NEFROLOGÍA. Vol. XXIV. Número Extraordinario (II). 2004 Guías de Gestión de Calidad del Líquido de Diálisis (LD) R. Pérez García1, E. González Parra2, F. Ceballos3, R. Escallada Cotero4, M.ª I. Gómez-Reino5, P. Martín-Rabadán6, A. Pérez García7, R. Ramírez Chamond8, P.-E. Sobrino9 y C. Solozábal10 Coordinador. Nefrólogo Hosp. G. U. Gregorio Marañón. Madrid. 2Coordinador (responsable de la confección de guías y representante de la SEN). Nefrólogo. Hosp. Central de la Defensa. Madrid. 3Sistemas de tratamiento del agua FMC de España. 4Nefrólogo. Hosp. Marqués de Valdecilla. Santander. 5Farmacéutica. Dirección General de Medicamentos de Uso Humano. 6Microbiólogo. Hosp. G. U. Gregorio Marañón. 7Nefrólogo. Hosp. General U. de Valencia. 8Investigador. Hosp. Reina Sofía. Córdoba. 9Técnico de hemodiálisis. Hosp. de La Princesa. Madrid. 10Nefrólogo. Hosp. Virgen del Camino. Pamplona. 1 RESUMEN Guías de gestión de calidad del líquido de diálisis La Sociedad Española de Nefrología ha elaborado una Guía sobre la calidad del líquido de diálisis. La guía establece recomendaciones sobre los estándares necesarios para preparar el dializado: agua, concentrado y los sistemas necesarios para su elaboración.. Esta guía se fundamenta en la Farmacopea Europea, la Real Farmacopea Española, los estándares y recomendaciones prácticas de la AAMI, las Guías Europeas para hemodiálisis (sección VI) y revisión de la literatura acompañado de su nivel de evidencia, así como la opinión del Comité de expertos que ha elaborado la guía. Se han definido dos niveles de calidad del agua: purificada y altamente purificada (ultrapura) y para el dializado: dializado estandar y dializado ultrapuro. La utilización de un dializado ultrapuro es necesario para la hemofiltración y hemodiafiltración en línea y deseable en la hemodiálisis de alto flujo para prevenir complicaciones: inflamación, malnutrición, anemia y amiloidosis. Se definen los niveles máximos de contaminantes requeridos en la calidad del agua, concentrados y dializados: químicos (1.1.2), microbiológicos y endotoxinas. Simultáneamente se especifican la frecuencia de monitorización, mantenimiento, así como los mecanismos para su corrección. En los apéndices se describen los métodos de recogida de las muestras y su análisis. Para la monitorización microbiológica se recomiendan los medios TSA o R2A, con un periodo de incubación de 5 días a una temperatura de 30-35 ºC. La calidad del dializado involucra a todo el personal de diálisis y su control requiere protocolos estrictos. Los nefrólogos encargados de la diálisis tienen la última responsabilidad en la calidad del dializado. Todas las sugerencias y preguntas relacionadas con esta guía serán atendidas en www.senefro.org. SUMMARY Guideline for Dialysate (LD) Quality of Spanish Society of Nephrology A Best Practice Guideline about Dialysis fluid purity has been developed under the leadership of the Spanish Society of Nephrology. The Guideline has established recommendations for standards for preparing dialysate: water, concentrates and hemodialysis proportioning systems. The Guideline was based on the European pharmacopoeia, the Real Farmacopea Española, the AAMI Standards and Recommended Practices, European Best Practice Guidelines for Haemodialysis (Section IV), literature reviews, according to their level of evidence, and the opinion of the expert spanish group. Two levels of quality of water were defined: purified water and high purified water (Ultra pure) and for dialysate: standard dialysate and ultra pure dialysate. Regular use of ultra pure dialysate is neccessary for hemofiltration and hemodiafiltration on-line and desirable for high-flux hemodialysis to prevent and delay the occurrence of complications: inflammation, malnutrition, anemia and amyloidosis. Water, concentrates and dialysate quality requirements are defined as maximum allowable contaminant levels: chemicals (1.1.2), microbial and endotoxins: Microbial (CFU/ml) Purified water High purified water Concentrates Standard dialysate Ultra pure dialysate 100 10 CFU/ 100 ml 1.000 1 Endotoxins LAL test (EU/ml) 0,25 0,03 0,5 0,5 0,03 Monitoring frequency, maintenance and corrective actions were specified. Methods of sampling and analysis were described in appendix (Anexos). For 1 R. PÉREZ GARCÍA y cols. microbiological monitoring, TSA or R2A medium are recommended, incubated during 5 days at a temperature of 30-35º C. The dialysate quality assurance process involves all dialysis staff members and requires strict protocols. The physician in charge of hemodialysis has the ultimate responsibility for dialysate quality. All suggestions and questions about this Guideline are wellcome to www.senefro.org Key words: Dialysate. Water treatment for hemodialysis. Hemodialysis. Concentrate. Endotoxins. INTRODUCCIÓN El líquido de diálisis (LD) es un elemento fundamental de la hemodiálisis (HD). Es un medio líquido que se pone en contacto con la sangre a través de la membrana semipermeable del dializador durante la sesión de hemodiálisis. Permite el intercambio de sustancias, fundamentalmente solutos, con la sangre de forma bidireccional. Se trata de una solución electrolítica preparada extemporáneamente por el monitor de hemodiálisis (MHD) a partir de