Genética y enfermedad. Concepto de genética médica
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Los factores genéticos desempeñan un papel predominante en aproximadamente un tercio de los trastornos crónicos en la edad adulta. Se estima que el 10-20% de los adultos con enfermedad renal crónica tienen una enfermedad genética hereditaria de base, aunque esta cifra se considera muy inferior a la real ya que las enfermedades genéticas subyacentes están infradiagnosticadas<span class="elsevierStyleSup">3</span>. Las enfermedades genéticas se consideran en su mayoría enfermedades raras (ER) por su baja prevalencia individual. Las ER suelen ser difíciles de diagnosticar y actualmente son prioritarias en salud pública y en investigación<span class="elsevierStyleSup">4</span>.</p><p class="elsevierStylePara"> </p><p class="elsevierStylePara">Las enfermedades genéticas pueden ser cromosómicas, monogénicas o multifactoriales. Las enfermedades renales hereditarias más conocidas son las monogénicas, por alteración de un solo gen, pero las más frecuentes son las complejas, como las nefropatías asociadas a la hipertensión, a la diabetes o a las enfermedades autoinmunes. En estas enfermedades consideradas multifactoriales o complejas, se heredan varios alelos de genes diferentes que proporcionan un riesgo genético o predisposición individual a su desarrollo, manifestándose sólo en ciertas condiciones ambientales.<span class="elsevierStyleSup">5</span>. Actualmente la epigenética intenta explicar las interacciones génicas y ambientales y estudia los cambios en la expresión génica mediados por mecanismos diferentes a los cambios de secuencia de sus nucleótidos. Estos cambios epigenéticos incluyen la metilación del ADN, la modificación de las histonas y el ARN de interferencia. Las alteraciones epigenéticas se asocian con inflamación y enfermedad cardiovascular en pacientes con enfermedad renal crónica. Los resultados de la investigación del papel de estos cambios sobre el proceso de enfermedad podrían ser muy valiosos en el diseño de estrategias terapéuticas futuras<span class="elsevierStyleSup">6</span>.</p><p class="elsevierStylePara"> </p><p class="elsevierStylePara">La genética médica (GM) se define como la especialidad médico-sanitaria que aplica los conocimientos de la genética a la práctica médica, ocupándose de las enfermedades de origen genético, incluyendo patologías hereditarias y malformativas de la especie humana<span class="elsevierStyleSup">7</span>. El campo de acción de la GM son los individuos afectados por enfermedades genéticas y sus familias, incluyendo los aspectos diagnósticos (clínicos y de laboratorio), pronósticos, preventivos y de tratamiento de las distintas patologías, así como los aspectos éticos, legales y sociales de la genética. Las acciones abarcan no sólo desde la etapa preconcepcional hasta el fallecimiento del individuo, sino también el seguimiento intergeneracional.</p><p class="elsevierStylePara"> </p><p class="elsevierStylePara">La GM proporciona los conceptos fundamentales de la genética a los procesos vitales básicos, cohesiona la práctica médica y está reconocida como especialidad en la mayoría de los países desarrollados. España junto con Grecia son los dos únicos países de Europa donde no se reconoce. Últimamente se están produciendo avances en este sentido<span class="elsevierStyleSup">8</span> y es deseable que en los próximos años esta situación quede definitivamente resuelta. </p><p class="elsevierStylePara"> </p><p class="elsevierStylePara">El Proyecto Genoma Humano, finalizado a comienzos de este siglo, está permitiendo una mejor aproximación a las enfermedades a través del desarrollo progresivo de herramientas diagnósticas, de medidas preventivas y más lentamente de estrategias terapéuticas<span class="elsevierStyleSup">9</span>. Actualmente existe una apreciación creciente del papel de la epigenética en la regulación de la expresión génica y el origen de la enfermedad que ha dado lugar al Proyecto Epigenoma Humano. Los avances en genética se suceden a un ritmo muy rápido y los genetistas clínicos lo deben tener en cuenta para aplicarlo a la práctica médica adecuadamente. Es necesaria la colaboración estrecha con los laboratorios de citogenética, genética molecular y bioquímica, así como la conexión con otras especialidades médicas, ya que las enfermedades genéticas son multisistémicas y pueden aparecer a cualquier edad.