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aunque esta cifra se considera muy inferior a la real ya que las enfermedades gen&#233;ticas subyacentes est&#225;n infradiagnosticadas<span class="elsevierStyleSup">3</span>&#46; Las enfermedades gen&#233;ticas se consideran en su mayor&#237;a enfermedades raras &#40;ER&#41; por su baja prevalencia individual&#46; Las ER suelen ser dif&#237;ciles de diagnosticar y actualmente son prioritarias en salud p&#250;blica y en investigaci&#243;n<span class="elsevierStyleSup">4</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">Las enfermedades gen&#233;ticas pueden ser cromos&#243;micas&#44; monog&#233;nicas o multifactoriales&#46; Las enfermedades renales hereditarias m&#225;s conocidas son las monog&#233;nicas&#44; por alteraci&#243;n de un solo gen&#44; pero las m&#225;s frecuentes son las complejas&#44; como las nefropat&#237;as asociadas a la hipertensi&#243;n&#44; a la diabetes o a las enfermedades autoinmunes&#46; En estas enfermedades consideradas multifactoriales o complejas&#44; se heredan varios alelos de genes diferentes que proporcionan un riesgo gen&#233;tico o predisposici&#243;n individual a su desarrollo&#44; manifest&#225;ndose s&#243;lo en ciertas condiciones ambientales&#46;<span class="elsevierStyleSup">5</span>&#46; Actualmente la epigen&#233;tica intenta explicar las interacciones g&#233;nicas y ambientales y estudia los cambios en la expresi&#243;n g&#233;nica mediados por mecanismos diferentes a los cambios de secuencia de sus nucle&#243;tidos&#46; Estos cambios epigen&#233;ticos incluyen la metilaci&#243;n del ADN&#44; la modificaci&#243;n de las histonas y el ARN de interferencia&#46; Las alteraciones epigen&#233;ticas se asocian con inflamaci&#243;n y enfermedad cardiovascular en pacientes con enfermedad renal cr&#243;nica&#46; Los resultados de la investigaci&#243;n del papel de estos cambios sobre el proceso de enfermedad podr&#237;an ser muy valiosos en el dise&#241;o de estrategias terap&#233;uticas futuras<span class="elsevierStyleSup">6</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">La gen&#233;tica m&#233;dica &#40;GM&#41; se define como la especialidad m&#233;dico-sanitaria que aplica los conocimientos de la gen&#233;tica a la pr&#225;ctica m&#233;dica&#44; ocup&#225;ndose de las enfermedades de origen gen&#233;tico&#44; incluyendo patolog&#237;as hereditarias y malformativas de la especie humana<span class="elsevierStyleSup">7</span>&#46; El campo de acci&#243;n de la GM son los individuos afectados por enfermedades gen&#233;ticas y sus familias&#44; incluyendo los aspectos diagn&#243;sticos &#40;cl&#237;nicos y de laboratorio&#41;&#44; pron&#243;sticos&#44; preventivos y de tratamiento de las distintas patolog&#237;as&#44; as&#237; como los aspectos &#233;ticos&#44; legales y sociales de la gen&#233;tica&#46; Las acciones abarcan no s&#243;lo desde la etapa preconcepcional hasta el fallecimiento del individuo&#44; sino tambi&#233;n el seguimiento intergeneracional&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">La GM proporciona los conceptos fundamentales de la gen&#233;tica a los procesos vitales b&#225;sicos&#44; cohesiona la pr&#225;ctica m&#233;dica y est&#225; reconocida como especialidad en la mayor&#237;a de los pa&#237;ses desarrollados&#46; Espa&#241;a junto con Grecia son los dos &#250;nicos pa&#237;ses de Europa donde no se reconoce&#46; &#218;ltimamente se est&#225;n produciendo avances en este sentido<span class="elsevierStyleSup">8</span> y es deseable que en los pr&#243;ximos a&#241;os esta situaci&#243;n quede definitivamente resuelta&#46;&#160;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">El Proyecto Genoma Humano&#44; finalizado a comienzos de este siglo&#44; est&#225; permitiendo una mejor aproximaci&#243;n a las enfermedades a trav&#233;s del desarrollo progresivo de herramientas diagn&#243;sticas&#44; de medidas preventivas y m&#225;s lentamente de estrategias terap&#233;uticas<span class="elsevierStyleSup">9</span>&#46; Actualmente existe una apreciaci&#243;n creciente del papel de la epigen&#233;tica en la regulaci&#243;n de la expresi&#243;n g&#233;nica y el origen de la enfermedad que ha dado lugar al Proyecto Epigenoma Humano&#46; Los avances en gen&#233;tica se suceden a un ritmo muy r&#225;pido y los genetistas cl&#237;nicos lo deben tener en cuenta para aplicarlo a la pr&#225;ctica m&#233;dica adecuadamente&#46; Es necesaria la colaboraci&#243;n estrecha con los laboratorios de citogen&#233;tica&#44; gen&#233;tica molecular y bioqu&#237;mica&#44; as&#237; como&#160;la conexi&#243;n con otras especialidades m&#233;dicas&#44; ya que las enfermedades gen&#233;ticas son multisist&#233;micas y pueden aparecer a cualquier edad&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">Muchas de las enfermedades gen&#233;ticas se manifiestan a trav&#233;s de s&#237;ndromes polimalformativos o dism&#243;rficos donde el papel del m&#233;dico genetista es clave para su reconocimiento a trav&#233;s de las habilidades desarrolladas en dismorfolog&#237;a&#44; t&#233;rmino acu&#241;ado por David W&#46; Smith en 1960&#46; La <span class="elsevierStyleItalic">dismorfolog&#237;a</span> se ocupa del estudio de las malformaciones cong&#233;nitas humanas&#46; Como disciplina cient&#237;fica&#44; combina conceptos&#44; conocimientos y t&#233;cnicas de embriolog&#237;a&#44; gen&#233;tica cl&#237;nica y pediatr&#237;a<span class="elsevierStyleSup">10</span>&#44; con el objetivo de reconocer distintas enfermedades gen&#233;ticas por la combinaci&#243;n caracter&#237;stica de sus manifestaciones cl&#237;nicas &#40;s&#237;ndromolog&#237;a&#41;&#46; El tratado cl&#225;sico que recopila los distintos rasgos cl&#237;nicos de los s&#237;ndromes malformativos m&#225;s frecuentes y su etiolog&#237;a&#160; &#40;<span class="elsevierStyleItalic">Smith&#180;s Recognizable Patterns of Malformation Syndromes&#41;</span>&#44; ya en su sexta edici&#243;n&#44; es un libro b&#225;sico de consulta en este &#225;mbito<span class="elsevierStyleSup">11</span>&#46; En los &#250;ltimos 10-15 a&#241;os se han desarrollado adem&#225;s&#44; distintas bases de datos informatizadas como herramientas de apoyo al diagn&#243;stico sindr&#243;mico&#58; London Dysmorphology Database<span class="elsevierStyleSup">12&#44;13</span>&#44; Possum<span class="elsevierStyleSup">14</span> y la que proporciona de forma p&#250;blica Orphanet<span class="elsevierStyleSup">15</span>&#44; entre otros&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">El avance en la capacidad diagn&#243;stica no ha ido paralelo al desarrollo terap&#233;utico en las enfermedades gen&#233;ticas&#46; El tratamiento ha sido&#44; en gran parte&#44; sustituido por su adecuado manejo y seguimiento&#44; aspecto fundamental para mejorar la calidad de vida y disminuir la morbimortalidad asociada&#46; En los &#250;ltimos a&#241;os&#44; se est&#225;n produciendo avances muy importantes en el tratamiento de algunas enfermedades gen&#233;ticas&#44; principalmente metab&#243;licas&#44; como la Enfermedad de Fabry<span class="elsevierStyleSup">16</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">La evoluci&#243;n de la gen&#233;tica desde la d&#233;cada de&#160;1960 hasta nuestros d&#237;as se refleja en el Online Mendelian Inheritance in Man &#40;OMIM&#41;&#44; cat&#225;logo p&#250;blico&#44; actualizado peri&#243;dicamente y disponible en Internet&#44; sobre los genes humanos y las enfermedades gen&#233;ticas<span class="elsevierStyleSup">17</span>&#44; de extraordinaria utilidad para el m&#233;dico genetista&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">Un aspecto muy importante en la pr&#225;ctica m&#233;dica gen&#233;tica es el <span class="elsevierStyleItalic">asesoramiento gen&#233;tico</span> &#40;AG&#41;&#46; El AG es un proceso de comunicaci&#243;n&#44; no directivo&#44; en el que se informa del riesgo de producci&#243;n de un defecto cong&#233;nito o enfermedad gen&#233;tica en un individuo&#44; pareja o su familia&#44; de la forma en que este riesgo puede evitarse o minimizarse y&#44; en caso de producirse&#44; c&#243;mo mejorar su pron&#243;stico<span class="elsevierStyleSup">18</span>&#46; Este proceso es de una importancia creciente en la medicina moderna y debe ser un acto sanitario de categor&#237;a superior que&#44; siempre que sea posible&#44; debe proporcionarse por personal especializado en este campo<span class="elsevierStyleSup">19</span>&#46; Para ofrecer un asesoramiento gen&#233;tico correcto se debe partir de un diagn&#243;stico exacto que conlleva una anamnesis cuidadosa&#44; una evaluaci&#243;n cl&#237;nica y complementaria adecuada y una historia familiar exhaustiva de al menos tres generaciones &#40;&#225;rbol geneal&#243;gico&#41; y exige tomar el tiempo adecuado para cumplir con cada uno de los componentes impl&#237;citos de este proceso&#46; Adem&#225;s&#44; es necesario conocer las peculiaridades inherentes a cada situaci&#243;n espec&#237;fica&#44; como la etapa prenatal o la posnatal&#44; y en esta &#250;ltima el diagn&#243;stico en un ni&#241;o o adulto&#44; el diagn&#243;stico de portadores&#44; el diagn&#243;stico presintom&#225;tico o de predisposici&#243;n&#46; Tener en cuenta todos estos factores precisa una alta especializaci&#243;n&#44; adem&#225;s de habilidades de comunicaci&#243;n y respeto por las normas &#233;ticas vigentes y las diferentes culturas&#46; El respeto a la autonom&#237;a en las opciones reproductivas es la piedra angular en la &#233;tica del asesoramiento gen&#233;tico&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">De cara al futuro&#44; la gen&#233;tica est&#225; experimentando un desarrollo extraordinario desde su visi&#243;n fenot&#237;pica a la genot&#237;pica o molecular&#44; promoviendo la importancia del pron&#243;stico y la predicci&#243;n &#40;transici&#243;n de la gen&#233;tica m&#233;dica a la medicina gen&#233;tica o gen&#243;mica&#41;&#46; Estos avances se ir&#225;n transfiriendo a la atenci&#243;n sanitaria m&#233;dica&#44; y la salud p&#250;blica tendr&#225; que integrarlos en sus medidas preventivas<span class="elsevierStyleSup">20</span>&#46; La posibilidad de analizar los genomas de los individuos se acompa&#241;a del riesgo del mal uso y abuso de la informaci&#243;n&#46; El genetista cl&#237;nico tiene el privilegio de vivir de cerca todos estos avances cient&#237;ficos se&#241;alados&#44; pero tambi&#233;n la responsabilidad de proteger los datos y velar por mantener el derecho individual de la no discriminaci&#243;n por causa gen&#233;tica&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">&#160;</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">MENDELISMO</span></p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">Las