NEFROLOGIA. Vol. XIX. Suplemento 1. 1999 Hipertensión arterial y diabetes: tratamiento en el anciano J. F. Macías* y M. Reverte** *Servicio de Nefrología. Hospital Clínico de Salamanca. **Departamento de Fisiología y Farmacología. Universidad de Salamanca. RESUMEN La hipertensión arterial, junto con las hiperlipidemias, el sedentarismo, la obesidad, la ingesta excesiva de alcohol y el tabaquismo, constituye uno de los factores de riesgo que condicionan la aparición de accidentes cerebro y cardiovasculares en todas las edades. En personas mayores de 65 años es el factor independiente de mejor capacidad predictiva, si a la hipertensión arterial la acompañan intolerancia a los hidratos de carbono o diabetes, el riesgo se acrecienta considerablemente. A lo largo de este artículo vamos a hacer un recorrido histórico por las intervenciones terapéuticas propuestas por los distintos grupos de expertos que se han ocupado del tema y las que se hacen realmente en nuestro medio. Se comentan los resultados de la intervención con la nitrendipina versus clortalidona sobre la función renal y del enalaprilo sobre el control de la presión arterial, factores de riesgo cardiovascular y diabetes. Los hallazgos más interesantes de estos dos trabajos son que el nitrendipino, junto a un buen control de la presión arterial y del metabolismo, mantiene una discreta natriuresis por inhibición parcial del cotransportador Cl- - Na+ - K+. Por el contrario, la clortalidona, que tiene una acción comparable al nitrendipino en el control de la presión arterial, muestra una tendencia a disminuir tanto la excreción renal de sodio como la natriuresis a los seis meses de tratamiento. El enalaprilo, al año de tratamiento, disminuye los valores de glucemia y colesterol con un control adecuado de la presión arterial. Palabras clave: Hipertensión arterial. Envejecimiento. Diabetes. Factores de riesgo. Nitrendipino. Clortalidona. Enalaprilo. HYPERTENSION AND DIABETES: THE TREATMENT IN AGING PATIENTS SUMMARY High blood pressure together with hyperlipydemia, lack of exercise, excessive alcohol intake and smoking are important risk factors for the appearance of heart and brain accidents. Among all hypertension is the most powerful factor for cardiovascular events presentation in persons aged over 65, being even worse if it is associated with diabetes. A hystoric profile of the major treatments recommended by different group of experts and the actual drugs used for treatment of high blood pressure in Spain and other European countries will also be given. Some of the negative results obtained in certain major clinical trials, particulally in protection from ischaemic heart attacks, may be explained in the base of poor blood pressure control, side effects of the drug used, such as hypelypidemia and glucose intolerance on one hand. In the other hand, organ protection and the main physiopathological event for development of high Correspondencia: Prof. Dr. Juan Florencio Macías Núñez Servicio de Nefrología Hospital Clínico 37007 Salamanca 59 J. F. MACIAS y M. REVERTE blood pressure in the aged, i.e. increase in vascular resistances were neglected at the time of planning the pharmacological approach. Results of two clinical trials carried out in our department are also comment. One of them analyzes the action of nitrendipine versus chlortalidone on blood pressure control, glomerular filtrate rate, renal blood flow, urinary Na+ output and diuresis at six months of treatment. The most interesting findings of the above clinical trial is that, apart from a good blood pressure control, nitrendipine maintains a discrete increase in diuresis and natriuresis most probably due to partial inhibition of Cl- - Na+ - K+ cotransport. Whereas chlortalidone exhibits a similar capacity to reduce blood pressure but a tendecy to reduce