NEFROLOGIA. Vol. XVIII. Núm. 3. 1998 FORMACION CONTINUADA Homocisteína y disfunción endotelial en pacientes con diabetes mellitus, insuficiencia renal crónica, diálisis y trasplante I. Millán y F. De Alvaro Servicio de Nefrología. Hospital Universitario La Paz. Madrid. INTRODUCCION Las complicaciones cardiovasculares son la principal causa de mortalidad y morbilidad en los pacientes con insuficiencia renal crónica en tratamiento renal sustitutivo 1. La mortalidad de causa cardiovascular de los pacientes en diálisis es 3,5 veces más elevada que en el resto de la población 2. La enfermedad cardíaca representa el 40% de las muertes de los pacientes en diálisis 3. La probabilidad de padecer un infarto de miocardio o angina que precise hospitalización en pacientes en hemodiálisis es del 10% por año 4. La prevalencia de insuficiencia cardíaca congestiva recurrente o persistente en pacientes en diálisis es del 10% 5 y la cardiopatía isquémica es del 17-34% 6. La prevalencia de estas complicaciones en pacientes diabéticos es significativamente más alta 7. Los factores de riesgo más importantes para la enfermedad ateroesclerótica en pacientes en diálisis, son la edad, la hipertensión 8 y la diabetes mellitus 7. A su vez, los pacientes en diálisis están expuestos a múltiples factores proaterogénicos como son el hábito de fumar, la dislipoproteinemia con elevación de la Lp(a), presencia de lipoproteínas oxidadas, apolipoproteínas modificadas por glicosilación, hiperinsulinemia, acumulación de AGEs, inhibición de la NO (óxido nítrico) sintetasa y acumulación del factor D del sistema del complemento. El paciente trasplantado renal tiene una alta incidencia de morbi-mortalidad cardiovascular y muchos de los factores de riesgo cardiovasculares idenCorrespondencia: Dr. Fernando de Alvaro Moreno Servicio de Nefrología Hospital Universitario La Paz P.º Castellana, 261 28046 Madrid tificados para pacientes con insuficiencia renal crónica en diálisis le son comunes. Según datos del registro de la EDTA (European Dialysis and Transplant Association), la enfermedad cardiovascular es la causa más frecuente de mortalidad en pacientes en diálisis y trasplantados 9. Actualmente, se está prestando mucha atención a la homocisteína (Hcys) como un factor de riesgo cardiovascular independiente a los factores de riesgo tradicionales 10. La alta incidencia de accidentes tromboembólicos y complicaciones cardiovasculares en los pacientes con homocisteinuria sugirió el papel patogénico de la Hcys en el daño vascular. Los pacientes con insuficiencia renal crónica tienen niveles de Hcys más elevados que la población general 11, 12. La Hcys es un factor de riesgo cardiovascular independiente de pacientes con insuficiencia renal crónica, diálisis y trasplante 11, 12. A continuación revisaremos el conocimiento actual sobre el metabolismo de la Hcys, y sus implicaciones patogénicas como causa de daño endotelial en la diabetes mellitus, la insuficiencia renal crónica, en diálisis y en el trasplante renal. METABOLISMO DE LA HOMOCISTEINA Y SU REGULACION Metabolismo de la homocisteína La Hcys es un aminoácido sulfurado resultante de la demetilación de la metionina (fig. 1). La Hcys se encuentra en la unión de dos rutas metabólicas, la remetilación y la transulfuración. Cuando los niveles de metionina son normales, el 50% de la Hcys entre en la ruta metabólica de la transulfuración, que es regulada por la cistationina b-sintetasa que precisa vitamina B6 como cofactor. En dicha ruta la Hcys se condensa con serina para formar cistationina. La cistationina es hidrolizada a 186 HOMOCISTEINA Y DISFUNCION ENDOTELIAL Metionina Proteínas S-adenosilmetionina sintetasa A Serina ATP THF B6 Metionina sintetasa SAM B1 2 Dimetilglicina Síntesis poliaminas 5-10 MTHF 5-10 MTHF reductasa 5- MTHF Betaína HOMOCISTEINA Cistationina b-sintetasa Serina Vitamina B6 Ciclo del folato Cistationina B Cistationasa Vitamina B6 Cisteína Glutation Taurina Fig. 1.