</p><p class="elsevierStylePara"> </p><p class="elsevierStylePara">Muchas de las enfermedades genéticas se manifiestan a través de síndromes polimalformativos o dismórficos donde el papel del médico genetista es clave para su reconocimiento a través de las habilidades desarrolladas en dismorfología, término acuñado por David W. Smith en 1960. La <span class="elsevierStyleItalic">dismorfología</span> se ocupa del estudio de las malformaciones congénitas humanas. Como disciplina científica, combina conceptos, conocimientos y técnicas de embriología, genética clínica y pediatría<span class="elsevierStyleSup">10</span>, con el objetivo de reconocer distintas enfermedades genéticas por la combinación característica de sus manifestaciones clínicas (síndromología). El tratado clásico que recopila los distintos rasgos clínicos de los síndromes malformativos más frecuentes y su etiología  (<span class="elsevierStyleItalic">Smith´s Recognizable Patterns of Malformation Syndromes)</span>, ya en su sexta edición, es un libro básico de consulta en este ámbito<span class="elsevierStyleSup">11</span>. En los últimos 10-15 años se han desarrollado además, distintas bases de datos informatizadas como herramientas de apoyo al diagnóstico sindrómico: London Dysmorphology Database<span class="elsevierStyleSup">12,13</span>, Possum<span class="elsevierStyleSup">14</span> y la que proporciona de forma pública Orphanet<span class="elsevierStyleSup">15</span>, entre otros.</p><p class="elsevierStylePara"> </p><p class="elsevierStylePara">El avance en la capacidad diagnóstica no ha ido paralelo al desarrollo terapéutico en las enfermedades genéticas. El tratamiento ha sido, en gran parte, sustituido por su adecuado manejo y seguimiento, aspecto fundamental para mejorar la calidad de vida y disminuir la morbimortalidad asociada. En los últimos años, se están produciendo avances muy importantes en el tratamiento de algunas enfermedades genéticas, principalmente metabólicas, como la Enfermedad de Fabry<span class="elsevierStyleSup">16</span>.</p><p class="elsevierStylePara"> </p><p class="elsevierStylePara">La evolución de la genética desde la década de 1960 hasta nuestros días se refleja en el Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM), catálogo público, actualizado periódicamente y disponible en Internet, sobre los genes humanos y las enfermedades genéticas<span class="elsevierStyleSup">17</span>, de extraordinaria utilidad para el médico genetista.</p><p class="elsevierStylePara"> </p><p class="elsevierStylePara">Un aspecto muy importante en la práctica médica genética es el <span class="elsevierStyleItalic">asesoramiento genético</span> (AG). El AG es un proceso de comunicación, no directivo, en el que se informa del riesgo de producción de un defecto congénito o enfermedad genética en un individuo, pareja o su familia, de la forma en que este riesgo puede evitarse o minimizarse y, en caso de producirse, cómo mejorar su pronóstico<span class="elsevierStyleSup">18</span>. Este proceso es de una importancia creciente en la medicina moderna y debe ser un acto sanitario de categoría superior que, siempre que sea posible, debe proporcionarse por personal especializado en este campo<span class="elsevierStyleSup">19</span>. Para ofrecer un asesoramiento genético correcto se debe partir de un diagnóstico exacto que conlleva una anamnesis cuidadosa, una evaluación clínica y complementaria adecuada y una historia familiar exhaustiva de al menos tres generaciones (árbol genealógico) y exige tomar el tiempo adecuado para cumplir con cada uno de los componentes implícitos de este proceso. Además, es necesario conocer las peculiaridades inherentes a cada situación específica, como la etapa prenatal o la posnatal, y en esta última el diagnóstico en un niño o adulto, el diagnóstico de portadores, el diagnóstico presintomático o de predisposición. Tener en cuenta todos estos factores precisa una alta especialización, además de habilidades de comunicación y respeto por las normas éticas vigentes y las diferentes culturas. El respeto a la autonomía en las opciones reproductivas es la piedra angular en la ética del asesoramiento genético.