urinary Na+ output and diuresis along the six months of the observation period. In the other clinical trial, it is observed that enalapril also exerts a good control on blood pressure with reduction of blood glucuse and cholesterol in obese, smoking and diabetic patients. We conclude that any approach to the treatment of hypertension in the elderly should include reduction of peripheral resistances, protection of target organs, cholesterol, glucose and, obviously, of blood pressure. Key words: Hypertension. Diabetes. Aging. Nitrendipine. Risk factors. Chlortalidone. Enalapril. Durante muchos años se pensó que la presión arterial (PA) debería aumentar 10 mm Hg por década a efectos de mantener una adecuada perfusión orgánica. De este modo, la presión arterial sistólica (PAS) normal en una persona de 70 años sería de 170 mm Hg y en otra de 80, 180 mm Hg. Las reducciones de PA por debajo de estas cifras podrían sobrepasar la capacidad de autorregulación con su consecuente hipoperfusión orgánica. Lo arraigado de este falso concepto, la escasez de datos que permitieran evaluar el efecto de la PA elevada en personas mayores de 65 años, el considerar que la edad por sí constituía el mejor predictor de mortalidad, la mayor sensibilidad de los ancianos a los fármacos y la observación de que algunos de los entonces conocidos provocaban episodios de isquemia cerebral, reforzaron aún más la hipótesis de que el tratamiento de la hipertensión arterial (HTA) en ancianos no ofrecía beneficio alguno. En el estudio de veteranos 1 se observó que en los enfermos con PA muy elevadas, su disminución se acompañaba claramente de disminución de la morbimortalidad. En la HTA ligera-moderada no era el beneficio tan notorio y no quedaba muy claro el beneficio en pacientes mayores de 65 años, si bien este ensayo no se diseñó específicamente para analizar el efecto del tratamiento en el hipertenso anciano. Fue necesario la aparición de estudios epidemiológicos, hoy clásicos 2, 3 para probar que la HTA en mayores de 65 años es un factor de riesgo independiente para la aparición de accidentes cerebro y cardiovasculares (ACV) mortales o discapacitantes, grandes contribuyentes al problema sociosanitario. A raíz de ello, se diseñaron nuevos ensayos clínicos centrados en la HTA del anciano tanto sistólica como sistodiastólica. Los fármacos utilizados fueron alfametildopa, diuréticos tia60 zídicos, amiloride, y bloqueadores beta-adrenérgicos. Con todo lo anterior in mente, siguiendo las indicaciones del tratamiento escalonado de la OMS 4 con los hipotensores disponibles en aquella época y con el objetivo de disminuir la PA, se pusieron en marcha varios ensayos clínicos para evaluar el efecto del tratamiento de la HTA en edades avanzadas 5-10. Conforme fueron apareciendo los resultados de cada ensayo individualmente, se comprobó que si bien la disminución de ACV era clara, no lo era tanto el de fenómenos coronarios adversos como vemos en el STOP 9, e incluso MCR 10, no hubo beneficios en el grupo de ancianos tratados con bloqueadores betaadrenérgicos respecto al control. Fue necesario hacer metaanálisis de los ensayos citados para reconocer que el tratamiento con diuréticos, a dosis bajas, prevenía la aparición de ACV claramente y no tanto la isquemia coronaria 11, 12. Entre los estudios citados hay dos: STOP 9 y EWPHE 4 que han analizado la relación entre la edad y el beneficio del tratamiento, concluyendo que el tratamiento antihipertensivo es beneficioso hasta los 80 años, si bien este beneficio disminuye en relación inversa con la edad. ¿Cuál puede ser la causa de esta aparente incongruencia? En primer lugar, el objetivo. Así, cuando se plantearon los estudios citados, el objetivo fue reducir las cifras de PA con una terapéutica preestablecida (tratamiento escalonado de la OMS 4), cuyo primer escalón