agua purificada y solutos proporcionados en forma de concentrados electrolíticos o sales no disueltas. La composición del LD así formada es prácticamente isotónica y tiene una composición electrolítica parecida al plasma. Las diferencias de sus concentraciones están en función de los gradientes necesarios para lograr los balances adecuados de cada sustancia, en función de las necesidades del paciente. La calidad y pureza del LD es uno de los principales requisitos de la técnica de hemodiálisis. De hecho, la presencia de contaminantes en el LD expone al paciente a un riesgo de acumular sustancias tóxicas, dando lugar a complicaciones tanto agudas como crónicas. Algunos contaminantes pueden interaccionar con células o proteínas, desencadenando fenómenos de bioincompatibilidad, que se añaden a los producidos por otros componentes del circuito sanguíneo extracorpóreo de la hemodiálisis. La pureza y calidad del LD es la consecuencia de una compleja cadena de procesos en la que cualquier error tiene un gran impacto en el producto final. Es por tanto necesario cuidar todos los elementos y pasos necesarios para la producción del LD. Las condiciones de preparación, distribución y almacenamiento deben estar diseñadas para minimizar el riesgo de contaminación química y microbiológica. Para facilitar su compresión, esta guía se desarrolla en seis puntos fundamentales: 1) Sistemas de tratamiento del agua. 2) Concentrados electrolíticos y sales en polvo. 2 3) 4) 5) 6) Monitor de hemodiálisis. Control de calidad. Métodos de prevención y corrección. Gestión de calidad del LD. La guía comprende un índice, una guía rápida con las normas, en negrilla, y recomendaciones fundamentales, un texto con los razonamientos y evidencias que sustentan las mismas y unos anexos donde se detallan componentes de equipos y metodología. GLOSARIO DE TERMINOLOGÍA Y DEFINICIONES Agua altamente purificada o ultra pura: Se define como agua altamente purificada o ultra pura la que se ajusta a un contenido de contaminantes químicos de acuerdo con lo recomendado en el apartado 3.1.2. Su conductividad máxima es 1,1 µS.cm-1, medida a 20º C *; el carbón orgánico total máximo es 0,5 mg/l; nitratos máximo 0,2 ppm; tiene menos contaminación bacteriana de 10 UFC/100 ml, determinado por filtración con membrana, con al menos 200 ml de agua altamente purificada y menos de 0,25 UE/ml. Referencia: Real Farmacopea Española 2.1 07/2002:1927; pág. 2950. European Pharmacopoeia 4.3 07/2002:1927; pág. 3157. Esta Guía considera que el nivel de endotoxinas debe ser inferior a 0,03 UE/ml. * Ver apéndice 1. Agua de aporte o bruta: Se entiende como agua de aporte al agua que se va a tratar, bien si procede de la red municipal, se capta de un pozo o se recibe en camiones cisterna. Agua de rechazo o «concentrado»: Es el agua que no ha pasado a través de las membranas de ósmosis y que lleva la práctica totalidad de las sales y de los contaminantes. Agua estéril apirógena: Es el agua libre de organismos vivos y esporas. La esterilidad viene definida como la presencia de un número de bacterias viables inferior a 1* x 10-6 UFC/ml y < 0,03 UE/ml. Agua pretratada: Es el agua sometida a todos los procesos previos a su llegada al equipo de ósmosis o tratamiento. Agua purificada: Es el agua destinada a la preparación de medicamentos o de líquidos de diálisis que no deben ser necesariamente estériles y exentos de pirógenos. Ver características en Real Farmacopea Española 2.1 07/2002, 0008, pág. 657. Ver apartado 3 de esta Guía. AAMI-Asociación para el Avance de la Instrumentación Médica: Recomienda estándares para procedimientos médicos en los Estados Unidos de América. www.aami.org. Ver anexo 5. Bacterias heterótrofas: Bacterias que desde el punto de vista metabólico dependen para su desa- GUÍAS DE GESTIÓN DE CALIDAD DEL LÍQUIDO DE DIÁLISIS (LD) rrollo de la utilización de compuestos orgánicos. Este es un grupo muy amplio y diverso que incluye especies simbiontes, saprofitas y patógenas. El término heterótrofo se utiliza comúnmente como nombre genérico para las bacterias del agua con escasos requerimientos nutricionales. Bacterias quimiosintéticas: Aquellas capaces de sintetizar sus nutrientes y de obtener energía a partir de compuestos inorgánicos. Bidón tampón: Bidón instalado al inicio de una planta de tratamiento de agua para facilitar su control. Su función no es la de almacenar agua, sino la de estabilizar el proceso y no depender de la presión de alimentación del agua de aporte. Biofilm: Colonias de bacterias asentadas sobre las superficies de los circuitos hidráulicos, protegidas por un ecosistema de precipitados minerales y una matriz polisacárida mucosa extracelular, que se reproducen y generan en lugares de estancamiento. Su presencia se asocia a fuerte contaminación bacteriana > 1.000 UFC/ml. Es fuente activa de endotoxinas y otros derivados bacterianos biológicamente activos. Es resistente a la mayoría de los desinfectantes. Caudal nominal: Es el caudal que produce un equipo de ósmosis inversa en condiciones ideales. Conductividad: Es la densidad de corriente dividida por la amplitud del campo eléctrico e inversa de la resistividad. La concentración de electrolitos en el agua se relaciona de forma directa en la conductividad