutrición con suficiente sensibilidad 27, 28 . Recientemente se ha demostrado que la concent r a c i ó n de IGF 1, hasta alcanzar valores de 100 ng/ml, presenta una correlación significativa con la tasa de redución de peso corporal, CMB y prealbúmina 29. Ello parece indicar que el IGF 1 podría ser también un buen indicador del comienzo de la malnutrición en pacientes urémicos. El empleo de los diferentes parámetros utilizados en el modelo cinético de la urea tales como la tasa de aparición de nitrógeno ureico (UNA), la concentración media de nitrógeno ureico sanguíneo (TAC), la tasa de catabolismo proteico (PCR), y eficacia dialítica (Kt/V) constituye una forma eficaz de valorar de forma indirecta el estado nutricional del paciente en diálisis 30, 31. En este sentido, una tasa de producción de nitrógeno ureico muy elevada, un PCR bajo o una diálisis exagerada son indicativos de malnutrición. MEDIDAS PREVENTIVAS Y TERAPEUTICAS EN LA MALNUTRICION ASOCIADA A LA UREMIA Las principales causas de depleción proteica en el paciente en diálisis son la disminución de la ingesta de proteínas, la pérdida de aminoácidos y proteínas en el líquido de diálisis y el aumento del catabolismo 6, 32, 33 . Como se observa en la tabla II son varias las medidas preventivas y terapeúticas que se están empleando en la malnutrición asociada a la uremia. Si bien el soporte nutricional representa una de las armas terapeúticas más importantes en la lucha contra la malnutrición en estos pacientes, el empleo de una ó p t i m a prescripción dialítica, es decir, valores de Kt/V > 1 por sesión de hemodiálisis y de Kt/V semanal > 1,7 en pacientes en diálisis peritoneal continua ambulatoria (DPCA), junto con el uso de soluciones biocompatibles de diálisis peritoneal así como la utilización de membranas biocompatibles y la sustitución de acetato por bicarbonato en el líquido del dial i z a d o en la hemodiálisis contribuye a mejorar el estado nutricional 6, 11, 34-37. La limitada ingesta proteica puede ser secundaria a una inadecuada restricción dietética o a la presencia de anorexia. En este sentido, el esfuerzo del clínico debería estar orientado a conseguir una ingesta apro- HORMONA DEL CRECIMIENTO EN LA UREMIA Tabla 1. Causas de malnutrición en la insuficiencia renal crónica Anorexia y reducción de ingesta de nutrientes. Alteraciones hormonales: resistencia a la insulina, hiperparatiroidismo, hiperglucagonemia. Acidosis metabólica. Enfermedades intercurrentes. Hospitalizaciones frecuentes. Medicaciones múltiples. Estado socio-económico del paciente. Factores relacionados con la diálisis: empleo de acetato, diálisis inadecuada, uso de membranas no biocompatibles. Tabla 2. Medidas preventivas y terapéuticas empleadas en la malnutrición asociada a la uremia Optima prescripción dialítica. Biocompatibilidad de membranas de HD. Biocompatibilidad de soluciones de DP. Uso de bicarbonato y control volumétrico en HD. Consejo dietético. Suplementos nutricionales intradialíticos. Agentes farmacológicos: antieméticos, estimulantes del apetito, esteroides anabolizantes, GH humana recombinante, IGF 1 humano recombinante. piada para evitar un balance nitrogenado negativo. Por ello se debería comenzar con un consejo dietétic o individualizado en cada paciente. Para los pacientes en hemodiálisis se recomienda una ingesta proteica de al menos 1,0-1,2 g/kg/día de los cuales, la mitad deberían ser proteínas de alto valor biológico 38. El aporte calórico ideal se sitúa alrededor de 35 kcal/kg/día. La ingesta proteica recomendada en los pacientes en DPCA debería ser de al menos 1,2-1,5 g / k g / d í a , debido a la mayor pérdida proteica en la diálisis 6. Ante cualquier paciente con signos de malnutrición con un adecuado tratamiento dialítico e ingesta dietética insuficiente estaría indicado instaurar una terapia de apoyo nutricional, si bien es necesario excluir y tratar previamente cualquier otro factor posiblemente relacionado con la reducción de ingesta d e nutrientes como