enfermedades gen&#233;ticas monog&#233;nicas que siguen el patr&#243;n de herencia cl&#225;sico descrito por Mendel &#40;1865&#41; se denominan mendelianas&#46; Un trastorno monog&#233;nico es el que est&#225; determinado por los alelos de un solo locus g&#233;nico&#46; Los alelos son las distintas copias de un gen o las variantes alternativas de la informaci&#243;n gen&#233;tica en un determinado locus&#46; Cuando los dos alelos de un determinado locus son id&#233;nticos&#44; se dice que el individuo es homocigoto y cuando son distintos es heterocigoto&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">Los modelos cl&#225;sicos de herencia mendeliana van a depender b&#225;sicamente de dos factores&#58; <span class="elsevierStyleItalic">a&#41;</span> la localizaci&#243;n cromos&#243;mica del locus g&#233;nico&#44; pudiendo ser autos&#243;mico&#44; si est&#225; localizado en uno de los 22 pares de autosomas&#44; o ligado a X&#44; si est&#225; localizado en el cromosoma X&#44; y <span class="elsevierStyleItalic">b&#41;</span> las caracter&#237;sticas del fenotipo&#44; si es dominante &#40;la presencia de un solo alelo mutado en el gen es suficiente para que la enfermedad se manifieste&#41; o recesivo &#40;se expresa solo cuando ambos alelos est&#225;n mutados&#41;&#46; As&#237; vamos a obtener los diferentes patrones de herencia mendeliana&#58; autos&#243;mico o ligado al X&#44; dominante o recesivo<span class="elsevierStyleSup">21-24</span>&#46; No se ha descrito ninguna enfermedad renal con herencia ligada al cromosoma Y&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">La elaboraci&#243;n de un &#225;rbol geneal&#243;gico<span class="elsevierStyleSup">25</span> permite identificar en muchos casos un patr&#243;n de herencia monog&#233;nico que va a ser de gran ayuda en la orientaci&#243;n diagn&#243;stica de muchos pacientes&#46; Para su interpretaci&#243;n hay que tener en cuenta determinados factores que modifican la expresi&#243;n cl&#237;nica y transmisi&#243;n de algunas enfermedades<span class="elsevierStyleSup">18</span>&#44; as&#237; como los modelos at&#237;picos de herencia que no se ajustan a los patrones cl&#225;sicos de herencia mendelianos &#40;impronta gen&#243;mica&#44; disomia uniparental&#44; expansi&#243;n de tripletes&#44; herencia dig&#233;nica&#44; mosaicismo&#41;&#46; Para la realizaci&#243;n del &#225;rbol geneal&#243;gico se utilizar&#225;n los s&#237;mbolos est&#225;ndar&#44; de acuerdo con las recomendaciones de los profesionales en el campo del asesoramiento gen&#233;tico<span class="elsevierStyleSup">23&#44;26</span> &#40;figura 1&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">&#160;</span></p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Herencia autos&#243;mica dominante</span></p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">Este tipo de herencia corresponde a m&#225;s de la mitad de los trastornos mendelianos en general&#44; y se suelen expresar con frecuencia en la edad adulta&#46; La enfermedad renal mendeliana m&#225;s frecuente es la poliquistosis renal autos&#243;mica dominante<span class="elsevierStyleSup">27</span>&#44; que afecta a 1&#47;1&#46;000 individuos<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">El patr&#243;n de herencia autos&#243;mica dominante se caracteriza por &#40;figura 2a&#41;&#58;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">1&#46; Transmisi&#243;n vertical&#44; al tener miembros afectados<span class="elsevierStyleBold"> </span>en cada generaci&#243;n &#40;salvo en mutaciones <span class="elsevierStyleItalic">de novo</span>&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">2&#46;&#160;Un riesgo para cada afectado del 50&#37; de transmitir la enfermedad a su descendencia&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">3&#46; Afectaci&#243;n por igual de hombres y mujeres &#40;existe transmisi&#243;n hombre-hombre&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">Los factores que pueden modificar la expresi&#243;n cl&#237;nica de las enfermedades dominantes y dificultar su reconocimiento son&#58;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">&#160;</span></p><p class="elsevierStylePara">1&#46; Penetrancia&#46; Probabilidad de que un gen mutado tenga expresi&#243;n fenot&#237;pica&#46; Es el porcentaje de personas con un genotipo mutante determinado que est&#225;n afectadas&#46; Si es del 100&#37; se dice que es <span class="elsevierStyleItalic">completa</span> y todo el que recibe el alelo mutado estar&#225; afectado de forma m&#225;s o menos grave &#40;p&#46; ej&#46;&#44; esclerosis tuberosa&#41;&#59; si es menor del 100&#37;&#44; es <span class="elsevierStyleItalic">incompleta</span> y en este caso puede haber individuos con la mutaci&#243;n&#44; no afectados&#44; que puedan transmitirla a su descendencia &#40;p&#46; ej&#46;&#44; en el s&#237;ndrome hemol&#237;tico-ur&#233;mico at&#237;pico asociado a mutaciones en los genes <span class="elsevierStyleItalic">CFH</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">CFI</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">MCP</span> y <span class="elsevierStyleItalic">FB</span>&#44; en el que se estima una penetrancia del 50&#37;&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">&#160;</span></p><p class="elsevierStylePara">2&#46; Expresividad&#46; Gravedad de la expresi&#243;n fenot&#237;pica&#46; Si personas con el mismo genotipo presentan distinta gravedad se dice que hay expresividad variable&#46; La expresividad variable de la esclerosis tuberosa obliga a buscar signos menores en los progenitores de los individuos afectados para intentar detectar fenotipos m&#225;s leves que puedan pasar desapercibidos&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">&#160;</span></p><p class="elsevierStylePara">3&#46; Inicio de los s&#237;ntomas&#46; Puede ser muy variable para algunas enfermedades y es muy importante conocer ese per&#237;odo en cada caso a evaluar&#46; As&#237;&#44; algunos pacientes con poliquistosis renal autos&#243;mica dominante pueden no presentar quistes en la ecograf&#237;a hasta la tercera d&#233;cada<span class="elsevierStyleSup">3</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">&#160;</span></p><p class="elsevierStylePara">4&#46; Mutaciones <span class="elsevierStyleItalic">de novo</span>&#46; Una mutaci&#243;n de una enfermedad dominante puede ocurrir en un individuo <span class="elsevierStyleItalic">de novo</span>&#44; sin tener ning&#250;n progenitor afectado&#44; y transmitirse de forma dominante a partir de &#233;l a las generaciones posteriores&#46; Dos tercios de los pacientes con esclerosis tuberosa y el 10&#37; de los pacientes con poliquistosis renal autos&#243;mica dominante son el resultado de mutaciones <span class="elsevierStyleItalic">de novo</span><span class="elsevierStyleSup">3</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">&#160;</span></p><p class="elsevierStylePara">5&#46; Pleiotrop&#237;a&#46;&#160;Un gen produce efectos fenot&#237;picos diversos&#44; como afectaci&#243;n de varios sistemas u &#243;rganos y aparici&#243;n de diferentes signos o s&#237;ntomas&#44; por ejemplo&#44; en el s&#237;ndrome de&#160;Marfan se produce una&#160;afectaci&#243;n esquel&#233;tica&#44; card&#237;aca y ocular&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">&#160;</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Herencia autos&#243;mica recesiva</span></p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">La enfermedad autos&#243;mica recesiva se produce en individuos con los dos alelos de un gen mutados&#46; Habitualmente el afectado ha heredado un alelo mutado de cada progenitor &#40;portadores obligados&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">Se caracteriza por &#40;figura 2b&#41;&#58;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">1&#46; Los progenitores del afectado son portadores sanos de la mutaci&#243;n&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">2&#46; Transmisi&#243;n horizontal&#44; es decir&#44; si aparece m&#225;s de un individuo afecto en la familia&#44; se suele producir en hermanos del probando&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">3&#46;&#160;El riesgo de recurrencia de la enfermedad en cada hermano del probando es del 25&#37;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">4&#46;&#160;Los hombres y las mujeres tienen la misma probabilidad de estar afectados&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">Las enfermedades recesivas suelen manifestarse m&#225;s precozmente&#44; incluso en la etapa prenatal o en la infancia y adolescencia&#44; y presentan penetrancia completa&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">Algunas de las enfermedades renales que siguen este patr&#243;n son la cistinuria&#44; cistinosis y nefronoptisis&#59; esta &#250;ltima es la causa gen&#233;tica m&#225;s frecuente de enfermedad renal cr&#243;nica en las tres primeras d&#233;cadas de la vida&#44; asociada a mutaciones en 9 genes hasta la fecha &#40;de <span class="elsevierStyleItalic">NPHP1</span> a <span class="elsevierStyleItalic">NPHP9</span>&#41;<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#46;&#160;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">Es muy importante para el asesoramiento gen&#233;tico de una enfermedad autos&#243;mica recesiva&#160;conocer la <span class="elsevierStyleItalic">frecuencia de portadores</span> de una enfermedad en la poblaci&#243;n&#46; Otros factores que deben considerarse son la <span class="elsevierStyleItalic">consanguinidad y la endogamia</span>&#44; que aumentan la probabilidad de que los miembros de una pareja sean portadores de un alelo mutante en el mismo locus&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Herencia ligada al X</span></p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">En este tipo de herencia debemos recordar que los hombres son hemicigotos para los genes del cromosoma X&#44; ya que solamente tienen un cromosoma X&#44; y las mujeres tienen dos&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">Es importante tambi&#233;n conocer el fen&#243;meno de la <span class="elsevierStyleItalic">inactivaci&#243;n del X</span>&#44; que se refiere a la inactivaci&#243;n al azar de uno de los cromosomas X de la mujer durante la primera semana del desarrollo&#46; El X inactivo puede ser el paterno o el materno de forma aleatoria&#44; pero permanente&#46; La proporci&#243;n de c&#233;lulas con el gen mutado activo es&#44; por tanto&#44; variable&#46; Este fen&#243;meno justifica la <span class="elsevierStyleItalic">expresi&#243;n variable de los fenotipos ligados a genes del cromosoma X en mujeres heterocigotas&#44; como ocurre en la enfermedad de Fabry</span>&#46; Otras enfermedades renales