</p><p class="elsevierStylePara"> </p><p class="elsevierStylePara">De cara al futuro, la genética está experimentando un desarrollo extraordinario desde su visión fenotípica a la genotípica o molecular, promoviendo la importancia del pronóstico y la predicción (transición de la genética médica a la medicina genética o genómica). Estos avances se irán transfiriendo a la atención sanitaria médica, y la salud pública tendrá que integrarlos en sus medidas preventivas<span class="elsevierStyleSup">20</span>. La posibilidad de analizar los genomas de los individuos se acompaña del riesgo del mal uso y abuso de la información. El genetista clínico tiene el privilegio de vivir de cerca todos estos avances científicos señalados, pero también la responsabilidad de proteger los datos y velar por mantener el derecho individual de la no discriminación por causa genética.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> </span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">MENDELISMO</span></p><p class="elsevierStylePara"> </p><p class="elsevierStylePara">Las enfermedades genéticas monogénicas que siguen el patrón de herencia clásico descrito por Mendel (1865) se denominan mendelianas. Un trastorno monogénico es el que está determinado por los alelos de un solo locus génico. Los alelos son las distintas copias de un gen o las variantes alternativas de la información genética en un determinado locus. Cuando los dos alelos de un determinado locus son idénticos, se dice que el individuo es homocigoto y cuando son distintos es heterocigoto.</p><p class="elsevierStylePara"> </p><p class="elsevierStylePara">Los modelos clásicos de herencia mendeliana van a depender básicamente de dos factores: <span class="elsevierStyleItalic">a)</span> la localización cromosómica del locus génico, pudiendo ser autosómico, si está localizado en uno de los 22 pares de autosomas, o ligado a X, si está localizado en el cromosoma X, y <span class="elsevierStyleItalic">b)</span> las características del fenotipo, si es dominante (la presencia de un solo alelo mutado en el gen es suficiente para que la enfermedad se manifieste) o recesivo (se expresa solo cuando ambos alelos están mutados). Así vamos a obtener los diferentes patrones de herencia mendeliana: autosómico o ligado al X, dominante o recesivo<span class="elsevierStyleSup">21-24</span>. No se ha descrito ninguna enfermedad renal con herencia ligada al cromosoma Y.</p><p class="elsevierStylePara"> </p><p class="elsevierStylePara">La elaboración de un árbol genealógico<span class="elsevierStyleSup">25</span> permite identificar en muchos casos un patrón de herencia monogénico que va a ser de gran ayuda en la orientación diagnóstica de muchos pacientes. Para su interpretación hay que tener en cuenta determinados factores que modifican la expresión clínica y transmisión de algunas enfermedades<span class="elsevierStyleSup">18</span>, así como los modelos atípicos de herencia que no se ajustan a los patrones clásicos de herencia mendelianos (impronta genómica, disomia uniparental, expansión de tripletes, herencia digénica, mosaicismo). Para la realización del árbol genealógico se utilizarán los símbolos estándar, de acuerdo con las recomendaciones de los profesionales en el campo del asesoramiento genético<span class="elsevierStyleSup">23,26</span> (figura 1).</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> </span></p><p class="elsevierStylePara"> </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Herencia autosómica dominante</span></p><p class="elsevierStylePara"> </p><p class="elsevierStylePara">Este tipo de herencia corresponde a más de la mitad de los trastornos mendelianos en general, y se suelen expresar con frecuencia en la edad adulta. La enfermedad renal mendeliana más frecuente es la poliquistosis renal autosómica dominante<span class="elsevierStyleSup">27</span>, que afecta a 1/1.000 individuos<span class="elsevierStyleSup">2</span>.</p><p class="elsevierStylePara"> </p><p class="elsevierStylePara">El patrón de herencia autosómica dominante se caracteriza por (figura 2a):</p><p class="elsevierStylePara"> </p><p class="elsevierStylePara">1. Transmisión vertical, al tener miembros afectados<span class="elsevierStyleBold"> </span>en cada generación (salvo en mutaciones <span class="elsevierStyleItalic">de novo</span>).