INTRODUCCIÓN

La granulomatosis de Wegener (GW) es una enfermedad multiorgánica que se caracteriza por la presencia de inflamación granulomatosa y vasculitis necrosante de los vasos de mediano y pequeño calibre1. Esta entidad se presenta en todo0s los países del mundo, aunque existe una importante afectación en poblaciones del norte de Europa2. La incidencia anual está entre 0,5 y 8,5 casos/millón de habitantes adultos por año3,4 y la prevalencia es de 3 casos por cada 100.000 individuos5. En América Latina, las características clínicas de la GW han sido descritas en series realizadas en México (65 pacientes) y Chile (58 pacientes), sugiriéndose un promedio de 10-12 casos nuevos por año6,7.

Desde la descripción original de esta vasculitis asociada con anticuerpos anticitoplasma de neutrófilos (ANCA), realizada en 1939 por el patólogo alemán Friedrich Wegener8, la afección renal (usualmente manifestada como una glomerulonefritis pauciinmune rápidamente progresiva) se ha identificado como una de las principales manifestaciones clínicas. A continuación se presenta un caso de GW generalizada9 y se realiza una revisión del estado actual del tratamiento de pacientes con enfermedad renal asociada con esta patología.

CASO CLÍNICO

Mujer de 61 años de edad que presentaba un cuadro clínico de 3 meses de evolución caracterizado por malestar general, anorexia, artralgias generalizadas y pérdida de peso. Previamente, la paciente había sufrido cuadros repetitivos de sinusitis aguda y otitis media serosa, los cuales respondían parcialmente a antibióticos orales. Dos semanas después desarrolló fiebre, tos productiva y escurrimiento nasal por lo que se inició tratamiento con un antihistamínico y una cefalosporina de tercera generación, sin documentarse ninguna mejoría. Al realizarse exámenes de laboratorio se documentó un nivel de creatinina sérica de 2,6 mg/dl con BUN de 28 mg/dl, por lo que fue remitida a un servicio de tercer nivel.

En el interrogatorio inicial la paciente no tenía antecedentes de tabaquismo, alcoholismo o uso de drogas. Era viuda y no refería antecedentes médicos de importancia. De hecho, 6 meses antes, durante un examen médico de rutina, se encontraba en buen estado de salud y sus exámenes de laboratorio eran normales. En la consulta inicial la paciente describió parestesias en manos y piernas, pero no dolor franco. En la exploración física los únicos hallazgos sobresalientes eran algunas sibilancias aisladas y edema localizado en las extremidades inferiores. Los exámenes de laboratorio evidenciaron un nivel de hemoglobina de 10,9 g/dl con recuento de leucocitos, plaquetas y pruebas de función hepática dentro de parámetros normales (tabla 1). El análisis de orina mostró 100 mg/dl de proteínas, de 6 a 10 leucocitos/campo e incontables eritrocitos dismórficos. La tasa de filtrado glomerular estimada por medición de cistatina C era de 37,1 ml/min, con un aclaramiento de creatinina de 9 ml/min y proteinuria en orina de 24 horas de 622 mg. La velocidad de sedimentación globular (VSG) fue de 21 mm/hora y el nivel de proteína C reactiva (PCR) de 44 mg/l (rango de normalidad entre 0,17 y 1,0 mg/l). Los niveles de complemento, factor reumatoide, anticuerpos antinucleares (medidos por inmunofluorescencia indirecta [IFI] y ELISA), anticuerpos antifosfolípidos, anti-ADN, anti-Ro/SSa, anti-LA/SSb, anti-RNP, anti-Sm, anti-Scl70 y anti-Jo-1 eran normales. Se documentaron ANCA positivos por IFI con patrón citoplasmático y antiproteinasa 3 con más de 100 U por ELISA. La serología para Leptospira, Brucella y tuberculosis fue negativa. Diversos cultivos de sangre y orina fueron estériles. Las pruebas de detección de virus de hepatitis B, hepatitis C y del virus de inmunodeficiencia humana fueron negativos. Múltiples radiografías de tórax y la tomografía computarizada de senos paranasales estaban dentro de rangos de normalidad. Con base en estudios de conducción nerviosa y electromiografía se diagnosticó una mononeuritis múltiple.  

La biopsia renal evidenció que más del 50% de los glomérulos observados mostraban necrosis fibrinoide segmentaria y proliferación extracapilar.

Además, se observaba esclerosis global en el 16,6% de los glomérulos analizados, daño tubular reactivo e infiltrados intersticiales difusos con linfocitos y células plasmática. La inmunofluorescencia fue negativa.

El tratamiento de inducción consistió en ciclofosfamida en bolos intravenosos (10 mg/kg) y prednisona (1 mg/kg/día), además de hemodiálisis. Después de 6 meses la paciente se encuentra en remisión completa con azatioprina como tratamiento de mantenimiento. Por desgracia, permanece en hemodiálisis crónica.