trastornos gastrointestinales, depresión, medicaciones múltiples y factores socioeconómicos desfavorables. Existen actualmente diferentes suplementos proteicos, calóricos y multivitam í n i c o s que pueden ser de utilidad a la hora de mejorar el estado nutricional en los pacientes en diálisis 39-41. La nutrición artificial (enteral o parenteral) constituye otra alternativa dentro del soporte nutricional 42-45. En general, la administración de las fórmulas de alimentación enteral tanto por vía oral com o por sonda nasogástrica no suelen ser bien toleradas 46; sin embargo, se ha observado que la alimentación enteral a través de sondas de gastroyeyunostomía percutánea puede evitar la malnutlición en los pacientes diabéticos con gastroparesia importante 43 . El tratamiento dialítico per se constituye asimismo una alternativa para la administración de nutrientes. Los resultados obtenidos con la nutrición intradiálisis en los pacientes malnutridos en hemodiálisis no han sido muy concluyentes 45. En general, suele ser necesario un tratamiento de más de cuatro meses para incrementar el peso seco y los niveles séricos de albúmina 11. Por otro lado, en los pacientes malnutridos tratados mediante DPCA, la administración de ami- noácidos intraperitoneales, los cuales son absorbidos por la circulación portal y sistémica, puede producir un balance nitrogenado positivo durante períodos de hasta cuatro semanas 47. Sin embargo, su beneficio a largo plazo no se ha establecido plenamente 48-50. Hasta la fecha son numerosos los fármacos que se han empleado con la finalidad de mejorar el estado nutricional o evitar la malnutrición en los pacientes en diálisis. El uso de antieméticos, tales como la met o c l o p r a m i d a , resulta eficaz sobre todo en los pacientes diabéticos con gastroparesia. Sin embargo, su utilización a dosis superiores a 20 mg/día puede provocar clínica extrapiramidal y, ocasionalmente, alucinaciones. Otros agentes antieméticos presentan la desventaja de producir sedación e incluso depresión. El empleo de la domperidona y cisaprida se ha mostrado eficaz a la hora de controlar las náuseas en los pacientes oncológicos. Sin embargo, su efectividad en los pacientes en diálisis no está plenamente establecida 11. La eficacia de la eritropoyetina en el tratamiento d e la anemia de los pacientes urémicos está totalmente demostrada. Por otro lado, se sabe que la anemia condiciona un estado de anorexia e inapetencia que contribuye a la malnutrición. En este sentido, diferentes estudios han mostrado que la corrección de l a anemia con eritropoyetina se asocia a un incremento del peso seco y del PCT, sin embargo, no se han observado cambios significativos en la CMB ni en las concentraciones de albúmina 51-52. La testosterona es un esteroide anabolizante natural que podría utilizarse teóricamente para mejorar el balance nitrogenado en pacientes malnutridos. Sin e m b a r g o , su potente acción androgénica limita su empleo clínico. La aparición de esteroides anabolizantes con mínimo efecto androgénico, tales como la n a n d r o l o n a , metenolona y estanozolol, ha abierto una nueva perspectiva terapéutica en este campo. Se han comenzado a emplear estos compuestos en varias situaciones clínicas caracterizadas por malnutrición y balance nitrogenado negativo, tales como pa541 J. J. DIEZ y P. IGLESIAS cientes sometidos a cirugía 53, 54, con traumatismos 55 y en pacientes que reciben nutrición parenteral 56-57. Los esteroides anabolizantes se han empleado terapéuticamente desde hace años para incrementar el balance nitrogenado en pacientes con insuficiencia renal. Los datos disponibles a este respecto en los últimos 50 años han sido recientemente revisados por Soliman y Oreopoulos 58. La conclusión de estos autores tras su extensa revisión fue que el empleo de estos agentes puede ser útil en el tratamiento de algunos pacientes con retraso en el crecimiento y malnutrición asociadas a la insuficiencia renal. Además de su valor en la