--Metabolismo de la homocisteína. A: vía de la remetilación; b: vía de la transulfuración; THF: tetrahidrofolato; MTHF: Metiltetrahidrofolato. SAM: S-adenosil-metionina. cisteína por una cistationasa que requiere también vitamina B6. Eventualmente la cisteína puede convertirse a glutation, taurina y otros metabolitos sulfurados. Cuando es necesaria la conservación de metionina en el organismo, la Hcys es remetilada a metionina, requiriéndose 5-metiltetrahidrofolato-homocisteína-metiltransferasa (metionina sintetasa) y 5-10metiltetrahifolato-reductasa. Para estas reacciones son necesarias aportes suficientes de vitamina B12 y ácido fólico. La metionina se convierte por acción de la S-adenosilmetionina sintetasa y la adicción de ATP en S-adenosilmetionina (SAM). El SAM es el principal regulador metabólico (donante de grupos metilos) que dirige la entrada de Hcys en la vía de la remetilación o transulfuración. El aumento en los niveles de SAM --que reflejan un exceso de metionina--, inhiben la metiltetrahifrofolato reductasa en favor de la vía de la transulfuración. Un déficit enzimático (incluso ligero) en la vía de remetilación conducirá a un incremento sustancial en la concentración de Hcys plasmática. En con- traste, un déficit ligero en la vía de transulfuración llevará como máximo a un ligero aumento en los niveles de Hcys plasmática. Homocisteína plasmática La Hcys plasmática puede encontrarse en forma oxidada (98%) y reducida (2%) 13. El 80% de la Hcys del plasma está ligada a proteínas principalmente a albúmina por un puente disulfuro. La Hcys libre existe como homocisteína-cisteína, homocisteína-homocisteína o como verdadera homocisteína libre (1%) 14. (En la insuficiencia renal aumenta tanto la homocisteína libre como la ligada a proteínas). Los niveles de Hcys plasmática en individuos controles sanos son aproximadamente de 10 µmol/litro (5-15,9 µmol/l) 15. En función de los niveles plasmáticos de Hcys se considera hiperhomocisteinemia moderada valores de 16 a 20 187 I. MILLAN y F. DE ALVARO µmol/litro, intermedia de 31 a 100 µmol/litro y severa mayor de 100 µmol/litro 14. Los niveles de Hcys son habitualmente más elevados en hombres que en mujeres y aumentan progresivamente con la edad en ambos sexos 16. El 75% de la producción de Hcys ocurre paralelamente a la formación de creatinina, por lo que los hombres (con mayor masa muscular) producen más Hcys que las mujeres 17. La Hcys aumenta progresivamente en la insuficiencia renal en paralelo al deterioro de la función renal 11. Trastornos hereditarios del metabolismo de la homocisteína La homocisteinuria, es un trastorno congénito autosómico recesivo que cursa con niveles de homocisteína en plasma elevados pudiendo alcanzar niveles de hasta 500 µmol/l (hiperhomocisteinemia severa). La homocisteinuria resulta del déficit de la cistationina b-sintetasa (CBS), una enzima necesaria para la transulfuración (paso de homocisteína a cistationina). Los individuos homocigotos presentan de forma característica complicaciones oculares, esqueléticas, neurológicas y alto riesgo de enfermedad arteriosclerótica vascular y trombosis venosas. En enfermos no tratados, el 50% tiene accidentes tromboembólicos y la mortalidad es del 20% antes de los 30 años de edad 18. Los mecanismos patogénicos de las complicaciones trombóticas no son bien conocidos. Se han descrito anomalías en la adhesión y agregación plaquetaria en pacientes homocistinúricos 19. Otros mecanismos que pueden contribuir a las trombosis en la homocisteinuria incluyen, citotoxicidad endotelial, activación por la Hcys del factor V y XII de la coagulación 20. Otras causas genéticas de hiperhomocisteinemia severa son el déficit de la enzima metiltetrahidrofolato reductasa (vía de la remetilación). Los individuos homocigotos presentan niveles elevados de Hcys en plasma similares a los encontrados en pacientes con déficit de CBS. Alteraciones genéticas de los enzimas que participan en la síntesis de cobalamina también se asocian con hiperhomocisteinemia severa. Recientemente se han descrito hiperhomocisteinemias moderadas como consecuencia de mutaciones puntuales en los genes que codifican la metiltetrahidrofolato reductasa (MTHFR) 21, 22 y por déficits de las vitaminas involucradas en dicho metabolismo. La prevalencia en la