DISCUSIÓN

La importancia de la afectación renal en la GW queda demostrada en los siguientes datos: en el momento del diagnóstico entre el 11 y el 18% de los pacientes presentan alguna forma de afección renal (anormalidades en el examen de orina y/o en la biopsias del tejido renal), aumentando este porcentaje al 80-94% durante la evolución10,11. Además, cerca del 40% de los pacientes desarrollarán una insuficiencia renal crónica, el 11% requerirán diálisis de manera permanente y el 5% deberán someterse a trasplante renal6,10. Aún más importante es el hecho de que la supervivencia a 5 años de los pacientes con GW que dependen de diálisis crónica es sólo del 3-35%12.

Por todo ello, se han realizado diferentes trabajos con el propósito de identificar marcadores clínicos, bioquímicos o histológicos que de manera eficaz puedan predecir el desenlace de esta vasculitis. Los hallazgos más importantes se describen a continuación.

Varios estudios han demostrado que el nivel de creatinina sérica (Cr) en el momento del diagnóstico está relacionado con el pronóstico a largo plazo13-16. Basándose en ello, el Grupo Europeo para el Estudio de las Vasculitis (EUVAS) ha clasificado la afección renal en severa si la Cr >5,6 mg/dl (>500 μmol/l) o existe afección de un órgano vital9. Además de su utilidad para lograr la uniformidad en los ensayos clínicos, esta clasificación también es útil para tomar decisiones terapéuticas.

En los pacientes con afectación de leve a moderada (Cr <5,6 mg/dl) los predictores de supervivencia renal a largo plazo incluyen el filtrado glomerular en el momento del diagnóstico14, la edad (los pacientes mayores de 65 años presentan una afección renal más severa)15,16, la positividad sérica para ANCA dirigidos contra proteinasa 316,17, el nivel de Cr máximo alcanzado al primer mes de la enfermedad16, la dependencia de diálisis en el momento del diagnóstico16 y varias características observadas en la biopsia renal (porcentaje de glomérulos normales, grado de glomerulosclerosis, presencia de semilunas, fibrosis intersticial o atrofia tubular severa)14. Por otra parte, los predictores de afectación renal en pacientes con Cr >5,6 mg/dL (GW severa) incluyen edad y función renal al diagnóstico, el porcentaje de glomérulos normales y glomeruloesclerosis y la extensión de lesiones glomerulares e intersticiales agudas y crónicas18,19.

Las recomendaciones actuales para la inducción a la remisión en la afección leve-moderada incluyen la combinación de esteroides orales (prednisona 1 mg/kg, máximo 80 mg/día) y ciclofosfamida (CYC)20. Con este tratamiento se logra la remisión del 80-90% de los pacientes21. Sin embargo, muchos pacientes experimentan efectos adversos significativos, lo que influye sobre la morbimortalidad a largo plazo. Por ello, en un intento por disminuir los efectos adversos relacionados con la dosis acumulada de CYC, los pulsos intravenosos (i.v) del medicamento están altamente recomendados22,23. Los resultados de un ensayo clínico y de un metanálisis22,23 confirman que tanto la ciclofosfamida administrada por vía oral como la i.v. producen índices similares de remisión. Sin embargo, la vía i.v. se asociaba con una menor incidencia de efectos adversos, aunque con mayor riesgo de recaídas22,23. En pacientes con Cr >5,6 mg/dl o que dependan de diálisis al diagnóstico, los recambios plasmáticos confieren un beneficio significativo cuando se comparan con los pulsos i.v. de metilprednisolona24,25. En un estudio de 137 pacientes24 con diagnóstico reciente de una vasculitis asociada a ANCA y Cr >5,8 mg/dl, la realización de 7 recambios plasmáticos reducía el riesgo de progresión a enfermedad renal terminal al año de seguimiento. Este procedimiento no mejoraba la supervivencia o ni disminuía la presentación de efectos adversos24,25.

Una vez que se ha conseguido la remisión (lo que requiere un mínimo de 3-6 meses), el tratamiento con esteroides se disminuye y la CYC se intercambia por un inmunosupresor menos potente como azatioprina, metotrexato o micofenolato mofetil y se continúa durante, como mínimo, 24 meses21. Finalmente, el uso de rituximab, anticuerpo monoclonal anti-CD20, ha surgido recientemente como un tratamiento potencial no sólo para las formas refractarias de la enfermedad sino también como un posible inductor de remisión y terapia de mantenimiento. Muy recientemente, el rituximab se comparó con bolos i.v. de CYC como tratamiento de inducción de vasculitis renales asociadas con ANCA26. Dicho estudio demostró que ambos tratamientos presentaban índices de remisión semejantes; sin embargo, se requieren ensayos de mayor tamaño para confirmar este hecho.

CONCLUSIONES

La afección renal en la GW es una causa importante de mortalidad y morbilidad a largo plazo. Un diagnóstico acertado y un tratamiento rápido son esenciales para evitar la progresión a insuficiencia renal terminal.

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Tabla 1. Resultados de laboratorio