con patr&#243;n ligado al X son el s&#237;ndrome de Alport o la enfermedad de Dent<span class="elsevierStyleSup">28</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">Las caracter&#237;sticas de la herencia ligada a X son &#40;figura 2c&#41;&#58;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">1&#46; La incidencia del rasgo es mucho mayor en hombres&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">2&#46; El hombre transmite el alelo mutado a todas sus hijas&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">3&#46; No hay transmisi&#243;n hombre-hombre&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">4&#46; Puede haber transmisi&#243;n generacional por mujeres portadoras&#44; los hombres afectados estar&#225;n emparentados siempre a trav&#233;s de mujeres&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">5&#46; Las mujeres heterocigotas pueden mostrar una cl&#237;nica variable &#40;seg&#250;n el grado de inactivaci&#243;n del X&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">&#160;</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">GEN&#201;TICA POBLACIONAL</span></p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">La gen&#233;tica de poblaciones es el estudio de la distribuci&#243;n de los genes en las poblaciones y de la manera en que las frecuencias de los genes y de los genotipos se mantienen o cambian&#46; Se ocupa tanto de los factores gen&#233;ticos &#40;como la mutaci&#243;n y la&#160; reproducci&#243;n&#41; y de los factores ambientales y sociales &#40;como la selecci&#243;n y la migraci&#243;n&#41; que conjuntamente van a determinar la frecuencia y distribuci&#243;n de las enfermedades gen&#233;ticas en las familias y en la comunidad<span class="elsevierStyleSup">21</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">La especie humana tiene m&#225;s de 6&#46;000 millones de individuos&#44; que pueden subdividirse en subpoblaciones o grupos &#233;tnicos&#46; Aunque los 25&#46;000 genes&#44; y sus localizaciones y orden de los cromosomas presentes en la poblaci&#243;n humana son id&#233;nticos en todos los seres humanos&#44; existen peque&#241;as variaciones en la secuencia de ADN entre individuos de una determinada poblaci&#243;n<span class="elsevierStyleSup">22</span>&#46; La mayor&#237;a de las variaciones se dan en todas las poblaciones humanas con frecuencias similares&#44; mientras algunas variantes al&#233;licas est&#225;n restringidas a determinadas poblaciones&#44; aunque no por eso est&#225;n presentes en todos los individuos de ese grupo&#46; Estos alelos que presentan variaciones en la frecuencia entre distintas poblaciones pueden ser marcadores gen&#233;ticos neutrales desde el punto de vista de la selecci&#243;n&#44; proporcionando un modo de trazar la historia humana mediante el seguimiento de las fluctuaciones de los genes&#44; o ser alelos causantes de enfermedades gen&#233;ticas&#44; un ejemplo de estos es la mayor frecuencia de portadores del alelo de riesgo en el locus MYH9 asociado con el&#160;desarrollo de glomeruloesclerosis segmentaria focal en los americanos de EE&#46;UU&#46; de origen africano &#40;60&#37;&#41; frente a los de ascendencia europea &#40;4&#37;&#41;&#46; Las variaciones poblacionales causantes de enfermedad son de gran importancia&#44; ya que confieren diferentes niveles de riesgo de contraer enfermedades gen&#233;ticas en grupos espec&#237;ficos de poblaci&#243;n &#40;el riesgo de presentar glomeruloesclerosis segmentaria focal es cinco veces mayor en los americanos de origen africano que en los de origen europeo&#41;<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">En gen&#233;tica de poblaciones debemos hablar del <span class="elsevierStyleItalic">&#237;ndice de heterocigosidad</span>&#46; Este &#237;ndice promedio para el ADN gen&#243;mico humano es de 0&#44;0037&#44; lo que quiere decir que una base de cada 270 var&#237;a entre dos individuos<span class="elsevierStyleSup">22</span>&#46; Muchos de estos cambios son de un solo nucle&#243;tido &#40;Single Nucleotide Polymorphisms o SNP&#41; y la mayor&#237;a son neutrales&#44; ya que no originan ning&#250;n efecto fenot&#237;pico&#46; Otros pueden comportarse como factores de riesgo de enfermedad o ser de por s&#237; causa de enfermedad&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">&#160;</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">FRECUENCIAS AL&#201;LICAS EN LA POBLACI&#211;N&#46; LEY DE HARDY-WEINBERG</span></p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">Uno de los postulados centrales de la gen&#233;tica de poblaciones es la <span class="elsevierStyleItalic">Ley de Hardy-Weinberg</span>&#46; Enuncia que las frecuencias genot&#237;picas est&#225;n determinadas por las frecuencias al&#233;licas de la poblaci&#243;n y permanecen estables de generaci&#243;n en generaci&#243;n&#44; siempre que la poblaci&#243;n sea grande&#44; aislada y que los emparejamientos entre individuos se produzcan al azar<span class="elsevierStyleSup">29</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">As&#237;&#44; para un rasgo autos&#243;mico recesivo debido a homocigosidad de un alelo mutante &#40;a&#41; que tiene una frecuencia <span class="elsevierStyleItalic">q</span> &#40;alelo normal A con una frecuencia <span class="elsevierStyleItalic">p</span>&#41;&#44; si &#233;stos son los &#250;nicos alelos en el locus&#44; la suma de <span class="elsevierStyleItalic">p</span> y <span class="elsevierStyleItalic">q</span> debe ser 100&#37; o 1&#46; De modo similar&#44; la suma de las frecuencias del <span class="elsevierStyleItalic">homocigoto normal</span> &#40;AA&#44; frecuencia <span class="elsevierStyleItalic">p</span> x <span class="elsevierStyleItalic">p</span> o <span class="elsevierStyleItalic">p<span class="elsevierStyleSup">2 </span></span>&#41;&#44; del <span class="elsevierStyleItalic">heterocigoto</span> &#40;Aa&#44; frecuencia 2 x <span class="elsevierStyleItalic">p</span> x <span class="elsevierStyleItalic">q</span> o <span class="elsevierStyleItalic">2pq</span>&#41; y del <span class="elsevierStyleItalic">homocigoto afectado</span> &#40;aa&#44; frecuencia <span class="elsevierStyleItalic">q</span> x <span class="elsevierStyleItalic">q</span> o <span class="elsevierStyleItalic">q<span class="elsevierStyleSup">2 </span>&#41; </span>debe ser del 100&#37; o 1 &#40;<span class="elsevierStyleItalic">p<span class="elsevierStyleSup">2 </span>&#43; 2pq &#43; q<span class="elsevierStyleSup">2</span></span><span class="elsevierStyleItalic">&#61;1&#41;&#46;</span></p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">El exponente <span class="elsevierStyleItalic">2</span> de la f&#243;rmula binomial representa el par de alelos de cualquier locus autos&#243;mico o ligado al X en mujeres&#46; La principal aplicaci&#243;n de esta ley en gen&#233;tica m&#233;dica es la estimaci&#243;n de la frecuencia de portadores en la poblaci&#243;n general cuando se asesora gen&#233;ticamente en una enfermedad autos&#243;mica recesiva&#46; Por ejemplo&#44; si la poliquistosis renal autos&#243;mica recesiva &#40;ARPKD&#44; OMIM&#35; 263200&#41;<span class="elsevierStyleSup">17</span> presenta una frecuencia &#40;<span class="elsevierStyleItalic">q<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#41;</span> de 1&#47;10&#46;000 en la poblaci&#243;n general&#44; entonces&#160;<span class="elsevierStyleItalic">q</span> es la ra&#237;z cuadrada de esta cifra&#44; o sea 1 en 100&#59; <span class="elsevierStyleItalic">p</span> se aproxima a 1 &#40;<span class="elsevierStyleItalic">p &#61; 1 - q &#61; 0&#44;99</span>&#41; y por tanto&#44; <span class="elsevierStyleItalic">la frecuencia de portadores &#40;heterocigotos&#41; en la poblaci&#243;n general es de 1 en 50</span> &#40;2pq <span class="elsevierStyleItalic">&#61; 2 x 1&#47;100 &#61; 1&#47;50&#41;&#46; </span></p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">Es frecuente en la pr&#225;ctica cl&#237;nica diaria que un paciente adulto sano&#44; con hermanos fallecidos afectados por una enfermedad recesiva&#44; acuda a consulta para saber qu&#233; probabilidad tiene de tener hijos enfermos&#46; Dado que la enfermedad se manifiesta de modo precoz y tiene una penetrancia del 100&#37;&#44; sabemos que el consultante no es homocigoto para la mutaci&#243;n&#44; si bien puede ser portador heterocigoto &#40;2&#47;3 &#61; 66&#44;6&#37;&#41;&#46; Para su pareja&#44; no consangu&#237;nea y sin antecedentes familiares de inter&#233;s&#44; el riesgo de ser portadora de la enfermedad es igual al de la poblaci&#243;n general &#40;tomaremos 1&#47;75 como media&#41;&#46; De este modo podemos calcular la probabilidad que preocupa al consultante&#58;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">2&#47;3 <span class="elsevierStyleItalic">&#40;riesgo de ser portador&#41;</span> x 1&#47;2 <span class="elsevierStyleItalic">&#40;probabilidad de que siendo portador transmita el alelo mutante&#41;</span> x 1&#47;75 <span class="elsevierStyleItalic">&#40;probabilidad de que la pareja del consultante sea portadora&#41;</span> x 1&#47;2 <span class="elsevierStyleItalic">&#40;probabilidad de que siendo portadora su pareja transmita el alelo mutante&#41; &#61; </span>1&#47;450 ser&#225; el riesgo de tener hijos afectados en este caso<span class="elsevierStyleSup">30</span>&#46;<span class="elsevierStyleSup"> </span></p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">Existen una serie de factores que alteran el equilibrio Hardy-Weinberg&#58;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">1&#46;&#160;<span class="elsevierStyleItalic">Que la poblaci&#243;n sea peque&#241;a</span>&#44; de manera que los acontecimientos al azar puedan alterar de manera radical una frecuencia al&#233;lica&#46; En una poblaci&#243;n de tama&#241;o reducido&#44; efectos aleatorios&#44; como el aumento de fertilidad o la supervivencia de portadores de una mutaci&#243;n&#44; pueden originar que la frecuencia al&#233;lica se modifique de una generaci&#243;n a la siguiente&#46; Este fen&#243;meno se conoce como <span class="elsevierStyleItalic">deriva gen&#233;tica</span><span class="elsevierStyleSup">29</span>&#46; Puede ocurrir en supervivientes de una cat&#225;strofe que act&#250;an como repobladores de una poblaci&#243;n o por el <span class="elsevierStyleItalic">efecto fundador</span> donde unos pocos individuos migran hacia una zona previamente despoblada&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">2&#46;&#160;<span class="elsevierStyleItalic">Que la poblaci&#243;n contenga subgrupos</span> con emparejamientos no aleatorios&#44; por e<span class="elsevierStyleItalic">stratificaci&#243;n &#40;s</span>ubgrupos con una relativa separaci&#243;n gen&#233;tica&#44; como los indios americanos&#41;&#59; por