malnutrición, los anabolizantes podrán ser también beneficiosos en otros trastornos frecuentes en la uremia, tales como la anemia y la disfunción sexual. Por otro lado, muy recientemente se ha demostrado la capacidad de la nandrolona para elevar la concentración de albúmina y creatinina en un grupo de pacientes en DPCA con malnutrición moderada o severa, lo que traduce un efecto anabolizante en probable relación con un aumento de masa muscular 59. El acetato de megestrol, un derivado de la progesterona que se utiliza en el tratamiento paliativo del c á n c e r de mama y endometrio, ha demostrado ser eficaz como agente orexígeno, incrementando la ingesta y el peso de los pacientes en diferentes patologías asociadas a anorexia y caquexia importante, tal e s como, el síndrome de inmunodeficiencia adquirida 60 y neoplasias avanzadas 61. Por otro lado, no se han comunicado efectos secundarios importantes. Sin embargo, hasta la fecha no existen estudios controlados acerca del empleo del acetato de megestrol en pacientes urémicos malnutridos. EFECTOS TERAPEUTICOS DE LA HORMONA DEL CRECIMIENTO EN PACIENTES ADULTOS A partir de la década de los ochenta comenzó la d i s p o n i b i l i d a d clínica de GH humana obtenida a partir de tecnología de DNA recombinante 62-65. Desd e entonces se comenzó el empleo terapéutico de esta hormona en pacientes adultos con deficiencia de GH obteniéndose resultados altamente favorables en lo que se refiere a la corrección de anomalías metabólicas y trastornos de la composición corporal que presentan los pacientes con esta deficiencia hormonal 66-75. En síntesis, en estos pacientes, el tratamiento c o n GH exógena produce un aumento de la masa magra, reducción de la masa adiposa, aumento de v o l u m e n y fuerza musculares y reducción del cociente cintura-cadera. El aumento de la tasa metabólica basal se acompaña de un incremento de la retención nitrogenada. El aumento de la lipolisis inducido por la GH se asocia a un incremento de las concentraciones de ácidos grasos libres y reducción del colesterol sérico. El efecto antiinsulinoide de la GH se traduce en una reducción de la tolerancia a la glucosa. El tratamiento con GH se acompaña, además, de 542 una mejoría en las alteraciones psicológicas que con frecuencia acompañan a la deficiencia de GH. Los pacientes tratados con GH refieren en muchas ocasiones un aumento de la sensación de bienestar evaluada mediante diversas pruebas psicométricas. La fuerza muscular y la capacidad para el ejercicio también se incrementan, con lo que globalmente se consigue una mejoría en la calidad de vida 76, 77. Pero no quedan ahí las posibilidades terapéuticas de esta hormona en pacientes adultos. En efecto, la administración de GH exógena como factor anabolizante ha demostrado su eficacia terapéutica en diversas situaciones clínicas caracterizadas por un estado catabólico severo. Las propiedades anabolizantes de la GH se han demostrado en situaciones tales como quemaduras 78-81, sepsis 82, 83, cirugía 84-86, traumatismos 82 y síndrome de inmunodeficiencia adquirida 87. Otras situaciones no deficitarias en las que se ha ensayado el tratamiento con GH recombinante han sido los trastornos gonadales y de la fertilidad 88-90, la osteoporosis 91-93, la enferrnedad pulmonar obstructiva crónica 94, 95 y como coadyuvante en el tratamiento de úlceras diabéticas 96, obesidad 97, 98 y en pacient e s sometidos a nutrición parenteral 9 9 - 1 0 1 . Se ha empleado también GH en un intento de incrementar el rendimiento atlético 102, 103 y como agente inmunomodulador 104. En todas estas situaciones la terapia con GH ha mostrado un favorecimiento del anabolismo proteico, una disminución del catabolismo proteico, una acción lipolítica y, en muchas ocasiones, una sustancial mejoría clínica de los pacientes 105, 106. TRATAMIENTO CON HORMONA DEL CRECIMIENTO EN NINOS CON INSUFICIENCIA RENAL En el campo de la insuficiencia renal el tratamiento con GH recombinante se empleó inicialmente para mejorar