población general de individuos homocigóticos para el gen de la variante termolábil de la MTHFR (resultado de la mutación Ala677-Val), es del 5-15%. Estos individuos presentan unos niveles de Hcys más elevados que en el 188 resto de la población siendo materia de debate su significado clínico como riesgo de enfermedad cardiovascular 21-23. Causas adquiridas de hiperhomocisteinemia Las causas adquiridas más frecuentes de hiperhomocisteinemia independiente de la edad son la insuficiencia renal crónica y el déficit absoluto o relativo de folato, vitamina B12, o vitamina B6, involucradas las tres últimas en el metabolismo de la metionina. La nefropatía diabética pero no la diabetes mellitus per se está asociada con hiperhomocisteinemia 24. También se han objetivado niveles elevados en enfermedades malignas, psoriasis e hipotiroidismo 16. Se ha descrito hiperhomocisteinemia en el 15% de pacientes con lupus eritematoso sistémico (LES). La Hcys es un factor de riesgo independiente para el desarrollo de accidentes cerebrovasculares y complicaciones trombóticas en estos pacientes 2 5 . HOMOCISTEÍNA Y DISFUNCION ENDOTELIAL El conocimiento del endotelio vascular ha evolucionado hasta ser considerado un órgano multifuncional 26. En 1980 fue reconocido su papel en el control del tono vascular. Posteriormente se identifica el EDRF/NO (factor relajante derivado del endotelio/óxido nítrico), sus vías de síntesis y sus mecanismos de acción para producir relajación vascular 27. Se han identificado otras sustancias endoteliales con actividad relajante (prostaciclina, factor hiperpolarizante) así como factores vasoconstrictores (endotelina-1, angiotensina II, prostaglandina H2, tromoboxano A2, radicales libres de oxígeno). El endotelio es capaz de modular el mecanismo de la hemostasia y sistema fibrinolítico. Por un lado sustancias como el EDRF/NO y la prostaciclina son capaces de inhibir la adhesión y agregación plaquetaria 28. Por otra parte el endotelio participa activamente en los mecanismos naturales anticoagulantes 29. El endotelio libera cantidades pequeñas pero constantes de NO, manteniendo así una vasodilatación basal mediada por el GMPc 30. En etapas tempranas de enfermedades como la hipertensión arterial, ateroesclerosis y diabetes se producen alteraciones en la síntesis y liberación del EDRF que preceden a los cambios histopatológicos irreversibles de la pared vascular. La disfunción endotelial se puede definir como las alteraciones que afectan a la síntesis, la liberación, la disfunción o la degradación de los diversos fac- HOMOCISTEINA Y DISFUNCION ENDOTELIAL tores derivados del endotelio, desestabilizando el equilibrio entre sustancias vasodilatadoras y vasoconstrictoras 31. La disfunción endotelial permite que los lípidos afecten negativamente la producción de NO y también favorezcan la liberación de endotelina, factores de crecimiento y trombina, creando un ambiente favorable para la formación de placas de ateroma 31. McCully 32 propuso en 1975 que la hiperhomocisteinemia influía en la enfermedad vascular y en la ateroesclerosis. Datos más recientes apoyan el papel de la homocisteína como un factor de riesgo independiente para el desarrollo de enfermedad cardiovascular 33-36. La hiperhomocisteinemia se asocia con incremento de las complicaciones de ateroesclerosis y trombosis de forma independiente a otros factores de riesgo como la edad, sexo, hipertensión, diabetes, tabaco e hipercolesterolemia 11. Múltiples estudios muestran niveles elevados de Hcys (hiperhomocisteinemia moderada) en pacientes con enfermedad coronaria, vascular periférica, estenosis carotídea, trombosis venosas y ACVA 37-40. Los mecanismos responsables no están bien aclarados todavía. El estado proagregante y trombótico asociado a la hiperhomocisteinemia tiene su fundamento en su capacidad para inducir daño endotelial. Varios grupos han descrito que la Hcys y la homocisteína-thiolactona son tóxicos endoteliales en las células en cultivos 41, 42 y en infusión en modelos animales 43. La Hcys induce lesión endotelial en células en cultivo por formación de superóxidos (O2), peróxidos de hidrógeno (H2O2) y radicales libres por el grupo sulfhidrilo (SH) (citotoxicidad endotelial) 41. Además se postula que la Hcys induce daño endotelial por activación de factores procoagulantes (V y XII). El factor XII se activa probablemente a través de quininas. La activación del factor V es indirectamente mediada por una proteasa activadora del factor V. La proteína C es uno de los mayores anticoagulantes naturales. La Hcys inactiva la proteína C encargada de la inactivación de los factores procoagulantes V y XII 44. Por tanto, la Hcys actúa como un inhibidor competitivo para trombina ligándose a trombomodulina 45. Datos más recientes sugieren que la Hcys reduce directamente la expresión en la célula endotelial de trombomodulina con la consecuente inhibición de la actividad de la proteína C 45. Además produce proliferación de células musculares lisas, autooxidación de LDL-colesterol 46 y aumenta la unión de la Lp(a) a fibrina lo que explicaría el efecto proaterogénico y protrombógeno 47. Algunos autores describen que la Hcys altera el trasporte intracelular del factor Von Willebrand lo que favorecería la adhesión plaquetaria 48. El NO producido en la célula endotelial reacciona con grupos tioles (Hcys, cisteína y glutation) para formar S-nitrosotioles (nitrosohomocisteína) con propiedades vasodilatadoras y antiplaquetarias 49. La hiperhomocisteinemia puede ser por tanto causa y efecto de una deficiencia y/o inactivación del NO a nivel de su punto de acción a través del GMPc como resultado del daño endotelial (fig. 2). La nitrosilación de la Hcys inhibe la acción del grupo sulfhidrilo generadora de H2O2. El concepto de que el NO puede modular la patogenicidad de la Hcys aumenta la posibilidad de que las manifestaciones tóxicas de la Hcys reflejan un disbalance entre el NO disponible y los niveles de Hcys 50. HOMOCISTEÍNA Y DIABETES Los pacientes con diabetes mellitus están predispuestos al desarrollo de ateroesclerosis. A su vez, los pacientes diabéticos con niveles elevados de Hcys podrían identificar a un subgrupo de pacientes con riego elevado de padecer complicaciones cardiovasculares. En 1988, Dyer describía niveles de Hcys ligeramente disminuidos en ratas diabéticas 51. Posteriormente, Hultberg en pacientes diabéticos tipo I con retinopatía íntima y función renal normal sin proteinuria, describe concentraciones normales de Hcys. Cuando los pacientes presentaban alteración de la función renal y proteinuria los niveles de Hcys estaban moderadamente elevados, siendo estos pacientes los que presentaban retinopatía proliferativa severa 24. Robillon, en 41 pacientes diabéticos tipo I con función renal normal (nueve con microalbuminuria) encuentra niveles de Hcys disminuidos comparado con controles (6,8 ± 2,2 µmol/l y 9,5 ± 2,9 µmol/l respectivamente) 52. Por tanto en los diabéticos tipo I, ni la diabetes ni la retinopatía parecen estar asociados con hiperhomocisteinemia, hecho corroborado posteriormente por el mismo grupo 53. Sin embargo, los pacientes con nefropatía diabética (proteinuria e insuficiencia renal) presentan un incremento en los niveles de Hcys plasmática, desconociéndose en la actualidad si los pacientes con proteinuria clínica (> 300 mg/24 horas) pero con función renal conservada presentan alteraciones en la Hcys plasmática. La hiperhomocisteinemia en los pacientes diabéticos puede ser de importancia patogénica relevante en el desarrollo de la macroangiopatía diabética 24. Por otra parte, los diabéticos tipo II tienen una alta incidencia de complicaciones cardiovasculares. En estos pacientes se ha detectado una alta prevalencia de hiperhomocisteinemia (41%) describiendo una asociación significativa de enfermedad macrovascu189 HOMOCISTEINA Y DISFUNCION ENDOTELIAL Í Cisteína, Glutation HOMOCISTEÍNA S-Nitrosohomocisteína COAGULACION FIBRINOLISIS 3 4 Nitrosotioles O2 HOMOCISTEINA THIOLACTONA H O 22 O2 Vasodilatadores Antiplaquetarios 2 LDLOxidasas Proliferación Muscular lisa AC. HOMOCISTEINICO 1 DISFUNCION ENDOTELIAL NO Fig. 2.