e<span class="elsevierStyleItalic">mparejamiento dirigido &#40;</span>por semejanza&#44; p&#46; ej&#46;&#44; pareja con problemas m&#233;dicos similares&#41; o por c<span class="elsevierStyleItalic">onsanguinidad&#47;endogamia </span>&#40;por aislamiento gen&#233;tico&#44; p&#46; ej&#46;&#44;&#160;jud&#237;os askenaz&#237;es&#160;o gitanos&#41;&#46; El efecto gen&#233;tico global ser&#225; un incremento de la proporci&#243;n de genotipos homocigotos a expensas del heterocigoto&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">3&#46;&#160;Que existan <span class="elsevierStyleItalic">inmigraci&#243;n y emigraci&#243;n </span>de grupos con frecuencias al&#233;licas diferentes a las de la poblaci&#243;n general&#46; Esta difusi&#243;n lenta de genes a trav&#233;s de una barrera &#40;racial&#44; cultural&#44; geogr&#225;fica&#41; se denomina <span class="elsevierStyleItalic">flujo g&#233;nico&#46;</span></p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">4&#46;&#160;La existencia de <span class="elsevierStyleItalic">mutaci&#243;n y selecci&#243;n</span>&#44; si bien estos cambios en la frecuencia al&#233;lica suelen ser lentos&#44; ocasionando desviaciones sutiles del equilibrio de Hardy-Weinberg<span class="elsevierStyleSup">29</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">&#160;</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">POLIMORFISMO GEN&#201;TICO</span></p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">Cuando un alelo de un determinado locus est&#225; presenta en m&#225;s del 1&#37; de la poblaci&#243;n general se denomina <span class="elsevierStyleItalic">polimorfismo gen&#233;tico</span><span class="elsevierStyleSup">22</span>&#46; La proporci&#243;n total de posiciones en las que existen pares de bases polim&#243;rficas se ha estimado en alrededor de uno de cada 1&#46;000 pares de bases de cualquier trozo de ADN del genoma elegido al azar&#46; Existen diversos tipos de polimorfismos&#46; Los <span class="elsevierStyleItalic">SNP o polimorfismos de nucle&#243;tido &#250;nico</span>&#44; mencionados previamente&#44; est&#225;n distribuidos a lo largo del genoma y son los m&#225;s frecuentes&#44; por lo que son excelentes marcadores para generar mapas gen&#233;ticos&#46; A trav&#233;s del proyecto Genoma Humano se han identificado m&#225;s de 6 millones de SNP&#44; catalogados en bases de datos accesibles<span class="elsevierStyleSup">21</span>&#46; Los <span class="elsevierStyleItalic">RFLP&#8217;s &#40;</span>Restriction Fragment Length Polymorphism&#41;<span class="elsevierStyleItalic"> o</span><span class="elsevierStyleItalic">polimorfismos del tama&#241;o de los fragmentos de restricci&#243;n</span> son fragmentos variables de ADN generados tras el corte con una enzima de restricci&#243;n que reconoce una secuencia espec&#237;fica de nucle&#243;tidos&#46; Un cambio puntual en una diana de restricci&#243;n puede alterar el tama&#241;o de los fragmentos resultantes<span class="elsevierStyleSup">31</span>&#46; Son polimorfismos que presentan normalmente un n&#250;mero bajo de alelos y por lo tanto su utilizaci&#243;n en el diagn&#243;stico gen&#233;tico indirecto es limitada&#46; El diagn&#243;stico indirecto es independiente del conocimiento previo de la naturaleza molecular de la mutaci&#243;n a diagnosticar y para llevarlo a cabo solo es preciso conocer la localizaci&#243;n cromos&#243;mica del locus implicado&#46; Dicha estrategia consiste en estudiar&#44; en la familia del probando&#44; la segregaci&#243;n conjunta de la enfermedad y secuencias polim&#243;rficas f&#237;sicamente pr&#243;ximas &#40;ligadas&#41; al locus de la misma&#46; Otros polimorfismos son los <span class="elsevierStyleItalic">VNTR &#40;Variable Number of Tandem repeats&#41; o polimorfismos&#160; de repetici&#243;n en t&#225;ndem de n&#250;mero variable</span> que se caracterizan por la inserci&#243;n en t&#225;ndem de m&#250;ltiples copias de una secuencia de ADN&#46; Existen dos tipos&#58; minisat&#233;lites y microsat&#233;lites&#46; Los VNTR-minisat&#233;lites corresponden a secuencias de ADN de unas pocas decenas de nucle&#243;tidos repetidas en t&#225;ndem &#40;de 10 a 100 pares de bases&#41;&#46; No est&#225;n distribuidos por todo el genoma y por lo tanto s&#243;lo pueden ser utilizados en el diagnostico de un n&#250;mero muy reducido de enfermedades y se han aplicado sobre todo a los estudios de paternidad&#46; Estos marcadores han sido superados por los VNTR-<span class="elsevierStyleItalic">microsat&#233;lites</span> &#40;m&#225;s frecuentes y polim&#243;rficos&#41;&#46; Corresponden a la repetici&#243;n en t&#225;ndem de secuencias de entre 2 y 5 nucle&#243;tidos&#46; Los <span class="elsevierStyleItalic">microsat&#233;lites</span>&#160;est&#225;n distribuidos de forma casi homog&#233;nea por todo el genoma y presentan un n&#250;mero elevado de alelos con frecuencias similares entre s&#237;&#44; de forma que la probabilidad de que un individuo sea heterozigoto es muy elevada &#40;presentan una alta heterozigosidad&#44; superior al 70&#37;&#41;&#46; Su detecci&#243;n se realiza normalmente mediante la t&#233;cnica de PCR o reacci&#243;n en cadena de la polimerasa&#44; b&#225;sica en gen&#233;tica molecular&#46; Son por excelencia los marcadores utilizados en el an&#225;lisis de ligamiento gen&#233;tico&#46; Los diferentes alelos de los marcadores polim&#243;rficos en un segmento cromos&#243;mico o en un gen forman el haplotipo&#44; que se hereda en bloque a trav&#233;s de generaciones&#46; En el estudio gen&#233;tico indirecto o de ligamiento se identifica el haplotipo de riesgo asociado a la enfermedad en una determinada familia&#59; no identifica las mutaciones de un gen&#46; En la poliquistosis renal autos&#243;mica dominante se aplica este tipo de estudio para conocer si el haplotipo de riesgo en la familia est&#225; ligado al gen <span class="elsevierStyleItalic">PKD1</span> o <span class="elsevierStyleItalic">PKD2</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">En resumen&#44; los polimorfismos tienen una gran utilidad cl&#237;nica en gen&#233;tica&#44; ya que pueden utilizarse para el mapeo de un gen en una determinada regi&#243;n cromos&#243;mica&#44; para la detecci&#243;n de heterocigotos portadores de enfermedades gen&#233;ticas y para el diagnostico prenatal de enfermedades gen&#233;ticas &#40;en caso de no disponer de la posibilidad del estudio directo de la enfermedad y siempre que se haya confirmado previamente su informatividad en la familia&#41;&#44; para evaluar riesgos de predisposici&#243;n en ciertas enfermedades &#40;diabetes&#41;&#44; para pruebas de paternidad&#44; para la tipificaci&#243;n de tejidos en trasplantes de &#243;rganos y en medicina forense&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">&#160;</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">PUNTOS CLAVE </span></p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">1&#46; Las enfermedades gen&#233;ticas<span class="elsevierStyleBold"> </span>renales representan una causa importante de morbimortalidad&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">2&#46; El objetivo de la gen&#233;tica m&#233;dica es aplicar los nuevos avances en el diagn&#243;stico y tratamiento de las enfermedades gen&#233;ticas a la pr&#225;ctica cl&#237;nica&#44; incluyendo el asesoramiento gen&#233;tico como un elemento clave en el proceso asistencial y en la prevenci&#243;n&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">3&#46; Un asesoramiento gen&#233;tico correcto debe partir de un diagn&#243;stico exacto que conlleva una anamnesis cuidadosa&#44; una historia familiar exhaustiva de al menos tres generaciones &#40;&#225;rbol geneal&#243;gico&#41; y una evaluaci&#243;n cl&#237;nica y complementaria adecuada&#44; incluyendo la estrategia m&#225;s racional para la confirmaci&#243;n molecular de la enfermedad o la detecci&#243;n de portadores en los casos pertinentes&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">4&#46; Es muy importante conocer los factores que pueden modificar la expresi&#243;n cl&#237;nica de las enfermedades gen&#233;ticas y dificultar su reconocimiento&#46; El conocimiento de la causa primaria de la enfermedad renal es esencial para su adecuada clasificaci&#243;n&#44; pron&#243;stico y tratamiento&#44; adem&#225;s de su asesoramiento&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">5&#46; Las secuencias polim&#243;rficas en el genoma son muy &#250;tiles para el diagn&#243;stico gen&#233;tico indirecto&#44; adem&#225;s de tener otras muchas aplicaciones en medicina&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">&#160;</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">COMENTARIO CLAVE</span></p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">Las enfermedades renales hereditarias constituyen una parte importante de la consulta nefrol&#243;gica diaria&#46; Es preciso sospecharlas para diagnosticarlas&#44; conocer las peculiaridades b&#225;sicas de los mecanismos de herencia implicados y entender las indicaciones y limitaciones de los estudios gen&#233;ticos aplicados&#46; Es conveniente la creaci&#243;n de grupos interdisciplinares para su atenci&#243;n&#44; entre los que se incluyan&#44; en la medida de lo posible&#44; m&#233;dicos genetistas que puedan contribuir al proceso de diagn&#243;stico y asesoramiento gen&#233;tico familiar&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><a href="10889&#95;18107&#95;14779&#95;es&#95;10889&#95;18717&#95;14779&#95;es&#95;10889&#95;f1&#46;doc" class="elsevierStyleCrossRefs">10889&#95;18107&#95;14779&#95;es&#95;10889&#95;18717&#95;14779&#95;es&#95;10889&#95;f1&#46;doc</a></p><p class="elsevierStylePara">Figura 1&#46; Recomendaciones para la realizaci&#243;n del &#225;rbol geneal&#243;gico&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><a href="10889&#95;18107&#95;14780&#95;es&#95;10889&#95;18717&#95;14780&#95;es&#95;10889&#95;f2&#46;doc" class="elsevierStyleCrossRefs">10889&#95;18107&#95;14780&#95;es&#95;10889&#95;18717&#95;14780&#95;es&#95;10889&#95;f2&#46;doc</a></p><p class="elsevierStylePara">Figura 2&#46; &#193;rbol geneal&#243;gico t&#237;pico de los distintos tipos de herencia mendeliana&#46;</p>"
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Vol. 2. Núm. 1.mayo 2011
Nefrogenética
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Genética y enfermedad. Concepto de genética médica
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a, E.. Guillén-Navarrob, M.J.. BALLESTA-MARTÍNEZb, V.. LÓPEZ-GONZÁLEZb
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b Unidad de Genética Médica. Servicio de Pediatría, Hospital Universitario Virgen de la Arrixaca, Murcia, , ,
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INTRODUCCIÓN