el retraso del crecimiento que habitualm e n t e acompaña a los niños urémicos 1 0 7 . Los estudios realizados incluyen niños con insuficiencia r e n a l en tratamiento conservador o dialítico o tras un trasplante renal funcionante. En resumen los datos publicados hasta la fecha permiten afirmar que el tratamiento con GH en niños con insuficiencia renal produce un aumento de la velocidad del crecimiento, un aumento del SDS (puntuación de desviación estándar) de talla y un aumento de la ganancia ponderal 108-117. Este incremento en el peso y talla no se ha acompañado de una aceleración de la maduración ósea, con lo que el pronóstico de talla final de los niños así tratados experimenta una notable mejoría 107. Algunos parámetros nutricionales de los niños urémicos sometidos a terapia con GH exógena han experimentado también mejorías significativas, com o es el caso del incremento de la CMB y reducción del PCT 109-111, el aumento de las concentracion e s séricas de IGF 1 y 2 1 0 9 - 1 1 0 y el aumento del cociente IGF 1/proteína transportadora 111. HORMONA DEL CRECIMIENTO EN LA UREMIA TRATAMIENTO CON HORMONA DEL CRECIMIENTO EN ADULTOS CON INSUFICIENCIA RENAL E n 1991, Ziegler y cols. 118, en un estudio piloto administraron GH humana recombinante (5 a 10 mg, 3 veces por semana, vía sc, tras cada sesión de diálisis) durante dos semanas a un grupo de 5 pacientes en hemodiálisis clínicamente estables y sin manifestaciones de malnutrición. Durante este tiempo no se m o d i f i c ó la ingesta calórica ni proteica de los pacientes. No encontraron cambios en parámetros antropométricos ni en la fuerza muscular (hand-grip). Sin embargo, demostraron una reducción del nitrógeno ureico sanguíneo (BUN) y una disminución de la generación de urea y de la PCR. Además se redujo la concentración sérica de fosfato y aumentó la de IGF 1. Estos datos sugerían, en presencia de una ingesta proteica estable, un aumento de la eficacia de utilización de las proteínas dietéticas en adultos urémicos normonutridos. En ese mismo año, Sanaka y Sugino 119 comunicaron el efecto beneficioso de la GH en dos pacientes en hemodiálisis con malnutrición severa, tratados de forma aislada durante 2-4 semanas. Kopple y cols. 120 valoraron el efecto de la GH sobre el estado nutricional en pacientes urémicos desnutridos en tratamiento con hemodiálisis. Utilizaron dosis de 0,05 mg/kg/día en tres pacientes. Uno de ellos desarrolló una enfermedad intercurrente durante el estudio. Se observó u n mayor efecto anabólico con mayor caída del BUN prediálisis y mayor aumento del balance nitrogenado en los dos pacientes que se mantuvieron estables durante el estudio (19 a 21 días). Estos últimos respondieron sólo escasamente en lo que se refiere al in cremento de IGF 1. Un año más tarde, el mismo autor comunicó sus resultados con 5 pacientes estudiados con resultados similares 121. Dos años después, en 1993, en un grupo de 7 pac i e n t e s en hemodiálisis con claros indicadores de malnutrición, pero adecuadamente dializados, Schulman y cols. 122 utilizaron GH recombinante durante 6 semanas a la dosis de 5 mg tras cada sesión de diálisis asociada a nutrición parenteral intradialítica. Compararon los efectos de la nutrición parenteral aislada durante 6 semanas, con la misma nutrición asociada a la administración de GH. En estas condiciones el tratamiento con GH indujo un incremento de las concentraciones séricas de albúmina, transferrina e IGF 1. La PCR se incrementó con la nutrición parenteral intradiálisis, pero disminuyó al asociar a ésta las inyecciones de GH. No hubo moditicaciones significativas en los parámetros antropométricos. En ese mismo año, Sinobe y cols. 123 estudiaron 26 pacientes en hemodiálisis con hipoalbuminemia intratable, a los que administraron 0,25-0,50 U/kg/semana de GH humana recombinante durante 2 semanas. Sus resultados mostraron, aparte de un incremento de sus niveles de albúmina, una reducción del BUN y de la PCR, así como un aumento de las concentraciones