eléctrica de la solución. Se mide en S.cm-1. Cloraminas: Productos formados por la combinación del cloro libre con amonio. El amonio puede proceder de la descomposición vegetal, otros contaminantes orgánicos o aportado por los responsables de la potabilidad del agua para desinfectarla. Son extremadamente oxidantes y tóxicas para los pacientes en hemodiálisis. Cloro libre: Cloro molecular disuelto. CSA: Asociación de Estándares Canadiense. Descalcificador o «ablandador»: Dispositivo para reducir la dureza del agua, mediante la eliminación del calcio y magnesio por intercambio iónico con cationes ligados a resinas. Desinfección: Proceso de destrucción de microorganismos, que reduce su número, pero no los elimina. La esterilización reduce el número hasta un nivel seguro, dado que la eliminación total es virtualmente imposible. Puede ser química o térmica. Desionizador (DI): Dispositivo para reducir los iones libres en el agua, mediante lechos dobles o mixtos de resinas catiónicas y aniónicas. Desionizador eléctrico continuo (CDI) o electrodesionizador: Dispositivo para reducir la concentración de iones libres en el agua, cationes y aniones, mediante un campo eléctrico. Endotoxina: Sustancia pirógena y biológicamente activa, lipopolisacárida, liberada de la pared celular externa bacteriana Gram-negativa. Se miden en Unidades de Endotoxina UE/ml o en Unidades Internacionales UI/ml, que actualmente son equivalentes. Esponjamiento de un lecho: Es el incremento de volumen aparente de un lecho al ser sometido a un lavado a contracorriente. Exotoxina: Proteínas con capacidad pirogénica secretadas por los microorganismos. Filtro de carbón activado: Filtro empleado para eliminar del agua cloro, cloraminas y sustancias orgánicas, por medio de la adsorción de la estructura micro porosa del carbón activado. Filtro de cartucho: Esta formado por un cilindro de material poroso que al pasar el agua a través de él retiene las partículas de menor tamaño que el del poro. Filtro de cartucho bobinado: Es un filtro de cartucho formado por un alma rígida perforada en el que el material poroso esta formado por un cordón que puede ser de algodón, polipropileno u otro similar y que dependiendo del tipo de hilo, del numero de hilos por vuelta y de la presión del bobinado se obtiene mayor o menor capacidad de filtrado. Pueden retener partículas entre 1 y 100 µm. Filtro de cartucho plisado: Es un Filtro de cartucho formado por un alma rígida perforada en el que el material poroso es de poco espesor y mucha superficie, «una especie de papel» y doblado en zigzag, sellado por ambos extremos y unidos al alma. La capacidad de filtrado lo determina la porosidad del material filtrante. Pueden retener partículas y bacterias de hasta 0,2 µm. Filtro de lecho: Filtro compuesto por un recipiente lleno de un material rígido granulado de tamaño homogéneo, que retiene las partículas en los espacios libres. Para eliminar las partículas retenidas hay que hacerle lavados a contracorriente. LAL Limulus Amebocito Lisado (Análisis de Lisado de Amebocito de Limulus): Ensayo especifico de detección de endotoxinas, basado en el lisado de amebocitos del cangrejo Limulus polyphemus. Lavado a contracorriente: Proceso a que se somete un filtro de lecho consistente en introducir el agua por la parte inferior a un caudal ascendente para esponjar el lecho y permitir la eliminación de las partículas retenidas. Para el correcto lavado la velocidad del agua debe ser ligeramente superior a la velocidad de fluidificación para conseguir un esponjamiento del lecho en un 10% al menos. Lavado a corriente: Proceso a que se somete un filtro de lecho consistente en introducir el agua por la parte superior y eliminar el agua utilizada en el lavado a contracorriente, que no ha sido filtrada. Líquido de diálisis ultrapuro: Líquido de diálisis producido preferentemente con agua altamente pu3 R. PÉREZ GARCÍA y cols. rificada, con menos de 1 UFC/ml y menos de 0,03 UE/ml de endotoxinas y que ha pasado por un ultrafiltro inmediatamente antes del dializador. Lipopolisacáridos (LPS): Endotoxinas compuestas por lípidos y azúcares (polisacáridos). Microfiltro: Filtro que es capaz de eliminar partículas menores a 1 µm de diámetro. (0,1-0,3 µm según la AAMI). Nanofiltración: retiene compuestos orgánicos con pesos moleculares entre 300 y 1.000 D. retiene algunas sales y trabaja a menos presión que la OI. Ósmosis Inversa (OI): Proceso de purificación del agua mediante el tamizado a través de una membrana y rechazo del concentrado iónico. Elimina iones y contaminantes orgánicos de peso molecular > 100 D. Permeado o «filtrado»: Fluido que ha pasado a través de una membrana de ósmosis inversa. Pirógeno: Sustancia que induce fiebre. Los pirógenos externos (endotoxinas/exotoxinas) inducen pirógenos internos, citoquinas, como IL-1 o TNF, que son mediadores en la inducción de fiebre e inflamación. Sustancias capaces de activar a las células mononucleares de la sangre. Prefiltro o «filtro de sedimentación o de arena»: Filtro de lecho que elimina grandes partículas, entre 500-20 µm y se coloca en el agua de entrada al tratamiento. Permite contralavados. R2A: Medio de cultivo para bacterias especialmente indicado para contaminantes del agua, por su alta sensibilidad. Ver