 

Las enfermedades genéticas constituyen un problema de salud de primer orden en general y, en particular, en nefrología, al representar una causa importante de morbimortalidad. Las anomalías congénitas renales y del tracto urinario constituyen el 20-30% de todas las anomalías identificadas en el neonato, ocurren en 1-3 de cada 500 recién nacidos y son la causa de hasta el 50% de los casos de fallo renal en la infancia1,2. Los factores genéticos desempeñan un papel predominante en aproximadamente un tercio de los trastornos crónicos en la edad adulta. Se estima que el 10-20% de los adultos con enfermedad renal crónica tienen una enfermedad genética hereditaria de base, aunque esta cifra se considera muy inferior a la real ya que las enfermedades genéticas subyacentes están infradiagnosticadas3. Las enfermedades genéticas se consideran en su mayoría enfermedades raras (ER) por su baja prevalencia individual. Las ER suelen ser difíciles de diagnosticar y actualmente son prioritarias en salud pública y en investigación4.

 

Las enfermedades genéticas pueden ser cromosómicas, monogénicas o multifactoriales. Las enfermedades renales hereditarias más conocidas son las monogénicas, por alteración de un solo gen, pero las más frecuentes son las complejas, como las nefropatías asociadas a la hipertensión, a la diabetes o a las enfermedades autoinmunes. En estas enfermedades consideradas multifactoriales o complejas, se heredan varios alelos de genes diferentes que proporcionan un riesgo genético o predisposición individual a su desarrollo, manifestándose sólo en ciertas condiciones ambientales.5. Actualmente la epigenética intenta explicar las interacciones génicas y ambientales y estudia los cambios en la expresión génica mediados por mecanismos diferentes a los cambios de secuencia de sus nucleótidos. Estos cambios epigenéticos incluyen la metilación del ADN, la modificación de las histonas y el ARN de interferencia. Las alteraciones epigenéticas se asocian con inflamación y enfermedad cardiovascular en pacientes con enfermedad renal crónica. Los resultados de la investigación del papel de estos cambios sobre el proceso de enfermedad podrían ser muy valiosos en el diseño de estrategias terapéuticas futuras6.