de IGF 1. Recientemente se ha publicado el primer trabajo acerca de los efectos de la GH exógena en pacientes en DPCA 124. En este caso se empleó GH a la dosis diaria de 5 mg en administración sc durante 6 días en un grupo de 10 pacientes adultos clínicamente estables. Estos pacientes experimentaron una reducción de la generación de urea, disminución de la PCR y de las concentraciones séricas de potasio y fosfato. Se produjo además un incremento de la creatinina sérica y de las concentraciones de IGF l y de la proteína transporadora de IGF (IGFBP-3). Estos datos sugieren que la administración de GH a corto plazo en pacientes estables en DPCA también se asocia a una acción favorecedora del anabolismo proteico. En una comunicación preliminar, Kang y cols. 125 encontraron resultados similares. En 10 pacientes malnutridos en DPCA tratados con dosis farmacológicas de GH (10 U/m2, tres veces por semana) se observó una reducción del BUN y la PCR, así como un incremento de las concentraciones de IGF 1. Estos autores informan además de un incremento de la masa corporal magra, de la masa muscular, del consumo máximo de O2, de la fuerza muscular y de la capacidad subjetiva para el ejercicio 125. En resumen, no han sido muchos los trabajos publicados hasta la fecha acerca de las acciones anabol i z a n t e s de la GH en pacientes adultos con insuf i c i e n c i a renal. En la tabla III se sintetizan los principales resultados anteriormente comentados obtenidos en los pacientes urémicos en que se ha empleado esta hormona. Como puede observarse la mayoría de los autores encuentra efectos sugerentes de una acción anabolizante; sin embargo, hay que tener presente que el número de pacientes es todavía escaso, las dosis empleadas han sido muy variables y los tiempos de tratamiento, por lo general, breves. MECANISMO DE ACCION DE LA HORMONA DEL CRECIMIENTO El mecanismo por el que la GH produce las acciones anabolizantes anteriormente comentadas en pacientes urémicos no ha sido todavía claramente establecido por ninguno de los estudios realizados. Parece, no obstante, verosímil que los efectos descritos se deban a una acción dual de la GH, esto es, en parte a un efecto directo de la propia hormona y en parte a la acción indirecta mediada a través de la síntesis de IGF 1. Desde hace años sabemos que la GH actúa sobre el hígado y otros tejidos estimulando la biosíntesis de un péptido de 70 aminoácidos que guarda relación estructural con la proinsulina y que ha recibido distintos nombres, como somatomedina C 126 o, preferiblemente, IGF 1 127. El IGF 1 actúa como mediador en las llamadas acciones indirectas de la GH, tales como el crecimiento en longitud de los huesos y los efectos insulinoides, como el aumento de la síntesis de las proteínas. Sin embargo, no todas las acciones de la GH pueden explicarse a través de un incremento en la producción de IGF 1. Se ha demostrado que la GH ejerce también una acción directa en algunos tejidos diana. Por ejemplo, la acción 543 J. J. DIEZ y P. IGLESIAS lipolítica e hiperglucemicante de la GH se consideran efectos que no precisan la mediación del IGF 1 128. Por otra parte, la síntesis de IGF 1 depende no sólo de la presencia de GH, sino también de un correcto estado nutricional y de la normalidad en las funciones hepáticas, renal y tiroidea. Precisamente la insuficiencia renal es uno de los estados que se caracterizan por la presencia de concentraciones plasmáticas normales o elevadas de GH, junto con una reducción de la bioactividad del IGF 1 circulante 129, 130. Ello se debe en parte a que en la insuficiencia renal se produce un acúmulo de las proteínas trasportadoras de IGF 1 131, 132 y también a la presencia de sustancias inhibidoras de la acción del IGF 1 133. Es decir, todo esto parece indicar que la uremia constituye un estado de resistencia a la GH en lo que se refiere a la bioactividad de IGF 1 endógeno. Los estudios clínicos realizados hasta la fecha en pacientes urémicos, tanto adultos como