--Modulación de la homocisteína por el NO. 1. Metabolismo oxidativo de la homocisteína; 2. Activación de factores del sistema de la coagulación; 3. Generación de radicales libres, superóxidos y peróxidos de hidrógeno; 4. Nitrosilación de la homocisteína y otros tioles. lar e hiperhomocisteinemia 54. Los mismos autores no encuentran una asociación entre los niveles de homocisteína y proteinuria, si bien el número de pacientes estudiados es reducido. Es posible que en pacientes diabéticos con enfermedad cardiovascular las alteraciones de la hemostasia, agregación plaquetaria, fibrinolisis y disfunción endotelial sean mediados parcial o totalmente por la Hcys. La vasodilatación endotelio-dependiente es menor en la población con diabetes insulindependiente que en los no diabéticos, lo que constituye un índice de que el endotelio reacciona en forma anormal en estos pacientes 55. El NO es neutralizado por interacción con aniones superóxido, con peróxidos de lípidos, con lipoproteínas oxidadas y con AGEPs (productos finales de glicosilación avanzada) 56. Recientemente se postula que la hiperglucemia provoca depleción de L-arginina comprometiendola síntesis del NO, factor que influye en el desarrollo de la nefropatía diabética 57. Suponemos que la alteración en la síntesis y actividad del NO condi- ciona la toxicidad de la Hcys. La nitrosilación de la Hcys se ve comprometida con el NO inactivado (fig. 2). El conocimiento del metabolismo de la Hcys en diabéticos y la presencia de hiperhomocisteinemia es importante al ser la hiperhomocisteinemia potencialmente reversible con suplementos vitamínicos, lo que supondría beneficios terapéuticos en la prevención del daño vascular. El tratamiento con antioxidantes mejoraría a su vez la estabilidad y el mecanismo de acción del NO. HOMOCISTEINA E INSUFICIENCI RENAL A Numerosos estudios han descrito una alta prevalencia de enfermedad cardiovascular ateroesclerótica en pacientes con insuficiencia renal crónica 11, 12, 58 lo que conlleva una alta mortalidad cardiovascular en población en hemodiálisis crónica. Diversos autores han demostrado la presencia de 191 I. MILLAN y F. DE ALVARO hiperhomocisteinemia ligera o moderada desde estadios iniciales de la insuficiencia renal, describiendo un incremento de los niveles de Hcys paralelo al deterioro de la función renal 12 debido fundamentalmente al incremento de la Hcys oxidada 58. Algunos autores describen descensos relativos de la Hcys reducida en pacientes con alteración de la función renal sugiriendo un aumento de la peroxidación de la Hcys en la insuficiencia renal 59, 60. Los pacientes en hemodiálisis y diálisis peritoneal presentan hiperhomocisteinemia moderada e intermedia, existiendo una correlación entre los niveles de Hcys y la severidad de la enfermedad vascular 61-63. Dennis y Robinson 11 describen niveles de homocisteína de 26,6 ± 1,5 µmol/litro en pacientes en hemodiálisis y diálisis peritoneal y de 10,1 ± 1,7 µmol/litro en la población control. La prevalencia de hiperhomocisteinemia en diálisis es del 85% 11. No hay evidencia de que la etiología de la insuficiencia renal, el tiempo en diálisis, el tipo de diálisis (hemodiálisis/diálisis peritoneal), la adecuación en diálisis y la función renal residual influyan de forma independiente en el mantenimiento de la hiperhomocisteinemia moderada de la población en diálisis 12. Wilcken y cols. describen en pacientes en hemodiálisis, niveles de homocisteína-cisteína disúlfido elevados con una reducción del 40% post-hemodiálisis 61. Smolin y cols. encuentran resultados similares refiriendo niveles de homocisteína total 2,5 veces más elevados en los pacientes en hemodiálisis que en los controles, con una reducción postdiálisis más ligera (11%) 64. Este hallazgo es compatible con la hipótesis de que la mayor parte de la Hcys se encuentra ligada a proteínas y es pobremente dializada. Mecanismos patogénicos de la hiperhomocisteinemia en la insuficiencia renal Los mecanismos por los que las Hcys se encuentra elevada en pacientes con insuficiencia renal son complejos. La disminución en la eliminación urinaria de Hcys no es la causa principal. De hecho la cantidad de Hcys excretada en orina en sujetos normales es escasa. El mecanismo patogénico básico