 

La genética médica (GM) se define como la especialidad médico-sanitaria que aplica los conocimientos de la genética a la práctica médica, ocupándose de las enfermedades de origen genético, incluyendo patologías hereditarias y malformativas de la especie humana7. El campo de acción de la GM son los individuos afectados por enfermedades genéticas y sus familias, incluyendo los aspectos diagnósticos (clínicos y de laboratorio), pronósticos, preventivos y de tratamiento de las distintas patologías, así como los aspectos éticos, legales y sociales de la genética. Las acciones abarcan no sólo desde la etapa preconcepcional hasta el fallecimiento del individuo, sino también el seguimiento intergeneracional.

 

La GM proporciona los conceptos fundamentales de la genética a los procesos vitales básicos, cohesiona la práctica médica y está reconocida como especialidad en la mayoría de los países desarrollados. España junto con Grecia son los dos únicos países de Europa donde no se reconoce. Últimamente se están produciendo avances en este sentido8 y es deseable que en los próximos años esta situación quede definitivamente resuelta. 

 

El Proyecto Genoma Humano, finalizado a comienzos de este siglo, está permitiendo una mejor aproximación a las enfermedades a través del desarrollo progresivo de herramientas diagnósticas, de medidas preventivas y más lentamente de estrategias terapéuticas9. Actualmente existe una apreciación creciente del papel de la epigenética en la regulación de la expresión génica y el origen de la enfermedad que ha dado lugar al Proyecto Epigenoma Humano. Los avances en genética se suceden a un ritmo muy rápido y los genetistas clínicos lo deben tener en cuenta para aplicarlo a la práctica médica adecuadamente. Es necesaria la colaboración estrecha con los laboratorios de citogenética, genética molecular y bioquímica, así como la conexión con otras especialidades médicas, ya que las enfermedades genéticas son multisistémicas y pueden aparecer a cualquier edad.

 

Muchas de las enfermedades genéticas se manifiestan a través de síndromes polimalformativos o dismórficos donde el papel del médico genetista es clave para su reconocimiento a través de las habilidades desarrolladas en dismorfología, término acuñado por David W. Smith en 1960. La dismorfología se ocupa del estudio de las malformaciones congénitas humanas. Como disciplina científica, combina conceptos, conocimientos y técnicas de embriología, genética clínica y pediatría10, con el objetivo de reconocer distintas enfermedades genéticas por la combinación característica de sus manifestaciones clínicas (síndromología). El tratado clásico que recopila los distintos rasgos clínicos de los síndromes malformativos más frecuentes y su etiología  (Smith´s Recognizable Patterns of Malformation Syndromes), ya en su sexta edición, es un libro básico de consulta en este ámbito11. En los últimos 10-15 años se han desarrollado además, distintas bases de datos informatizadas como herramientas de apoyo al diagnóstico sindrómico: London Dysmorphology Database12,13, Possum14 y la que proporciona de forma pública Orphanet15, entre otros.

 

El avance en la capacidad diagnóstica no ha ido paralelo al desarrollo terapéutico en las enfermedades genéticas. El tratamiento ha sido, en gran parte, sustituido por su adecuado manejo y seguimiento, aspecto fundamental para mejorar la calidad de vida y disminuir la morbimortalidad asociada. En los últimos años, se están produciendo avances muy importantes en el tratamiento de algunas enfermedades genéticas, principalmente metabólicas, como la Enfermedad de Fabry16.

 

La evolución de la genética desde la década de 1960 hasta nuestros días se refleja en el Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM), catálogo público, actualizado periódicamente y disponible en Internet, sobre los genes humanos y las enfermedades genéticas17, de extraordinaria utilidad para el médico genetista.

 

Un aspecto muy importante en la práctica médica genética es el asesoramiento genético (AG). El AG es un proceso de comunicación, no directivo, en el que se informa del riesgo de producción de un defecto congénito o enfermedad genética en un individuo, pareja o su familia, de la forma en que este riesgo puede evitarse o minimizarse y, en caso de producirse, cómo mejorar su pronóstico18. Este proceso es de una importancia creciente en la medicina moderna y debe ser un acto sanitario de categoría superior que, siempre que sea posible, debe proporcionarse por personal especializado en este campo19. Para ofrecer un asesoramiento genético correcto se debe partir de un diagnóstico exacto que conlleva una anamnesis cuidadosa, una evaluación clínica y complementaria adecuada y una historia familiar exhaustiva de al menos tres generaciones (árbol genealógico) y exige tomar el tiempo adecuado para cumplir con cada uno de los componentes implícitos de este proceso. Además, es necesario conocer las peculiaridades inherentes a cada situación específica, como la etapa prenatal o la posnatal, y en esta última el diagnóstico en un niño o adulto, el diagnóstico de portadores, el diagnóstico presintomático o de predisposición. Tener en cuenta todos estos factores precisa una alta especialización, además de habilidades de comunicación y respeto por las normas éticas vigentes y las diferentes culturas. El respeto a la autonomía en las opciones reproductivas es la piedra angular en la ética del asesoramiento genético.

 

De cara al futuro, la genética está experimentando un desarrollo extraordinario desde su visión fenotípica a la genotípica o molecular, promoviendo la importancia del pronóstico y la predicción (transición de la genética médica a la medicina genética o genómica). Estos avances se irán transfiriendo a la atención sanitaria médica, y la salud pública tendrá que integrarlos en sus medidas preventivas20. La posibilidad de analizar los genomas de los individuos se acompaña del riesgo del mal uso y abuso de la información. El genetista clínico tiene el privilegio de vivir de cerca todos estos avances científicos señalados, pero también la responsabilidad de proteger los datos y velar por mantener el derecho individual de la no discriminación por causa genética.

 

MENDELISMO

 

Las enfermedades genéticas monogénicas que siguen el patrón de herencia clásico descrito por Mendel (1865) se denominan mendelianas. Un trastorno monogénico es el que está determinado por los alelos de un solo locus génico. Los alelos son las distintas copias de un gen o las variantes alternativas de la información genética en un determinado locus. Cuando los dos alelos de un determinado locus son idénticos, se dice que el individuo es homocigoto y cuando son distintos es heterocigoto.

 

Los modelos clásicos de herencia mendeliana van a depender básicamente de dos factores: a) la localización cromosómica del locus génico, pudiendo ser autosómico, si está localizado en uno de los 22 pares de autosomas, o ligado a X, si está localizado en el cromosoma X, y b) las características del fenotipo, si es dominante (la presencia de un solo alelo mutado en el gen es suficiente para que la enfermedad se manifieste) o recesivo (se expresa solo cuando ambos alelos están mutados). Así vamos a obtener los diferentes patrones de herencia mendeliana: autosómico o ligado al X, dominante o recesivo21-24. No se ha descrito ninguna enfermedad renal con herencia ligada al cromosoma Y.

 

La elaboración de un árbol genealógico25 permite identificar en muchos casos un patrón de herencia monogénico que va a ser de gran ayuda en la orientación diagnóstica de muchos pacientes. Para su interpretación hay que tener en cuenta determinados factores que modifican la expresión clínica y transmisión de algunas enfermedades18, así como los modelos atípicos de herencia que no se ajustan a los patrones clásicos de herencia mendelianos (impronta genómica, disomia uniparental, expansión de tripletes, herencia digénica, mosaicismo). Para la realización del árbol genealógico se utilizarán los símbolos estándar, de acuerdo con las recomendaciones de los profesionales en el campo del asesoramiento genético23,26 (figura 1).