niños, sugieren que la administración de dosis farmacológicas de GH son capaces de incrementar tanto la síntesis como la bioactividad del IGF 1 endógeno en este tipo de pacientes, venciendo la mencionada resistencia. La administración directa de IGF 1 produciría teóricamente efectos anabolizantes similares a los que se obtienen tras la administración de GH, al menos en lo que se refiere al metabolismo proteico. En este sentido, Peng y cols. 134 administraron directamente IGF 1, a dosis de 50-100 µg/12 horas, a tres pacientes malnut r i d o s en DPCA y observaron que este tratamiento producía tanto un significativo descenso del BUN como un balance nitrogenado positivo mantenido durante los 20 días que duró el tratamiento. Es decir, est o s datos, todavía preliminares, sugieren que la administración directa de IGF 1 también permite inducir un efecto anabolizante en pacientes urémicos malnutridos. EFECTOS ADVERSOS A pesar de los indudables efectos beneficiosos de la terapia con GH es necesario tener presentes también los inconvenientes que plantea el empleo de esta hormona en pacientes adultos. Aunque el fármaco es generalmente bien tolerado por los pacientes con deficiencia de GH, no son infrecuentes algunos efect o s indeseables como la aparición de edemas, aumento de peso, síndrome del tunel carpiano, hipert e n s i ó n , artralgias o molestias musculares. La mayoría de estos efectos adversos son de escasa intensidad, se desarrollan al comenzar el tratamiento y desaparecen posteriormente. En algunas ocasiones obligan a una reducción de dosis o interrupción del tratamiento 106. La repercusión a largo plazo de algunos de estos efectos indeseables nos es todavía desconocida. Parece claro, sin embargo, que la mayoría de los efectos adversos son más pronunciados en pacientes que reciben dosis suprafisiológicas de GH, las cuales con mayor facilidad producen un deterioro de la tolerancia a la glucosa y retención de agua y sodio 77, 135. 544 En los ensayos clínicos realizados con GH en niños urémicos, más numerosos hasta la fecha que los realizados en adultos, no se han encontrado efectos secundarios de importancia. El tratamiento con GH en pacientes infantiles no parece producir ningún deterioro en la tolerancia a la glucosa, retención hidrosalina ni desarrollo de edemas o elevación de la pres i ó n arterial 1 0 7 . No se han objetivado cambios radiológicos sugestivos de osteodistrofia renal ni empeoramiento de la función renal excepto en dos pacientes estudiados por Rees y cols. 114. Cuando la GH se administraba a niños portadores de trasplante renal no se produjo un aumento de la incidencia de rec h a z o 114. En pacientes urémicos adultos, el tratam i e n t o con GH ha sido, por lo general, bien tolerado. No se han encontrado en los estudios realizados hasta la fecha efectos adversos de importancia clínica, si bien los períodos de administración de la hormona han sido siempre cortos (tabla III). Uno de los cinco pacientes estudiados por Ziegler y cols. 118 d e s a r r ó fiebre y bacteriemia bajo tratamiento con GH, aunque este efecto resulta difícilmente atribuible al tratamiento hormonal. Ikizler y cols. 124 no encontraron efectos adversos en sus 10 pacientes en DPCA. En un paciente con diabetes mellitus insulindependiente se requirió incrementar su dosis habitual de insulina. Sanaka y Sugino 119 no encontraron efectos adversos en sus dos pacientes. Schulman y cols. 122 y S i n o b e y cols. 123 n o mencionan tampoco la aparición de efectos indeseables. Dos casos de edema facial y un caso de prurito son los efectos colaterales encontrados en los 10 pacientes estudiados por Kang y cols. 125. CONCLUSION En el momento actual la disponibilidad de GH obtenida por tecnología de DNA recombinante es teóricamente ilimitada y las indicaciones de tratamiento con esta hormona, tanto en niños como en adultos, e s t á n en constante revisión 105. Hasta el momento han sido pocos los ensayos clínicos publicados acerc a del efecto anabolizante de