de la hiperhomocisteinemia en pacientes con insuficiencia renal crónica se debe a una alteración del metabolismo de la Hcys más que a la reducción de su excreción 58. Los factores potenciales más importantes que se han señalado como causantes de la hiperhomocisteinemia en la insuficiencia renal son la pérdida de parénquima renal, los efectos tóxicos debidos a la uremia, la dieta (la restricción de proteínas), déficits 192 vitamínicos, drogas (ciclosporina), factores relacionados con la diálisis (como el tipo de dializador) y la posible potenciación por la uremia de déficits enzimáticos no diagnosticados 12. Algunos estudios sugieren que la uremia puede favorecer la hidrólisis en el plasma de la vitamina B6, reduciendo el soporte de esta coenzima a los tejidos periféricos 12. La serina es necesaria para la transulfuración y remetilación de la Hcys. Su concentración plasmática está disminuida en la insuficiencia renal 11, 12. Sin embargo, la administración de suplementos de serina (3 a 4 g) no modifican los niveles de Hcys a pesar de inducir incremento en los niveles plasmáticos de serina 65. El ácido fólico, la vitamina B6 y B12 son necesarias para el metabolismo de la Hcys. Estudios en poblaciones normales demuestran una correlación inversa entre la ingesta de folato (determinado como folato sérico) y los niveles de Hcys plasmáticos 66. La deficiencia de folato y vitamina B12 es frecuente especialmente en población mayor de 65 años, asociándose a hiperhomocisteinemia 67. En pacientes con hiperhomocisteinemia moderada, con o sin enfermedad cardiovascular y sin insuficiencia renal ni déficit de vitamina B12, los suplementos de folato (0,65 a 5,0 mg por día), son generalmente suficientes para reducir la hiperhomocisteinemia 12. En la población con insuficiencia renal crónica (habitualmente tratados con suplementos vitamínicos), se objetivan niveles plasmáticos normales o por encima de lo normal de estas vitaminas. La alteración en la capacidad metabólica renal (aproximadamente el 70% de la Hcys plasmática) puede ser un determinante de la hiperhomocisteinemia refractaria de la insuficiencia renal crónica 12. Los mecanismos intrínsecos de la hiperhomocisteinemia se desconocen. Se ha aconsejado como tratamiento dosis elevadas de folato (5 a 15 mg por día) pero con resultados parciales (reducción aproximadamente de un 30% a un 50% de la Hcys plasmática) desconociendo su evolución a largo plazo 65, 68. 69. HOMOCISTEINA Y TRASPLANTE RENAL La enfermedad coronaria y otras complicaciones ateroescleróticas son la mayor causa de mortalidad y morbilidad en pacientes trasplantados renales 70. Según algunos estudios, los pacientes con trasplante renal presentan una reducción en los niveles de Hcys del 33% respecto a los niveles pretrasplante 12. Este descenso en los niveles de Hcys se debe a la recuperación de la función renal que sigue al trasplante renal. HOMOCISTEINA Y DISFUNCION ENDOTELIAL En 1981, Wilcken y cols. 71 describieron una elevación de Hcys y cisteína en pacientes trasplantados renales guardando su concentración una correlación positiva con los valores de creatinina plasmática. Posteriormente, Massy y cols. 70 demostraron un aparente aumento de la frecuencia de complicaciones cardiovasculares en pacientes trasplantados renales con hiperhomocisteinemia. Recientemente Arnadottir y cols. 72 presentan resultados similares describiendo además niveles de Hcys más altos en pacientes en tratamiento con ciclosporina. Los niveles de Hcys en pacientes trasplantados sin ciclosporina fueron similares a los de pacientes no trasplantados con función renal equivalente. En pacientes trasplantados renales con deterioro de la función renal la ciclosporina puede interferir con la remetilación dependiente de folato contribuyendo a aumentar los niveles de Hcys. TRATAMIENTO En la revisión bibliográfica realizada en el tratamiento de la hiperhomocisteinemia no encontramos trabajos con metodología, número de pacientes y seguimiento que apoyen una normalización de la Hcys plasmática a largo plazo. A continuación se describen las pautas de tratamiento más aceptadas en pacientes con