</p><p class="elsevierStylePara"> </p><p class="elsevierStylePara">2. Un riesgo para cada afectado del 50% de transmitir la enfermedad a su descendencia.</p><p class="elsevierStylePara"> </p><p class="elsevierStylePara">3. Afectación por igual de hombres y mujeres (existe transmisión hombre-hombre).</p><p class="elsevierStylePara"> </p><p class="elsevierStylePara">Los factores que pueden modificar la expresión clínica de las enfermedades dominantes y dificultar su reconocimiento son:</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"> </span></p><p class="elsevierStylePara">1. Penetrancia. Probabilidad de que un gen mutado tenga expresión fenotípica. Es el porcentaje de personas con un genotipo mutante determinado que están afectadas. Si es del 100% se dice que es <span class="elsevierStyleItalic">completa</span> y todo el que recibe el alelo mutado estará afectado de forma más o menos grave (p. ej., esclerosis tuberosa); si es menor del 100%, es <span class="elsevierStyleItalic">incompleta</span> y en este caso puede haber individuos con la mutación, no afectados, que puedan transmitirla a su descendencia (p. ej., en el síndrome hemolítico-urémico atípico asociado a mutaciones en los genes <span class="elsevierStyleItalic">CFH</span>, <span class="elsevierStyleItalic">CFI</span>, <span class="elsevierStyleItalic">MCP</span> y <span class="elsevierStyleItalic">FB</span>, en el que se estima una penetrancia del 50%).</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"> </span></p><p class="elsevierStylePara">2. Expresividad. Gravedad de la expresión fenotípica. Si personas con el mismo genotipo presentan distinta gravedad se dice que hay expresividad variable. La expresividad variable de la esclerosis tuberosa obliga a buscar signos menores en los progenitores de los individuos afectados para intentar detectar fenotipos más leves que puedan pasar desapercibidos.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"> </span></p><p class="elsevierStylePara">3. Inicio de los síntomas. Puede ser muy variable para algunas enfermedades y es muy importante conocer ese período en cada caso a evaluar. Así, algunos pacientes con poliquistosis renal autosómica dominante pueden no presentar quistes en la ecografía hasta la tercera década<span class="elsevierStyleSup">3</span>.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"> </span></p><p class="elsevierStylePara">4. Mutaciones <span class="elsevierStyleItalic">de novo</span>. Una mutación de una enfermedad dominante puede ocurrir en un individuo <span class="elsevierStyleItalic">de novo</span>, sin tener ningún progenitor afectado, y transmitirse de forma dominante a partir de él a las generaciones posteriores. Dos tercios de los pacientes con esclerosis tuberosa y el 10% de los pacientes con poliquistosis renal autosómica dominante son el resultado de mutaciones <span class="elsevierStyleItalic">de novo</span><span class="elsevierStyleSup">3</span>.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"> </span></p><p class="elsevierStylePara">5. Pleiotropía. Un gen produce efectos fenotípicos diversos, como afectación de varios sistemas u órganos y aparición de diferentes signos o síntomas, por ejemplo, en el síndrome de Marfan se produce una afectación esquelética, cardíaca y ocular.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> </span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Herencia autosómica recesiva</span></p><p class="elsevierStylePara"> </p><p class="elsevierStylePara">La enfermedad autosómica recesiva se produce en individuos con los dos alelos de un gen mutados. Habitualmente el afectado ha heredado un alelo mutado de cada progenitor (portadores obligados).</p><p class="elsevierStylePara"> </p><p class="elsevierStylePara">Se caracteriza por (figura 2b):</p><p class="elsevierStylePara"> </p><p class="elsevierStylePara">1. Los progenitores del afectado son portadores sanos de la mutación.</p><p class="elsevierStylePara"> </p><p class="elsevierStylePara">2. Transmisión horizontal, es decir, si aparece más de un individuo afecto en la familia, se suele producir en hermanos del probando.</p><p class="elsevierStylePara"> </p><p class="elsevierStylePara">3. El riesgo de recurrencia de la enfermedad en cada hermano del probando es del 25%.