la GH en pacientes urémicos 118-125. La mayoría de ellos emplearon esta terapia en un escaso número de pacientes y durante un tiempo relativamente corto. Sin embargo, los res u l t a d o s anteriormente comentados nos permiten afirmar que la administración de esta hormona ejerce un efecto anabólico incuestionable en pacientes en tratamiento dialítico sin acompañarse de efectos indeseables clínicamente significativos. Estamos, por lo tanto, ante un agente terapéutico de probada eficacia en múltiples situaciones catabólicas que podría resultar en un futuro no muy lejano una herramienta de tratamiento habitual en los pacientes urémicos con malnutrición. Necesitamos, como es lógico, la confirmación de estos datos iniciales con la realización de estudios clínicos en un mayor número de pacientes y a más largo plazo. Es de señalar también que los estudios citados carecían de grupo control, por lo HORMONA DEL CRECIMIENTO EN LA UREMIA Tabla 3. Efectos del tratamiento con GH en adultos con insuficiencia renal Tipo de pacientes y efectos del tratamiento Pacientes en HD estables: reducción del BUN, reducción de la generación de urea, reducción de la PCR, aumento del IGF 1, reducción de fosfato. Pacientes en HD malnutridos: reducción de BUN, aumento de albúmina, aumento de IGF 1. Pacientes en HD malnutridos: reducción del BUN mejoría del balance nitrogenado Pacientes en HD malnutridos: reducción del BUN, reducción de PCR, aumento de IGF 1, aumento de albúmina. Pacientes en HD malnutridos (GH asociada a nutrición parenterall intradiálisis): aumento de albúmina, TRF, IGF 1, reducción de PCR, sin cambios en antropometría. Pacientes en DPCA estables: reducción de la generación de urea, reducción de PCR, reducción de potasio y fosfato, aumento de creatina, aumento de IGF 1 e IGFBP-3 Pacientes en DPCA malnutridos: reducción del BUN, reducción de PCR, aumento de IGF 1, aumento de masa magra y muscular, aumento de fuerza muscular, aumento del consumo máximo de O2, aumento de la capacidad para el ejercicio. Número de pacientes 5 Dosis semanal de GH(*) 15 a 30 mg Duración del tratamiento 2 sem. Refererncia Ziegler et al., 1991 118 2 1 Ul/kg 2-4 sem. Sanaka y Sugino, 1991 119 5 0,35 mg/kg 17 días Kopple et al., 1991 120 Kopple et al., 1992 121 Sinobe et al., 1993 123 26 0,25-0,5 Ul/kg 2 sem. 7 15 mg 6 sem. Schulman et al., 1993 122 10 35 mg 6 días Ikizler et al., 1994 124 10 30 Ul/m2 12 sem. Kang et al., 1994 125 Abreviaturas: GH, hormona del crecimiento; HD, hemodiálisis; DPCA, diálisis peritoneal continua ambulatoria; sem., semana; BUN, nitrógeno ureico sanguíneo; PCR, tasa de catabolismo proteico; IGF 1, factor de crecimiento insulinoide tipo 1; IGFBP-3, proteína transportadora de IGF. (*) Para obtener una expresión uniforme, la dosis de GH se ha convertido en Ul o mg administrados semanalmente (como dosis total o por kg de peso o m2 de superficie corporal). La potencia biológica de las preparaciones de GH no es uniforme. Para la mayoría de los preparados disponibles un mg equivale, aproximadamente, a 2,5-3 Ul. q u e pensamos que la eficacia del tratamiento con GH sólo quedará plenamente demostrada cuando se lleven a cabo ensayos clínicos controlados. El elevado costo del tratamiento así como la posible inducción de efectos indeseables tras su aplicación a largo plazo son inconvenientes que no deben perderse de vista a la hora de establecer las potenciales indicaciones futuras de esta terapia en pacientes adultos con insuficiencia renal crónica. Bibliografía 1. Wolfson M, Strong CJ, Minturn RD, Gray DK y Kopple JD: Nutritional status and lymphocyte function in maintenance hemodialysis patients. Am J Clin Nutr 37:547-555, 1984. 2. Marckmann P: Nutritional status of patients on hemodialysis and peritoneal dialysis. Clin Nephrol 29:75-78, 1988. 3. Marckmann P: Nutritional status and mortality of patients in regular dialysis therapy. J Intern Med 226:429-432, 1989. 545 J. J. DIEZ y P. IGLESIAS 4. 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