composición en anexo 1.2. Resina: Cationes, aniones o mezcla fijada a gránulos, en los lechos de intercambio iónico como los de los descalcificadores y desionizadores. Resistividad: Resistencia de un medio al paso eléctrico. Es la inversa de la conductividad. A menor número de electrolitos mayor resistividad. Una resistividad de 1Mµ/cm es lo mismo que una conductividad de 1 microS/cm. TGEA: Medio de cultivo para bacterias, recomendado por las Guías Europeas, junto al R2A. Tiempo de contacto, en ingles Empty Bed Contact Time «EBCT»: Tiempo de contacto del agua con el lecho de carbón activado. Se calcula con la siguiente ecuación EBCT = (7,48 * V)/Q, donde V es el volumen aparente del lecho y Q el flujo del agua expresado en galones /min. TSA: Medio de cultivo para bacterias recomendado en esta Guía. Ver composición en anexo 2.1. Unidades de endotoxinas por ml (UE/ml): Unidades de endotoxinas (ET) tituladas mediante una prueba basada en la activación de un lisado de amebocitos Limulus (LAL). Las ET varían en su actividad según su composición, por lo que su actividad se refiere al estándar de E. Coli. (O: 113: H10). La relación de la actividad y la masa varía con el lote de 4 LAL y el lote de ET estándar. En general, 0,012 unidades de endoxinas equivalen aproximadamente a un picogramo. Genéricamente la relación es 10 UE por ng. La determinación cromogénica es la más sensible, aunque otros métodos (colorimétricos, fluorimétricos, GEL-CLOT) son utilizados de forma habitual en estas determinaciones. Ver anexo 2.2. Unidades formadoras de colonias (UFC): Unidad de medida de bacterias viables. Refiere el número de colonias bacterianas que se han desarrollado en un medio de cultivo sólido. Se expresan en UFC por mililitro de líquido. Ultrafiltración, como método de diálisis: Transporte convectivo de solutos a través de una membrana, mediante un gradiente hidrostático de presiones (presión transmembrana). Ultrafiltración, como tratamiento del LD: es un proceso similar a la OI. Rechaza contaminantes entre 1.000 D y 0,1 µm La ultrafiltración requiere presiones bajas para operar. Retiene fundamentalmente sustancias orgánicas, bacterias y pirógenos. La efectividad de las membranas en ultrafiltración se determina como el menor peso molecular que rechaza más del 90% (En inglés, MWCO). Ultrafiltro: Filtro de membrana (polisulfona, poliamida) empleado para eliminar los componentes microbianos del agua de diálisis, en el post-tratamiento del agua de diálisis o más comúnmente en los líquidos de diálisis. Algunos ultrafiltros retienen ET por adsorción. También se usa como sinónimo de dializador. Ultravioleta: Radiación ultravioleta utilizada para eliminar microorganismos. USP: United States Pharmacopoeia. Velocidad de fluidificación: Es la velocidad de contralavado de un filtro de lecho a la que este se ve sometido a una fuerza ascendente igual a su peso. Su volumen aparente no varía, su esponjamiento es cero. Venteo: Entrada y salida de aire que se produce cuando varia el volumen de un líquido almacenado en un bidón rígido. Puede estar dotado de un filtro de 0,2 µm para que ese aire entre en las debidas condiciones. Volumen aparente de un lecho: Es el volumen que ocupa un lecho cuando se esponja con un lavado contracorriente. Volumen real de un lecho: Es el volumen que ocupa un lecho en un recipiente. Se entiende que el espacio existente entre las partículas es un volumen ocupado por el propio lecho. ABREVIATURAS AAMI: Association for the Advancement of Medical Instrumentation: www.aami.org CDI: Desionizador eléctrico continuo o electrodesionizador. GUÍAS DE GESTIÓN DE CALIDAD DEL LÍQUIDO DE DIÁLISIS (LD) CQ: Citoquinas o Interleuquinas. DI: Desionizador. EBCT: TCL. HD: Hemodiálisis. LAL: Limulus Amebocito Lisado. LD: Líquido de diálisis. LPS: Lipopolisacáridos/Endotoxinas. MHD: Monitor o máquina de HD. OI: Ósmosis inversa. ppm: Partes por millón. PTM: Presión transmembrana. R2A: Medio de cultivo R2A de Reasoner. Test LAL: Análisis de Lisado de Amebocito de Limulus. TCL: Tiempo de contacto con el lecho, en inglés: Empty Bed Contact Time (EBCT). TDS: Sólidos totales disueltos. TSA: Bacto Tryptic Soy Agar, agar tripsonizado de caseína y soja. UE: Unidades de Endotoxinas = UI: Unidades internacionales de endotoxinas. UFC: Unidades formadoras de colonias. USP: United States Pharmacopoeia. * * * * PUREZA Y CALIDAD DEL AGUA PARA HEMODIÁLISIS AGUA PURIFICADA PARA HEMODIÁLISIS (HD) Como norma básica, cualquier tratamiento de agua para hemodiálisis debe estar diseñado para satisfacer como mínimo las especificaciones de los niveles químicos y bacteriológicos recomendados en la Real Farmacopea Española y en la Farmacopea Europea, mencionados en esta guía, así como su mantenimiento en el tiempo. Microbiología Nivel máximo admisible Siguiendo la Real Farmacopea Española, el agua purificada que se emplea para diluir el concentrado de diálisis, desde el punto de vista de los requisitos bacteriológicos, debe contener menos de 100 UFC/ml. Especificaciones (ver anexo 2.1) Estos números de UFC corresponden a la media del número total de bacterias aerobias viables, capaces de generar una colonia visible, de cada muestra sembrada por duplicado, empleando el medio TSA, incubadas durante 5 días a una