lo constituían los diuréticos y los bloqueadores beta-adrenérgicos. Si tuviéramos que hacer el planteamiento de objetivos hoy, este sería sin duda diferente, ya que su meta sería tratar la HTA. ¿En qué se diferencia este objetivo del anterior? Fundamentalmente en que junto con el descenso de los valores de PA, se utilizaría la terapéutica individua- HIPERTENSION ARTERIAL Y DIABETES EN EL ANCIANO lizada en vez de escalonada y se perseguiría la protección metabólica y de órganos diana. En segundo lugar y, probablemente, no menos importante, lo que hoy entendemos por control de la PA. En los estudios citados, el objetivo era alcanzar cifras de PAS iguales o inferiores a 160 mm Hg y PAD entre 95-90 mm Hg. Hoy se sugiere que el control adecuado sea 140 de PAS y 80 mm HD de PAD. En tercer lugar porque no se tuvieron en cuenta ni las peculiaridades del envejecimiento fisiológico, ni la fisiopatología al tiempo de diseñar la estrategia terapéutica. En este sentido se sabe que el fenómeno fisiopatológico más importante para la aparición de HTA en este segmento etario es el aumento de las resistencias periféricas y de la presión diferencial o presión del pulso. La presión del pulso es la relación que existe entre el volumen sistólico, el índice de eyección ventricular y especialmente la distensibilidad arterial. Esta última está disminuida en ancianos, ya que en los grandes vasos aparece engrosamiento de la íntima, disminución de la elastina, aumento del contenido de calcio, incremento de los glucosminoglicanos y del colágeno tipo IV y en los pequeños vasos depósitos hialinos en la media y la íntima e hipertrofia de las células musculares lisas. Un análisis más detallado de las características del envejecimiento y de la HTA en los ancianos se encuentra en las citas 13-15. Por tanto, cualquier fármaco que utilizemos para tratar la HTA en los ancianos junto a una reducción de la PA, deben tender a revertir o al menos limitar la progresión de las alteraciones previamente mencionadas. En cuarto lugar se han utilizado fármacos cuya administración produce hipercolesterolemia, hiperglucemia y/o resistencia a la insulina16 e incluso aumento de la creatinina sérica, como en el EWPHE por ejemplo 6. Entre las disfunciones metabólicas que se observan frecuentemente en ancianos se encuentran las dislipidemias y la mala utilización periférica de la glucosa. Es conocido de antiguo que la hipercolesterolemia, como tal, es un factor de riesgo para la presentación de accidentes coronarios. Esto, junto a los efectos secundarios de los fármacos citados, hace que el posible beneficio que se derive del control de la PA, quede solapado. A su vez, puede explicar en parte la menor protección frente a episodios coronarios que ACV observados en los ensayos clínicos citados y hace difícilmente aceptable las recomendaciones recogidas en el VI National Joint Committee17, donde después de recalcar la utilización de fármacos que exageren cambios posturales (como diuréticos a dosis elevadas, bloqueadores beta-adrenérgicos y bloqueadores alfa-adrenérgicos) finaliza con la recomendación de utilizar diuréticos y bloqueadores beta-adrenérgicos o combinaciones de ambos, son pretexto de que se han demostrado efectivos y que so con los que existe mayor experiencia. Si bien es cierto que los diuréticos a dosis bajas previenen claramente la aparición de ACV, no es tan claro que tengan el mismo efecto sobre la prevención primaria en la cardiopatía isquémica. Por el contrario, los bloqueadores beta-adrenérgicos no muestran protección clara en la prevención ni de ACV, ni de accidentes coronarios. Otra cosa es el beneficio probado que tienen en personas con isquemia coronaria establecida. Con la aparición hace ahora 20 años de los fármacos inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina y los antagonistas de