</p><p class="elsevierStylePara"> </p><p class="elsevierStylePara">4. Los hombres y las mujeres tienen la misma probabilidad de estar afectados.</p><p class="elsevierStylePara"> </p><p class="elsevierStylePara">Las enfermedades recesivas suelen manifestarse más precozmente, incluso en la etapa prenatal o en la infancia y adolescencia, y presentan penetrancia completa.</p><p class="elsevierStylePara"> </p><p class="elsevierStylePara">Algunas de las enfermedades renales que siguen este patrón son la cistinuria, cistinosis y nefronoptisis; esta última es la causa genética más frecuente de enfermedad renal crónica en las tres primeras décadas de la vida, asociada a mutaciones en 9 genes hasta la fecha (de <span class="elsevierStyleItalic">NPHP1</span> a <span class="elsevierStyleItalic">NPHP9</span>)<span class="elsevierStyleSup">2</span>. </p><p class="elsevierStylePara"> </p><p class="elsevierStylePara">Es muy importante para el asesoramiento genético de una enfermedad autosómica recesiva conocer la <span class="elsevierStyleItalic">frecuencia de portadores</span> de una enfermedad en la población. Otros factores que deben considerarse son la <span class="elsevierStyleItalic">consanguinidad y la endogamia</span>, que aumentan la probabilidad de que los miembros de una pareja sean portadores de un alelo mutante en el mismo locus.</p><p class="elsevierStylePara"> </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Herencia ligada al X</span></p><p class="elsevierStylePara"> </p><p class="elsevierStylePara">En este tipo de herencia debemos recordar que los hombres son hemicigotos para los genes del cromosoma X, ya que solamente tienen un cromosoma X, y las mujeres tienen dos.</p><p class="elsevierStylePara"> </p><p class="elsevierStylePara">Es importante también conocer el fenómeno de la <span class="elsevierStyleItalic">inactivación del X</span>, que se refiere a la inactivación al azar de uno de los cromosomas X de la mujer durante la primera semana del desarrollo. El X inactivo puede ser el paterno o el materno de forma aleatoria, pero permanente. La proporción de células con el gen mutado activo es, por tanto, variable. Este fenómeno justifica la <span class="elsevierStyleItalic">expresión variable de los fenotipos ligados a genes del cromosoma X en mujeres heterocigotas, como ocurre en la enfermedad de Fabry</span>. Otras enfermedades renales con patrón ligado al X son el síndrome de Alport o la enfermedad de Dent<span class="elsevierStyleSup">28</span>.</p><p class="elsevierStylePara"> </p><p class="elsevierStylePara">Las características de la herencia ligada a X son (figura 2c):</p><p class="elsevierStylePara"> </p><p class="elsevierStylePara">1. La incidencia del rasgo es mucho mayor en hombres.</p><p class="elsevierStylePara"> </p><p class="elsevierStylePara">2. El hombre transmite el alelo mutado a todas sus hijas.</p><p class="elsevierStylePara"> </p><p class="elsevierStylePara">3. No hay transmisión hombre-hombre.</p><p class="elsevierStylePara"> </p><p class="elsevierStylePara">4. Puede haber transmisión generacional por mujeres portadoras, los hombres afectados estarán emparentados siempre a través de mujeres.</p><p class="elsevierStylePara"> </p><p class="elsevierStylePara">5. Las mujeres heterocigotas pueden mostrar una clínica variable (según el grado de inactivación del X).</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> </span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">GENÉTICA POBLACIONAL</span></p><p class="elsevierStylePara"> </p><p class="elsevierStylePara">La genética de poblaciones es el estudio de la distribución de los genes en las poblaciones y de la manera en que las frecuencias de los genes y de los genotipos se mantienen o cambian. Se ocupa tanto de los factores genéticos (como la mutación y la  reproducción) y de los factores ambientales y sociales (como la selección y la migración) que conjuntamente van a determinar la frecuencia y distribución de las enfermedades genéticas en las familias y en la comunidad<span class="elsevierStyleSup">21</span>.