temperatura de 30 a 35º C. Se considera que los resultados generales del muestreo son aceptables si ninguna de las muestras ofrece un recuento diez veces superior a los límites antes fijados, más de 1.000 UFC/ml o no hay más de dos muestras que tengan recuentos iguales o superiores al nivel máximo fijado. La Real Farmacopea Española no establece unos límites de contaminación específicos para hongos en el agua de diálisis. Lo que sí fija es que debe utilizarse un medio de cultivo para hongos, Sabouraud o similar y que la temperatura de incubación debe ser de 20 a 25º C. Para más especificaciones y recomendaciones sobre este apartado consultar el anexo 2.1. Niveles de pureza microbiológica de actuación Recomendamos que se tomen medidas correctoras, desinfecciones, cuando los recuentos bacterianos alcancen una cantidad del 50% de los exigibles: Presencia de más de 50 UFC/ml de bacterias aerobias viables en TSA leídas tras 5 días de incubación a una temperatura de 30 a 35º C. Niveles de pureza microbiológica deseables Mientras no sea factible la utilización de agua estéril libre de pirógenos en la diálisis, sería deseable alcanzar los mismos niveles de recuento bacterianos, que se describieron antes como exigibles, pero empleando el método de detección más sensible. Este actualmente es el cultivo en medio R2A incubado a temperatura ambiente durante un mínimo de 14 días. Aunque hay poca base bibliográfica que lo apoye sería deseable que los hongos no supongan un porcentaje superior al 10% del total de las colonias de organismos aerobios. 5 R. PÉREZ GARCÍA y cols. En una segunda fase, se puede aumentar la calidad del agua de diálisis al nivel denominado «agua altamente purificada o ultra pura» cuyo nivel máximo de contaminación esta fijado en menos de 0,1 UFC/ml. Para poder medir con precisión estas cantidades es necesario analizar el contenido de una muestra mayor de 200 ml de agua ultra pura mediante filtración. Niveles máximos admisibles de endotoxinas El contenido de endotoxinas en el agua purificada para hemodiálisis no debe exceder las 0,25 UE/ml, según especifica la Real Farmacopea Española, medido mediante una prueba LAL con suficiente sensibilidad. La calidad bacteriológica del agua y del líquido de diálisis debe incluir la determinación de microorganismos y endotoxinas. Niveles máximos de contaminantes químicos en el agua purificada El agua purificada para hemodiálisis no debe contener una concentración de contaminantes mayor que las siguientes (ver anexo 4): Aluminio: Espectrometría de absorción atómica. Antimonio: Espectrometría de absorción atómica. Arsénico: Espectrometría de absorción atómica. Bario: Espectrometría de absorción atómica. Berilio: Espectrometría de absorción atómica. Cadmio: Espectrometría de absorción atómica. Calcio: Espectrometría de absorción atómica. Cloraminas: Colorimétrico. Cloro libre: Colorimétrico. Cromo: Espectrometría de absorción atómica. Cobre: Espectrometría de absorción atómica. Cianida: Espectrofotometría. Fluor: Fotoluminiscencia molecular. Magnesio: Espectrometría de absorción atómica. Mercurio: Espectrometría de absorción atómica. Nitrato, como N: Colorimétrico. Plata: Espectrometría de absorción atómica. Plomo: Espectrometría de absorción atómica. Potasio: Fotómetro de llama. Selenio: Espectrometría de absorción atómica. Sodio: Fotómetro de llama. Sulfato: Método turbidimétrico. Talio: Espectrometría de absorción atómica. Zinc: Espectrometría de absorción atómica. 0,01 mg/l (10 µg/l) 0,006 mg/l 0,005 mg/l 0,100 mg/l 0,0004 mg/l 0,001 mg/l 2 mg/l ó 0,05 mmol/l 0,100 mg/l 0,500 mg/l 0,0140 mg/l 0,100 mg/l 0,0200 mg/l 0,200 mg/l 2 mg/l ó 0,08 mmol/l 0,001 mg/l 2,0000 mg/l 0,005 mg/l 0,005 mg/l 2 mg/l ó 0,08 mmol/l 0,0900 mg/l 50 mg/l ó 2,2 mmol/l 100 mg/l 0,0020 mg/l 0,100 mg/l ductividades menores de 20 µS.cm-1. Ver apéndice 1. Para más detalles consultar el anexo 4. AGUA ALTAMENTE PURIFICADA (ULTRA PURA) Se define como agua altamente purificada o ultra pura la que con un contenido de contaminantes químicos de acuerdo con lo recomendado en el apartado 3.1.2, su conductividad máxima es 1,1 µS.cm-1*; el carbón orgánico total máximo es 0,5 mg/l; nitratos máximo 0,2 ppm; tiene una contaminación bacteriana menor de 10 UFC/ 100 ml, determinado por filtración con membrana, con al menos 200 ml de agua altamente purificada y menos de 0,03 UE/ml. Referencia: European Pharmacopoeia 4.3 07/2002: 1927; pág. 3157. *En lugares donde el agua de aporte sea muy dura, de forma transitoria, se puede admitir conductividades menores de 20 µS.cm-1. Ver apéndice 1. El uso de agua altamente purificada es recomendable para fabricar un líquido de diálisis ultrapuro para las modalidades de hemodiálisis convencional y hemodiálisis de alto flujo. (Evidencia nivel: C.) DISEÑO DE UN SISTEMA DE TRATAMIENTO DE AGUA No existe un tratamiento de agua igual para todas las unidades de diálisis, pues dependerá de: calidad química y bacteriológica del agua de aporte a tratar, su procedencia y posibles variaciones de los elementos disueltos en ella a lo largo del tiempo, limitaciones arquitectónicas, necesidades cuantitativas, necesidades cualitativas, presupuesto económico, perspectivas de evolución tanto de los propios tratamientos de agua como de las nuevas técnicas