canales L de calcio y, más recientemente de los fármacos bloqueantes de receptores AT1 de la angiotensina II (ARA), se han hecho multitud de ensayos clínicos en protección orgánica y metabólica, algunos de ellos en ancianos. Entre ellos, el SYSTEUR 18. Es el que específicamente se ha preocupado de evaluar la acción del nitrendipino, con la posibilidad de añadir enalaprilo y clorotiazida en pacientes mayores de 60 años con PAS entre 160-219 y PAD igual o menor a 95 mm Hg. Los resultados indican que el nitrendipino en mayores de 60 años con hipertensión arterial sistólica aislada reduce la tasa de complicaciones cardiovascular. La tasa de ictus se redujo desde 13,7 a 7,9 por 1.000 pacientes/año (reducción del 42%). La totalidad de accidentes cardíacos mortales y no mortales incluyendo muerte súbita, se redujo en el 23%. La mortalidad cardiovascular experimentó una ligera reducción sin significación estadística en el grupo tratado. Probablemente esta sea la causa de porqué los geriatras, en nuestro medio, utilizan como tratamiento de la HTA diuréticos en el 28% de los casos, antagonistas de los canales de calcio en el 28%, inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina en el 24,4%, asociaciones en el 13,4% y otros en el 5,9% 19. En otros países el 24% de ancianos está tratado con antagonistas de canales de calcio, el 24% con diuréticos, el 17,5% con inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina y el 10% con bloqueadores beta-adrenérgicos 20. Como vemos a pesar de la recomendación de utilizar bloqueadores betaadrenérgicos recomendados por grupos de expertos, los geriatras no encuentran el bloqueador beta-adrenérgico adecuado como fármaco de primera elección para el tratamiento de la HTA en ancianos. Nosotros hemos hecho dos estudios en personas mayores de 65 años, uno con enalaprilo para evaluar su acción sobre el control de PA y factores de riesgo cardiovasculares y, otro con nitrendipino frente a clortalidone con el objeto de evaluar el efecto sobre la función renal y control de PA. En este último se evaluó junto con el control de HTA la acción sobre filtrado glomerular, flujo sanguíneo renal, excreción de Na+ de clortalidona (25-50 mg/día) frente a nitrendipino (1020 mg) en 18 pacientes mayores de 65 años, de ambos 61 J. F. MACIAS y M. REVERTE sexos, al comienzo y a los seis meses de tratamiento. En la tabla I se recogen los datos de bioquímica de los pacientes tratados con nitrendipino. Tanto uno como otro fármaco fueron efectivos en el control de la PA. Lo que llamó la atención de este estudio fue que mientras nitrendipino aumentaba discretamente tanto la diuresis como la natriuresis, la clortalidona disminuía, también moderadamente, ambos parámetros (tabla II). Ello nos indica que el control de la PA efectuado por los diuréticos tiazídicos no se debe a una acción diurética, entendiendo como tal al incremento del volumen urinario, sino por otros mecanismos distintos. En un estudio en células MDCK, y por tanto en ausencia de interacciones hemodinámicas, se ha probado que el bloqueo de la entrada de calcio en la célula utilizando nitrendipino inhibe el cotransporte Cl- - Na+ - K+21. En el otro ensayo clínico evaluamos en 450 pacientes, seguidos durante un año, la acción del enalaprilo sobre el control de PA, colesterol, diabetes, obesidad y tabaquismo (tabla III). Como vemos, junto al control de la PA se redujo la glucemia y el colesterol respecto a los valores basales (fig. 1). La PA se redujo en algunos pacientes a 95, en otros a 90 y en otros a 85 mm Hg o menos. En cualquier nivel de PAD, el porcentaje de pacientes controlados fue menor que en los pacientes con HTA sin otros factores de riesgo añadidos (fig. 2). Respecto al control ambulatorio de PA (MAPA) en ancianos, hay pocos estudios clínicos. En uno, comparando lisinoprilo y nifedipino