hiperhomocisteinemia según la etiología y su gravedad. El tratamiento de la hiperhomocisteinemia severa, secundaria a trastornos genéticos homocigotos, la restricción de metionina, dosis elevadas de vitamina B6, vitamina B12, ácido fólico y betaína reducen los niveles de Hcys y la incidencia de complicaciones cardiovasculares 73. Los resultados obtenidos en pacientes con hiperhomocisteinemia severa han servido de modelo para el tratamiento de la hiperhomocisteinemia moderada e intermedia. Existen diferencias importantes en los resultados publicados de un estudio a otro. En general, para poblaciones con función renal normal y sin déficit de vitamina B12, el tratamiento con dosis de ácido fólico (0,65 a 5,0 mg/día) han demostrado efectividad en la reducción de los niveles de Hcys 12, 66, 67. El tratamiento con dosis elevadas de vitamina B6 (240 a 250 mg/día) no reduce los niveles de Hcys determinados en ayunas, aunque la vitamina B6 en dosis (20 a 250 mg/día) a pesar de no reducir los niveles de Hcys en ayunas, si parece reducir la hiperhomocisteinemia (15-50%) inducida por sobrecarga oral de metionina 12. En poblaciones con insuficiencia renal crónica, los estudios realizados sugieren que dosis suprafisiológicas de ácido fólico (5 a 15 mg/día), reducen la Hcys en un 30 a un 50% 12, 65. No hay datos suficientes que avalen el efecto independiente de la vitamina B12 ni del posible efecto de la vitamina B6 en la hiperhomocisteinemia tras sobrecarga oral de metionina en estos pacientes. Ni la serina (3 a 4 g/día) ni la betaína (6 g/día) parecen tampoco tener efecto significativo en los pacientes con insuficiencia renal. La Nacetilcisteína en dosis (1,2 g/día) reduce los niveles de Hcys prediálisis en un 16% aproximadamente 74. Los IECAS (inhibidores de la enzima de conversión de angiotensina tienen una participación directa en la mejoría de la función endotelial según varios estudios de experimentación 75. Los mecanismos intrínsecos son multifactoriales. Por otra parte, podemos destacar el papel de los agentes anti-oxidantes (vitamina E, ácido ascórbico y alfa-tocoferol) en la disfunción endotelial, como restauradores de la producción de NO, de vital importancia en el mantenimiento del estado redox 76. RESUMEN La hiperhomocisteinemia es un factor de riesgo independiente para el desarrollo de ateroesclerosis y complicaciones cardiovasculares. La etiopatogenia de la hiperhomocisteinemia se fundamenta en alteraciones genéticas (homocigotas o heterocigotas) como son déficits o mutaciones puntuales en enzimas que intervienen en las rutas metabólicas de las Hcys y por otra parte en deficiencias vitamínicas (déficit de folato, B6 y/o B12). La Hcys es un aminoácido sulfurado que induce citotoxicidad en la célula endotelial directamente o por medio de metabolitos (Hcys-thiolactona), proliferación de las células del músculo liso, alteración del mecanismo hemostásico (fibrinolisis) y aumento de la peroxidación lipídica. El NO reacciona con los grupos tioles para formar S-nitrosostioles compuestos con efectos vasodilatadores y antiplaquetarios. Los pacientes con nefropatía diabética, insuficiencia renal crónica, la población en diálisis y trasplantada presentan hiperhomocisteinemia desde leve a moderada asociándose niveles más elevados con mayor patología cardio-vascular. Son necesarios más estudios para establecer el papel de la Hcys como marcador precoz de daño endotelial así como el efecto de la intervención terapéutica en la modificación de la disfunción endotelial y en la nitrosilación de la Hcys. En un futuro próximo es previsible la progresión en el conocimiento de la fisiopatología de la Hcys y las posibles terapéuticas desde las ya utilizadas como los aportes vitamínicos (ácido fólico, B6 y B12) a nuevas ofertas de tratamientos como la Nacetilcisteína y los agentes anti-oxidantes. 193 I. MILLAN y F. DE ALVARO Bibliografía 1. Raine AEG, Margreiter R, Brunner FP, Ehrich JHH, Geerlings W, Landais P, Loirat C, Mallick NP, Selwood NH, Tufveson G, Valderrábano F: Report on management of renal failure in Europe, XXII. 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