de diálisis. La composición básica de un sistema de tratamiento de agua para hemodiálisis debe consistir en un pretratamiento, donde se eliminarán la mayoría de los elementos indeseables, y un tratamiento con ósmosis inversa y algún otro elemento que permita alcanzar el nivel de agua purificada en su funcionamiento normal, generalmente una segunda etapa de ósmosis. El pretratamiento deberá contar al menos con un filtro de retención de partículas en suspensión o sedimentos, descalcificador y filtro de carbón (anexo 1.1) diseñados para las características del agua de aporte, con aparatos duplicados si los niveles del elemento a eliminar se consideran muy altos y susceptibles de provocar graves problemas en caso de fallo (ver anexo 1). Es básico tener presente los problemas que el mal diseño del pretratamiento puede tener en etapas posteriores: el cloro puede dañar las membranas de ósmosis, la presencia de calcio puede saturarlas, o pasar estos elementos a la red de distribución y por tanto llegar hasta el paciente. El agua purificada deberá tener un conductividad máxima de 4,3 µS.cm-1 a 20º C, según especifica la Real Farmacopea Española y en las Guías Europeas (1). En lugares donde el agua de aporte sea muy dura, de forma transitoria, se puede admitir con6 GUÍAS DE GESTIÓN DE CALIDAD DEL LÍQUIDO DE DIÁLISIS (LD) El filtro de carbón debe ir siempre instalado inmediatamente antes de la ósmosis inversa, y lo más próximo a ésta, pues una vez que el agua está declorada puede correr serios riesgos de contaminaciones, sobre todo al paso de otros filtros donde se ralentiza su velocidad. Cuando el agua de aporte tenga niveles elevados de cloraminas u otros contaminantes orgánicos, contaminación municipal, industrial o agrícola del agua, se recomienda la utilización de dos filtros de carbón activado en serie, realizando las determinaciones analíticas de una toma entre los dos. Después del pretratamiento debe instalarse las membranas de ósmosis, interponiendo un filtro de al menos 5 µm, que evite la posibilidad de que pequeñas partículas de carbón pasen a la misma, entendiéndose ésta como el elemento básico de tratamiento para obtener agua de calidad de acuerdo a las normas reflejadas. La instalación de otros elementos posteriores a la ósmosis no solo garantiza una mayor calidad del agua, sino además, en caso de fallo de la ósmosis pueda disponerse de agua que siga cumpliendo los criterios de calidad básicos. Estos elementos pueden ser una segunda etapa de ósmosis, alimentada por el permeado de la primera y con bombas independientes entre ambas etapas de manera que en caso de fallo de una la otra pueda seguir suministrando agua, o un electrodesionizador. No se recomienda utilizar los desionizadores de resinas por su alto riesgo de contaminación. Ver anexo 1.1. Tanto el electrodesionizador como la lámpara ultravioleta deberían acompañarse siempre con la instalación de ultrafiltros, capaces de retener hasta el nivel de endotoxinas, pues en el caso del primero no tiene capacidad de filtro y la segunda puede aportar al agua endotoxinas derivadas de su acción bactericida. El depósito de trabajo previo a la OI debe ser lo más pequeño posible. Los elementos posteriores a la primera etapa de osmosis deben estar dispuestos de forma que permitan distintas configuraciones, pudiendo sumarse o complementarse, la más recomendable es una segunda etapa de osmosis (en serie). Los elementos que puedan ser sometidos a desinfección y/o desincrustración deben poder contar con accesorios que permitan realizar esta función de la manera más rápida y fiable posible: Bombas de adicción de desinfectante incorporadas, sistemas programados de lavado, programas de los propios equipos, etcétera. ALMACENAMIENTO Y DISTRIBUCIÓN DEL AGUA Una vez tratada el agua se debe distribuir directamente a los puestos de consumo sin tanques o bidones de almacenamiento, retornando la sobrante a la entrada del tratamiento. El sistema de tuberías y fontanería debe diseñarse para prevenir la contaminación bacteriana y ser fácilmente desinfectado. (Evidencia nivel C.) Almacenamiento El agua tratada almacenada es susceptible de contaminaciones, por lo que se debe evitar. El almacenamiento de agua genera dificultades de desinfección. Cuando existan depósitos de agua tratada, cualquiera que sea el volumen, deben estar herméticamente cerrados, opacos, preferiblemente de acero inoxidable, base cónica, con la salida de agua por la parte inferior y con filtro de venteo antibacteriano de 0,2 µm. La entrada de agua debe ser en forma de ducha. Al prescindir de depósitos de agua tratada debe garantizarse el suministro de agua de aporte, los sistemas pueden ser: ­ Doble acometida de agua. ­ Depósito de agua de aporte, debiendo tener las mismas características que si se tratara de agua tratada. ­ Depósito de agua pretratada, con las mismas características que el punto anterior. En estos dos casos cabe la posibilidad de tratamientos conservantes que garanticen la no contaminación del agua. Red de distribución El agua tratada se muestra ávida de adquirir sustancias de los elementos que estén en contacto con ella, por lo que la red de distribución debe estar realizada con materiales que no aporten nada al agua o se sospeche puedan hacerlo; no