se observó que ambos fueron igualmente eficaces en el control de la PAS, PAD. Como efectos colaterales se objetivaron: tos en tres pacientes tratados con lisinoprilo y edemas en siete tratados con nifedipino de un total de 40 enfermos 22. Finalmente, y es un punto muy a tener en consideración, la valoración geriátrica antes de la inclusión en un determinado ensayo clínico. Por supues- Tabla II. Ensayo clínico nitrendipino versus clortalidona. Efectos de ambos fármacos sobre la función renal al final del estudio FG (ml/min) Tratamientos N Tiempo Basal 6 meses 81 86 C 100 100 PAH (ml/min) N 272 357 C 362 324 FENa+ (%) N C Diuresis (ml/24 h) N C 0,9 1,3 900 1.000 1,3 0,9 1.000 900 FG = filtrado glomerular; PAH = estimación del flujo plasmático renal mediante el ácido paraaminohipútico; FENa+ = fracción de excreción renal de sodio. N = nitrendipino (10-20 mg/día, 6 meses). C = clortalidona (25-50 mg/día, 6 meses). Tabla III. Sexo, edad, peso, altura, parámetros hemodinámicos, perfil bioquímico y factores de riesgo de los pacientes ancianos en el estudio con enalaprilo (n = 452) Sexo (V/M, %) Edad (años) Peso corporal (kg) Altura (cm) PAS (mm Hg) PAD (mm Hg) Frecuencia cardíaca (l/min) Glucemia (mg/dl) Colesterol (mg/dl) Diabetes (%) Fumadores (%) Dislipidemias (%) Obesidad (%) 37,2 / 62,8 69 ± 3 72 ± 11 161 ± 8 171 ± 14 102 ± 5 79 ± 9 108 ± 27 231 ± 41 19,1 24,8 41,1 47,6 Excepto para los factores de riesgo y el sexo, el resto de datos se dan como la media ± SD. ENALAPRILO 0 Reducción respuesta (%) Tabla I. Ensayo clínico con nitrendipino versus clortalidona. Bioquímica plasmática de los ancianos tratados durante seis meses con nitrendipino Parámetro Urea (mg/dl) Creatinina (mg/dl) Na+ (mEq/l) L+ (mEq/l) GOT (U/I) GPT (U/I) Fosfatasa alcalina (U/I) Acido útico (mg/dl) Glucemia (mg/dl) Colesterol (mg/dl) HDL-Colesterol (mg/dl) Triglicéridos (mg/dl) Basal 42 1 141 3,6 24 17 141 4,7 86 233 56 112 6 meses 43 1 141 3,8 23 16 151 4,1 81 237 61 97 -5 -10 -15 -20 -25 Fig. 1.--Estudio del enalaprilo en ancianos hipertensos. Reducción de la respuesta en porcentaje (%) de los sujetos tratados respecto a sus valores basales de: presión arterial sistólica (columna blanca), presión arterial diastólica (columna negra), glucemia (columna rayada) y colesterol (columna punteada). 62 HIPERTENSION ARTERIAL Y DIABETES EN EL ANCIANO A) Fumadores No fumadores B) Normales Dislipidemias 100 Pacientes controlados (%) Pacientes controlados (%) 100 50 50 0 <95 c diabéticos no 100 pacientes controlados 90 <85 pad d 0 <95> <90 normales obesos <85 pad 100 pacientes controlados 95 <90> <85 pad 50 0 <95> <90> <85 pad fig 2 --estudio del enalaprilo en sujetos hipertensos ancianos porcentaje de pacientes controlados con diversos factores riesgo columnas negras : fumadores a obesidad b dislipidemias c y diabetes d comparación sin e iguales cifras tensionales to ninguno los ensayos hasta ahora publicados ni que están curso mayores 65 años han hecho la valoración previa al tratamiento un ejemplo claro lo tenemos el tan discutido punto j o cifra pa tanto sistólica como diastólica seguimientos dos cinco national institute of aging established population for epidemiological studies in the elderly 23 se encontró una relación inversa entre pas mortalidad embargo tal aumentaba superiores 159 mm hg analizar las causas muerte evidenció clara asociación por cáncer valores desapareció anterior puede deducirse aumento global personas baja obedecía existencia enfermedad grave pronóstico vital infausto corto plazo no efecto directo ello es necesario hacer evaluación geriátrica igual hace otros enfermos geriátricos cualquier decisión terapéutica debe incluir menos grado dependencia para actividades básicas vida diaria índice katz estado cognitivo mediante cuestionado pfeiffer escala depresión yesagave cuestionario calidad