 

 

Herencia autosómica dominante

 

Este tipo de herencia corresponde a más de la mitad de los trastornos mendelianos en general, y se suelen expresar con frecuencia en la edad adulta. La enfermedad renal mendeliana más frecuente es la poliquistosis renal autosómica dominante27, que afecta a 1/1.000 individuos2.

 

El patrón de herencia autosómica dominante se caracteriza por (figura 2a):

 

1. Transmisión vertical, al tener miembros afectados en cada generación (salvo en mutaciones de novo).

 

2. Un riesgo para cada afectado del 50% de transmitir la enfermedad a su descendencia.

 

3. Afectación por igual de hombres y mujeres (existe transmisión hombre-hombre).

 

Los factores que pueden modificar la expresión clínica de las enfermedades dominantes y dificultar su reconocimiento son:

 

1. Penetrancia. Probabilidad de que un gen mutado tenga expresión fenotípica. Es el porcentaje de personas con un genotipo mutante determinado que están afectadas. Si es del 100% se dice que es completa y todo el que recibe el alelo mutado estará afectado de forma más o menos grave (p. ej., esclerosis tuberosa); si es menor del 100%, es incompleta y en este caso puede haber individuos con la mutación, no afectados, que puedan transmitirla a su descendencia (p. ej., en el síndrome hemolítico-urémico atípico asociado a mutaciones en los genes CFH, CFI, MCP y FB, en el que se estima una penetrancia del 50%).

 

2. Expresividad. Gravedad de la expresión fenotípica. Si personas con el mismo genotipo presentan distinta gravedad se dice que hay expresividad variable. La expresividad variable de la esclerosis tuberosa obliga a buscar signos menores en los progenitores de los individuos afectados para intentar detectar fenotipos más leves que puedan pasar desapercibidos.

 

3. Inicio de los síntomas. Puede ser muy variable para algunas enfermedades y es muy importante conocer ese período en cada caso a evaluar. Así, algunos pacientes con poliquistosis renal autosómica dominante pueden no presentar quistes en la ecografía hasta la tercera década3.

 

4. Mutaciones de novo. Una mutación de una enfermedad dominante puede ocurrir en un individuo de novo, sin tener ningún progenitor afectado, y transmitirse de forma dominante a partir de él a las generaciones posteriores. Dos tercios de los pacientes con esclerosis tuberosa y el 10% de los pacientes con poliquistosis renal autosómica dominante son el resultado de mutaciones de novo3.

 

5. Pleiotropía. Un gen produce efectos fenotípicos diversos, como afectación de varios sistemas u órganos y aparición de diferentes signos o síntomas, por ejemplo, en el síndrome de Marfan se produce una afectación esquelética, cardíaca y ocular.

 

Herencia autosómica recesiva

 

La enfermedad autosómica recesiva se produce en individuos con los dos alelos de un gen mutados. Habitualmente el afectado ha heredado un alelo mutado de cada progenitor (portadores obligados).

 

Se caracteriza por (figura 2b):

 

1. Los progenitores del afectado son portadores sanos de la mutación.

 

2. Transmisión horizontal, es decir, si aparece más de un individuo afecto en la familia, se suele producir en hermanos del probando.

 

3. El riesgo de recurrencia de la enfermedad en cada hermano del probando es del 25%.

 

4. Los hombres y las mujeres tienen la misma probabilidad de estar afectados.

 

Las enfermedades recesivas suelen manifestarse más precozmente, incluso en la etapa prenatal o en la infancia y adolescencia, y presentan penetrancia completa.

 

Algunas de las enfermedades renales que siguen este patrón son la cistinuria, cistinosis y nefronoptisis; esta última es la causa genética más frecuente de enfermedad renal crónica en las tres primeras décadas de la vida, asociada a mutaciones en 9 genes hasta la fecha (de NPHP1 a NPHP9)2

 

Es muy importante para el asesoramiento genético de una enfermedad autosómica recesiva conocer la frecuencia de portadores de una enfermedad en la población. Otros factores que deben considerarse son la consanguinidad y la endogamia, que aumentan la probabilidad de que los miembros de una pareja sean portadores de un alelo mutante en el mismo locus.

 

Herencia ligada al X

 

En este tipo de herencia debemos recordar que los hombres son hemicigotos para los genes del cromosoma X, ya que solamente tienen un cromosoma X, y las mujeres tienen dos.

 

Es importante también conocer el fenómeno de la inactivación del X, que se refiere a la inactivación al azar de uno de los cromosomas X de la mujer durante la primera semana del desarrollo. El X inactivo puede ser el paterno o el materno de forma aleatoria, pero permanente. La proporción de células con el gen mutado activo es, por tanto, variable. Este fenómeno justifica la expresión variable de los fenotipos ligados a genes del cromosoma X en mujeres heterocigotas, como ocurre en la enfermedad de Fabry. Otras enfermedades renales con patrón ligado al X son el síndrome de Alport o la enfermedad de Dent28.

 

Las características de la herencia ligada a X son (figura 2c):

 

1. La incidencia del rasgo es mucho mayor en hombres.

 

2. El hombre transmite el alelo mutado a todas sus hijas.

 

3. No hay transmisión hombre-hombre.

 

4. Puede haber transmisión generacional por mujeres portadoras, los hombres afectados estarán emparentados siempre a través de mujeres.

 

5. Las mujeres heterocigotas pueden mostrar una clínica variable (según el grado de inactivación del X).

 

GENÉTICA POBLACIONAL

 

La genética de poblaciones es el estudio de la distribución de los genes en las poblaciones y de la manera en que las frecuencias de los genes y de los genotipos se mantienen o cambian. Se ocupa tanto de los factores genéticos (como la mutación y la  reproducción) y de los factores ambientales y sociales (como la selección y la migración) que conjuntamente van a determinar la frecuencia y distribución de las enfermedades genéticas en las familias y en la comunidad21.

 

La especie humana tiene más de 6.000 millones de individuos, que pueden subdividirse en subpoblaciones o grupos étnicos. Aunque los 25.000 genes, y sus localizaciones y orden de los cromosomas presentes en la población humana son idénticos en todos los seres humanos, existen pequeñas variaciones en la secuencia de ADN entre individuos de una determinada población22. La mayoría de las variaciones se dan en todas las poblaciones humanas con frecuencias similares, mientras algunas variantes alélicas están restringidas a determinadas poblaciones, aunque no por eso están presentes en todos los individuos de ese grupo. Estos alelos que presentan variaciones en la frecuencia entre distintas poblaciones pueden ser marcadores genéticos neutrales desde el punto de vista de la selección, proporcionando un modo de trazar la historia humana mediante el seguimiento de las fluctuaciones de los genes, o ser alelos causantes de enfermedades genéticas, un ejemplo de estos es la mayor frecuencia de portadores del alelo de riesgo en el locus MYH9 asociado con el desarrollo de glomeruloesclerosis segmentaria focal en los americanos de EE.UU. de origen africano (60%) frente a los de ascendencia europea (4%). Las variaciones poblacionales causantes de enfermedad son de gran importancia, ya que confieren diferentes niveles de riesgo de contraer enfermedades genéticas en grupos específicos de población (el riesgo de presentar glomeruloesclerosis segmentaria focal es cinco veces mayor en los americanos de origen africano que en los de origen europeo)2.

 

En genética de poblaciones debemos hablar del índice de heterocigosidad. Este índice promedio para el ADN genómico humano es de 0,0037, lo que quiere decir que una base de cada 270 varía entre dos individuos22. Muchos de estos cambios son de un solo nucleótido (Single Nucleotide Polymorphisms o SNP) y la mayoría son neutrales, ya que no originan ningún efecto fenotípico. Otros pueden comportarse como factores de riesgo de enfermedad o ser de por sí causa de enfermedad.

 

FRECUENCIAS ALÉLICAS EN LA POBLACIÓN. LEY DE HARDY-WEINBERG

 

Uno de los postulados centrales de la genética de poblaciones es la Ley de Hardy-Weinberg. Enuncia que las frecuencias genotípicas están determinadas por las frecuencias alélicas de la población y permanecen estables de generación en generación, siempre que la población sea grande, aislada y que los emparejamientos entre individuos se produzcan al azar29.

 

Así, para un rasgo autosómico recesivo debido a homocigosidad de un alelo mutante (a) que tiene una frecuencia q (alelo normal A con una frecuencia p), si éstos son los únicos alelos en el locus, la suma de p y q debe ser 100% o 1. De modo similar, la suma de las frecuencias del homocigoto normal (AA, frecuencia p x p o p2 ), del heterocigoto (Aa, frecuencia 2 x p x q o 2pq) y del homocigoto afectado (aa, frecuencia q x q o q2 ) debe ser del 100% o 1 (p2 + 2pq + q2=1).