se puede utilizar cañerías de cobre, hierro o aluminio; sin fondos de saco, en tubo continuo que evite empalmes e intersecciones, con la menor longitud posible. Si se utiliza acero inoxidable debe ser de calidad farmacéutica. El tubo que alimenta al monitor desde la red de distribución deberá considerarse como un elemento más de la propia red de distribución. Tiene que circular a velocidad que minimice los riesgos de contaminación y formación de biofilm, > 1 m/seg, por lo que se debe calcular especialmente su sección. El agua no consumida debe retornar al tratamiento de agua y pasar de nuevo por él. Las uniones en los materiales plásticos implican recovecos y alteraciones bruscas en la linealidad del tubo que implican reservorios y ruptura del flujo laminar. Estas uniones se encuentran tanto en los codos cuando éstos se colocan para cambiar la dirección del tubo, como en las derivaciones a los monitores 7 R. PÉREZ GARCÍA y cols. y llaves. Cuando se opte por algún tipo de material, hay que tener presente cómo realiza las uniones, pegamentos o termo soldados, por la posibilidad de que los pegamentos sean capaces de aportar, con el paso del tiempo y por su degradación, elementos indeseables al agua. Si la opción es acero inoxidable presenta la ventaja de que se pueden utilizar sistemas de desinfección térmica o química y su resistencia a los golpes o tracciones que se puedan hacer sobre él accidentalmente. Es fundamental la forma de realizar las soldaduras en este tipo de tubo, para que no sufran oxidación posterior. Es necesario garantizar la total ausencia de fondos de saco; las tomas de los monitores deben ser consideradas como tales y, por tanto, también deben ser eliminadas, enfatizando en aquellas donde los tubos son traslúcidos. Para ello la red de distribución debe llegar hasta el monitor; la forma de realizarlo puede ser mediante instalación denominada en U, donde la red de distribución va hacia el monitor y retorna, yendo posteriormente al siguiente monitor; presenta la desventaja de que el tubo que va hasta el monitor es de la misma sección que el resto de la red. Otra forma de realizarlo es mediante anillos secundarios: un anillo primario es el encargado de distribuir el agua por toda la unidad; un segundo ani- llo secundario lleva el agua hasta el monitor, lógicamente la dimensión de este anillo secundario es más pequeña que el primario; en caso de rotura o estrangulamiento, solo afectaría al monitor conectado a él. monitores monitores Las figuras muestran las diferentes configuraciones para garantizar la circulación constante del agua, hasta el monitor. A la izquierda, instalación en U, y a la derecha, con anillos secundarios. El diagrama adjunto muestra una posibilidad de configuración de un tratamiento de agua. Pretratamiento 8 GUÍAS DE GESTIÓN DE CALIDAD DEL LÍQUIDO DE DIÁLISIS (LD) * * * * CONCENTRADOS PARA DIÁLISIS CONCENTRADOS PARA DIÁLISIS Los sistemas de aporte de solutos para la producción de los LD pueden ser individuales, para un solo monitor de hemodiálisis o centralizados, para un grupo de monitores. El agua utilizada para la fabricación del concentrado de diálisis debe cumplir al menos las normas exigidas para el agua purificada, especificadas en los apartados 1.1.1 y 1.1.2. Idealmente deberían tener el grado de calidad exigido para soluciones inyectables. En la actualidad debe utilizarse únicamente como concentrado básico el de bicarbonato. Su composición se debería adecuar a la situación clínica de cada paciente, al igual que se hace con los demás factores que influyen en la eficacia y seguridad de la hemodiálisis. La concentración de los solutos identificados en la etiqueta estarán presentes dentro de ± 5% de margen de concentración y peso, con excepción del sodio y cloro cuyo margen de variabilidad será de ± 2% (AAMI Edición 2001). Todos los ingredientes deben constar en la etiqueta, así como sus cantidades y nivel de pureza. La dilución que se debe emplear se mencionara como partes de concentrado por partes solución final (LD). En la etiqueta figurara la fecha de caducidad, que garantiza su estabilidad. Es recomendable el aporte por los fabricantes, de certificados de calidad química y microbiológica de los lotes de concentrados suministrados. Los contenedores, incluidos los tapones, deben ser de materiales que no interactúen con el concentrado, contaminándolo y deben estar herméticos. Concentrado ácido Es una solución ácida de sales concentradas, que puede contener dextrosa. Cuando se diluye con agua purificada y con el concentrado con bicarbonato produce el LD. En términos generales, la mayoría de los pacientes pueden dializarse con unas concentraciones iónicas estandarizadas del concentrado ácido, aunque es preferible individualizar el tipo de concentrado para cada paciente. (Evidencia nivel C.) Concentrado de bicarbonato Es una solución concentrada de bicarbonato sódico, que cuando se diluye con agua purificada y con el concentrado ácido se obtiene el LD. Algunos concentrados con bicarbonato también contienen cloruro sódico. La forma de bicarbonato en polvo es actualmente el sistema recomendado para la fabricación del LD. El bicarbonato sobrante de una diálisis debe desecharse. Ver anexo 1.2. (Evidencia nivel C.) NIVEL DE