siendo uno más completos filadelfia 24 otro puntos roce donde debemos llegar control nuevo nos aconseja mismos adultos norma general esto tomarse dogma ya debido características proceso en63 f macias m reverte vejecimiento hay cierto ajuste así razonable cuya oscile 160-180 reducir 140 aquellos sea superior 180 aconsejable 30 incluso 160 cuanto si esta 10 tres ocasiones repetidas largo meses intervención farmacológica tiene 95-100 haremos durante seis pasado este tiempo hubiéramos logrado reducirla habría instaurar farmacológico estos hubiera sería desde principio 12 hemos visto tratamientos utilizados apareciendo asociaciones monodosis estudios previos animales 25 diabéticos edad ha encontrado utilidad fármaco inhibidor enzima convertidora angiotensina antagonista canales calcio 26 resumen hta mayor factor presentación accidentes cerebro cardiovascular tratarla terapia ser integral solo consistente bajar presión arterial forma sosegada sino protección frente daño metabólico órganos diana fundamentándonos fisiopatología utilizar aquel cuyo mecanismo acción principal disminuir resistencias periféricas revertir sobre pared vascular hipertrofia miocitos disminuiría diferencial pulso cause ortostatismo afecte área cognitiva produzca desequilibrios hidroelectrolíticos deplección volumen importante antes comenzar vista resultados decidir tipo utilizado posiblemente minidosis comienzo bibliografia 1 veterans administration cooperative study group: effects morbidity hypertension i results patients with diastolic blood pressure averaging 115 through 129 am med asscociaton 202: 1028 1967 kannel wb brand fn: risk factors en: andreas r bier-man eg hazzard wr eds principles geriatric medicine macgraw-hill 104-109 new york 1985 3 amery hansson l andren cols acta scand 210: 221-229 1981 4 who: report world health organization expert committee who technical series 628 geneve 1978 5 by management heart foundation australia treatment mild aust 2: 398-402 6 amary birkenhager w brixko p mortality and from european working party high trial lancet i: 1349-1354 7 coope warrender ts: randomized primary care bmj 293: 1145-1151 1986 8 shep research prevention stroke antihypertensive drug older persons isolated systolic final program jama 265: 3235-3264 1991 9 dahloft lindholm lh swedish patient stop-hypertension 338: 1281-1285 mrc party: medical councial adults: 304: 405-412 1992 11 thijs fagard lijnen meta-analysis outcom trials hypertensives 10: 1103-1109 ogilvie r: elderly: therapeutic recomendations developed clinical geriatrics nephrol urol 6: 3-11 1996 13 macías núñez jf maldonado hipertensión geriatría jarpyo madrid 1989 14 cameron js renal function disease butterworks londo 1987 15 jf: oxford textbook nephrology ª edition publications 1: 77-92 1998 16 ferrari rosman weidman p: agents serum lipoproteins glucose metabolism cardiol 67 supl 26b-35b 17 vi jnc: sixth joint on detection evaluation arch intern 157: 2413-2446 1997 18 staessen ia europe syst-eur investigators: randomised double-blind comparison placebo active 350: 757-765 19 echa: estudio colaborativo eplipharma 81 barcelona 20 espeland ma: jags 44: 1183-1189 21 lópez-burillo s agatipo-serrano mt garay rp inhibition nitrendipine 86rb fluxes subconfluent mdck cells eur pharmacol 289: 259-265 1965 22 ortega gonzález g lópez almenar sanz castro s: antihipertensivo dellisinopril nifedipino monitorización ambulatoria continua rev esp gerietr gerontol 31: 353-358 education programme group 23: 275-285 1994 rodríguez mañas martell claros n consideraciones específicas anciano 7: 3307-3309 flores arévalo gallego benefical effect long-term combination an aec inhibitor calcium channel blocker injury rats nephrectomy exp 39-49 bitar martín lópez-novoa jm reduction angiotensin-converting enzyme inhibitors: verapamil nephron 75: 486-487 64