 

El exponente 2 de la fórmula binomial representa el par de alelos de cualquier locus autosómico o ligado al X en mujeres. La principal aplicación de esta ley en genética médica es la estimación de la frecuencia de portadores en la población general cuando se asesora genéticamente en una enfermedad autosómica recesiva. Por ejemplo, si la poliquistosis renal autosómica recesiva (ARPKD, OMIM# 263200)17 presenta una frecuencia (q2) de 1/10.000 en la población general, entonces q es la raíz cuadrada de esta cifra, o sea 1 en 100; p se aproxima a 1 (p = 1 - q = 0,99) y por tanto, la frecuencia de portadores (heterocigotos) en la población general es de 1 en 50 (2pq = 2 x 1/100 = 1/50).

 

Es frecuente en la práctica clínica diaria que un paciente adulto sano, con hermanos fallecidos afectados por una enfermedad recesiva, acuda a consulta para saber qué probabilidad tiene de tener hijos enfermos. Dado que la enfermedad se manifiesta de modo precoz y tiene una penetrancia del 100%, sabemos que el consultante no es homocigoto para la mutación, si bien puede ser portador heterocigoto (2/3 = 66,6%). Para su pareja, no consanguínea y sin antecedentes familiares de interés, el riesgo de ser portadora de la enfermedad es igual al de la población general (tomaremos 1/75 como media). De este modo podemos calcular la probabilidad que preocupa al consultante:

 

2/3 (riesgo de ser portador) x 1/2 (probabilidad de que siendo portador transmita el alelo mutante) x 1/75 (probabilidad de que la pareja del consultante sea portadora) x 1/2 (probabilidad de que siendo portadora su pareja transmita el alelo mutante) = 1/450 será el riesgo de tener hijos afectados en este caso30.

 

Existen una serie de factores que alteran el equilibrio Hardy-Weinberg:

 

1. Que la población sea pequeña, de manera que los acontecimientos al azar puedan alterar de manera radical una frecuencia alélica. En una población de tamaño reducido, efectos aleatorios, como el aumento de fertilidad o la supervivencia de portadores de una mutación, pueden originar que la frecuencia alélica se modifique de una generación a la siguiente. Este fenómeno se conoce como deriva genética29. Puede ocurrir en supervivientes de una catástrofe que actúan como repobladores de una población o por el efecto fundador donde unos pocos individuos migran hacia una zona previamente despoblada.

 

2. Que la población contenga subgrupos con emparejamientos no aleatorios, por estratificación (subgrupos con una relativa separación genética, como los indios americanos); por emparejamiento dirigido (por semejanza, p. ej., pareja con problemas médicos similares) o por consanguinidad/endogamia (por aislamiento genético, p. ej., judíos askenazíes o gitanos). El efecto genético global será un incremento de la proporción de genotipos homocigotos a expensas del heterocigoto.

 

3. Que existan inmigración y emigración de grupos con frecuencias alélicas diferentes a las de la población general. Esta difusión lenta de genes a través de una barrera (racial, cultural, geográfica) se denomina flujo génico.

 

4. La existencia de mutación y selección, si bien estos cambios en la frecuencia alélica suelen ser lentos, ocasionando desviaciones sutiles del equilibrio de Hardy-Weinberg29.

 

POLIMORFISMO GENÉTICO

 

Cuando un alelo de un determinado locus está presenta en más del 1% de la población general se denomina polimorfismo genético22. La proporción total de posiciones en las que existen pares de bases polimórficas se ha estimado en alrededor de uno de cada 1.000 pares de bases de cualquier trozo de ADN del genoma elegido al azar. Existen diversos tipos de polimorfismos. Los SNP o polimorfismos de nucleótido único, mencionados previamente, están distribuidos a lo largo del genoma y son los más frecuentes, por lo que son excelentes marcadores para generar mapas genéticos. A través del proyecto Genoma Humano se han identificado más de 6 millones de SNP, catalogados en bases de datos accesibles21. Los RFLP’s (Restriction Fragment Length Polymorphism) opolimorfismos del tamaño de los fragmentos de restricción son fragmentos variables de ADN generados tras el corte con una enzima de restricción que reconoce una secuencia específica de nucleótidos. Un cambio puntual en una diana de restricción puede alterar el tamaño de los fragmentos resultantes31. Son polimorfismos que presentan normalmente un número bajo de alelos y por lo tanto su utilización en el diagnóstico genético indirecto es limitada. El diagnóstico indirecto es independiente del conocimiento previo de la naturaleza molecular de la mutación a diagnosticar y para llevarlo a cabo solo es preciso conocer la localización cromosómica del locus implicado. Dicha estrategia consiste en estudiar, en la familia del probando, la segregación conjunta de la enfermedad y secuencias polimórficas físicamente próximas (ligadas) al locus de la misma. Otros polimorfismos son los VNTR (Variable Number of Tandem repeats) o polimorfismos  de repetición en tándem de número variable que se caracterizan por la inserción en tándem de múltiples copias de una secuencia de ADN. Existen dos tipos: minisatélites y microsatélites. Los VNTR-minisatélites corresponden a secuencias de ADN de unas pocas decenas de nucleótidos repetidas en tándem (de 10 a 100 pares de bases). No están distribuidos por todo el genoma y por lo tanto sólo pueden ser utilizados en el diagnostico de un número muy reducido de enfermedades y se han aplicado sobre todo a los estudios de paternidad. Estos marcadores han sido superados por los VNTR-microsatélites (más frecuentes y polimórficos). Corresponden a la repetición en tándem de secuencias de entre 2 y 5 nucleótidos. Los microsatélites están distribuidos de forma casi homogénea por todo el genoma y presentan un número elevado de alelos con frecuencias similares entre sí, de forma que la probabilidad de que un individuo sea heterozigoto es muy elevada (presentan una alta heterozigosidad, superior al 70%). Su detección se realiza normalmente mediante la técnica de PCR o reacción en cadena de la polimerasa, básica en genética molecular. Son por excelencia los marcadores utilizados en el análisis de ligamiento genético. Los diferentes alelos de los marcadores polimórficos en un segmento cromosómico o en un gen forman el haplotipo, que se hereda en bloque a través de generaciones. En el estudio genético indirecto o de ligamiento se identifica el haplotipo de riesgo asociado a la enfermedad en una determinada familia; no identifica las mutaciones de un gen. En la poliquistosis renal autosómica dominante se aplica este tipo de estudio para conocer si el haplotipo de riesgo en la familia está ligado al gen PKD1 o PKD2.

 

En resumen, los polimorfismos tienen una gran utilidad clínica en genética, ya que pueden utilizarse para el mapeo de un gen en una determinada región cromosómica, para la detección de heterocigotos portadores de enfermedades genéticas y para el diagnostico prenatal de enfermedades genéticas (en caso de no disponer de la posibilidad del estudio directo de la enfermedad y siempre que se haya confirmado previamente su informatividad en la familia), para evaluar riesgos de predisposición en ciertas enfermedades (diabetes), para pruebas de paternidad, para la tipificación de tejidos en trasplantes de órganos y en medicina forense.

 

PUNTOS CLAVE

 

1. Las enfermedades genéticas renales representan una causa importante de morbimortalidad.

 

2. El objetivo de la genética médica es aplicar los nuevos avances en el diagnóstico y tratamiento de las enfermedades genéticas a la práctica clínica, incluyendo el asesoramiento genético como un elemento clave en el proceso asistencial y en la prevención.

 

3. Un asesoramiento genético correcto debe partir de un diagnóstico exacto que conlleva una anamnesis cuidadosa, una historia familiar exhaustiva de al menos tres generaciones (árbol genealógico) y una evaluación clínica y complementaria adecuada, incluyendo la estrategia más racional para la confirmación molecular de la enfermedad o la detección de portadores en los casos pertinentes.

 

4. Es muy importante conocer los factores que pueden modificar la expresión clínica de las enfermedades genéticas y dificultar su reconocimiento. El conocimiento de la causa primaria de la enfermedad renal es esencial para su adecuada clasificación, pronóstico y tratamiento, además de su asesoramiento.

 

5. Las secuencias polimórficas en el genoma son muy útiles para el diagnóstico genético indirecto, además de tener otras muchas aplicaciones en medicina.

 

COMENTARIO CLAVE

 

Las enfermedades renales hereditarias constituyen una parte importante de la consulta nefrológica diaria. Es preciso sospecharlas para diagnosticarlas, conocer las peculiaridades básicas de los mecanismos de herencia implicados y entender las indicaciones y limitaciones de los estudios genéticos aplicados. Es conveniente la creación de grupos interdisciplinares para su atención, entre los que se incluyan, en la medida de lo posible, médicos genetistas que puedan contribuir al proceso de diagnóstico y asesoramiento genético familiar.

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Figura 1. Recomendaciones para la realización del árbol genealógico.

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Figura 2. Árbol genealógico típico de los distintos tipos de herencia mendeliana.

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