CONTAMINACIÓN MICROBIOLÓGICA El grado de contaminación microbiológica máxima admitida estará de acuerdo con el nivel de pureza del agua purificada al final del período válido de conservación. La Real Farmacopea Española establece un nivel máximo de endotoxinas admisible para los concentrados de 0,5 UE/ml. El concentrado de bicarbonato, una vez abierto el envase, debe manejarse con cuidado para prevenir la contaminación bacteriana. El uso de envases previamente abiertos debe rechazarse, debe desecharse la fracción sobrante de una diálisis. (Evidencia nivel C.) Serán preferibles los concentrados esterilizados o desinfectados por algún procedimiento. NIVELES MÁXIMOS DE CONTAMINANTES QUÍMICOS El grado de pureza de los elementos utilizados en la fabricación de los concentrados debe ser alto y seguir las normas al respecto. En su producción se debe usar agua purificada. Es muy recomendable que el fabricante especifique los niveles de los contaminantes químicos exigibles para el agua purificada. En Estados Unidos el Grade Chemical está regulado por la USP/ National Formulary. Las sales usadas en la preparación de los concentrados puede ser fuente de contaminación e intoxicación por metales para el paciente. FORMAS DE PRESENTACIÓN CENTRALIZADAS Los sistemas individuales de concentrados son preferibles en cuanto a seguridad y posibilidad de in9 R. PÉREZ GARCÍA y cols. dividualización que los centralizados, aunque los primeros sean más costosos y creen mayores problemas de almacenamiento y desechos. Los sistemas centralizados de fabricación de concentrado con bicarbonato son los más susceptibles a la contaminación microbiológica. En ocasiones se prefabrican en depósitos grandes, para luego distribuirlos directamente al mezclador del monitor de diálisis. Estos sistemas tienen que estar diseñados de manera que tengan una fuente de agua purificada, drenaje fácil, y toma de tierra, para descarga electrostática. Se realizaran con materiales que no causen contaminación al agua, que no sean corrosivos y que eviten la formación de hongos y algas. Estos tanques de almacenamiento de la mezcla deberán ser vaciados y limpiados de restos antes de utilizar otros baños de concentrados, para prevenir la contaminación cruzada entre las diferentes formulas de concentrados. En el de ácido está prohibido usar aditivos, los cuales pueden distorsionar la composición del líquido de diálisis, únicamente se permite añadir potasio o calcio, indicando siempre la concentración final y mencionándolo en el etiquetado. El tanque de bicarbonato sódico debe reunir las características descritas, pero además sus paredes y fondo deben ser limpiados y desinfectados. El bicarbonato sódico puede emplearse líquido o en polvo. En ambos casos, y sobre todo cuando se utilice en polvo, deberá controlarse su concentración, habitualmente entre 34 mEq/l y 40,8 mEq/l, previamente a su distribución. La red de distribución de los concentrados deberá estar señalizada, de manera que las cañerías que distribuyan la mezcla ácida irán pintadas en su exterior de un color rojo y las del bicarbonato sódico de color azul. Asimismo, es recomendable, que los tanques sean translúcidos para conocer en todo momento sus niveles, no es recomendable utilizar tubos que indiquen el nivel, sobre todo en el de bicarbonato para evitar el crecimiento de bacterias. * * * * CALIDAD DEL LÍQUIDO DE DIÁLISIS Existen dos rangos de calidad en cuanto al grado de pureza del líquido de diálisis: líquido de diálisis estándar y líquido de diálisis ultra puro. NIVELES MÁXIMOS DE CONTAMINACIÓN MICROBIOLÓGICA DEL LÍQUIDO DE DIÁLISIS La contaminación bacteriana máxima admisible en el líquido de diálisis estándar predializador es de 1000 UFC/ml. La concentración de endotoxinas debe ser inferior a 0,5 UE/ml. La Real Farmacopea Española no establece unos límites de contaminación para el líquido de diálisis pero la AAMI y la norma UNE consideran tolerables recuentos de hasta 2.000 UFC/ml. La tendencia actual es tratar de que se mantenga al mismo nivel de pureza que el agua de diálisis 100 UFC/ml, siendo aplicables los métodos antes descritos para el agua de diálisis. Así lo entienden y mantiene la Swedish Pharmacopoeia RKI 1997, Robert Koch Institute. Germany. La contaminación bacteriana máxima admisible en el líquido de diálisis ultrapuro predializador es de 1 UFC/ml y la de endotoxinas 0,03 UE/ml. Ver anexo 2.1. 10 El líquido de diálisis altamente purificado o ultrapuro es absolutamente necesario cuando se usa como líquido de sustitución para técnicas de hemofiltración o hemodiafiltración en línea. Para minimizar la inflamación del paciente en hemodiálisis, todas las unidades de diálisis deberían trabajar para conseguir LD ultrapuro para todas las modalidades de diálisis. El uso rutinario de LD ultrapuro, exige la incorporación de ultrafiltros específicos en el circuito del LD. (Evidencia nivel B.) NIVELES MÁXIMOS DE CONTAMINANTES QUÍMICOS Las especificaciones son las mismas que las del agua purificada o altamente purificada, apartados 3.1.2 y 3.1.3 respectivamente, excepto para los solutos que aportan los concentrados y la conductividad resultante. PREPARACIÓN DEL LD El monitor de hemodiálisis es el elemento encargado de mezclar las soluciones concentradas de electro-