</p><p class="elsevierStylePara"> </p><p class="elsevierStylePara">La especie humana tiene más de 6.000 millones de individuos, que pueden subdividirse en subpoblaciones o grupos étnicos. Aunque los 25.000 genes, y sus localizaciones y orden de los cromosomas presentes en la población humana son idénticos en todos los seres humanos, existen pequeñas variaciones en la secuencia de ADN entre individuos de una determinada población<span class="elsevierStyleSup">22</span>. La mayoría de las variaciones se dan en todas las poblaciones humanas con frecuencias similares, mientras algunas variantes alélicas están restringidas a determinadas poblaciones, aunque no por eso están presentes en todos los individuos de ese grupo. Estos alelos que presentan variaciones en la frecuencia entre distintas poblaciones pueden ser marcadores genéticos neutrales desde el punto de vista de la selección, proporcionando un modo de trazar la historia humana mediante el seguimiento de las fluctuaciones de los genes, o ser alelos causantes de enfermedades genéticas, un ejemplo de estos es la mayor frecuencia de portadores del alelo de riesgo en el locus MYH9 asociado con el desarrollo de glomeruloesclerosis segmentaria focal en los americanos de EE.UU. de origen africano (60%) frente a los de ascendencia europea (4%). Las variaciones poblacionales causantes de enfermedad son de gran importancia, ya que confieren diferentes niveles de riesgo de contraer enfermedades genéticas en grupos específicos de población (el riesgo de presentar glomeruloesclerosis segmentaria focal es cinco veces mayor en los americanos de origen africano que en los de origen europeo)<span class="elsevierStyleSup">2</span>.</p><p class="elsevierStylePara"> </p><p class="elsevierStylePara">En genética de poblaciones debemos hablar del <span class="elsevierStyleItalic">índice de heterocigosidad</span>. Este índice promedio para el ADN genómico humano es de 0,0037, lo que quiere decir que una base de cada 270 varía entre dos individuos<span class="elsevierStyleSup">22</span>. Muchos de estos cambios son de un solo nucleótido (Single Nucleotide Polymorphisms o SNP) y la mayoría son neutrales, ya que no originan ningún efecto fenotípico. Otros pueden comportarse como factores de riesgo de enfermedad o ser de por sí causa de enfermedad.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> </span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">FRECUENCIAS ALÉLICAS EN LA POBLACIÓN. LEY DE HARDY-WEINBERG</span></p><p class="elsevierStylePara"> </p><p class="elsevierStylePara">Uno de los postulados centrales de la genética de poblaciones es la <span class="elsevierStyleItalic">Ley de Hardy-Weinberg</span>. Enuncia que las frecuencias genotípicas están determinadas por las frecuencias alélicas de la población y permanecen estables de generación en generación, siempre que la población sea grande, aislada y que los emparejamientos entre individuos se produzcan al azar<span class="elsevierStyleSup">29</span>.</p><p class="elsevierStylePara"> </p><p class="elsevierStylePara">Así, para un rasgo autosómico recesivo debido a homocigosidad de un alelo mutante (a) que tiene una frecuencia <span class="elsevierStyleItalic">q</span> (alelo normal A con una frecuencia <span class="elsevierStyleItalic">p</span>), si éstos son los únicos alelos en el locus, la suma de <span class="elsevierStyleItalic">p</span> y <span class="elsevierStyleItalic">q</span> debe ser 100% o 1. De modo similar, la suma de las frecuencias del <span class="elsevierStyleItalic">homocigoto normal</span> (AA, frecuencia <span class="elsevierStyleItalic">p</span> x <span class="elsevierStyleItalic">p</span> o <span class="elsevierStyleItalic">p<span class="elsevierStyleSup">2 </span></span>), del <span class="elsevierStyleItalic">heterocigoto</span> (Aa, frecuencia 2 x <span class="elsevierStyleItalic">p</span> x <span class="elsevierStyleItalic">q</span> o <span class="elsevierStyleItalic">2pq</span>) y del <span class="elsevierStyleItalic">homocigoto afectado</span> (aa, frecuencia <span class="elsevierStyleItalic">q</span> x <span class="elsevierStyleItalic">q</span> o <span class="elsevierStyleItalic">q<span class="elsevierStyleSup">2 </span>) </span>debe ser del 100% o 1 (<span class="elsevierStyleItalic">p<span class="elsevierStyleSup">2 </span>+ 2pq + q<span class="elsevierStyleSup">2</span></span><span class="elsevierStyleItalic">=1).</span></p><p class="elsevierStylePara"> </p><p class="elsevierStylePara">El exponente <span class="elsevierStyleItalic">2</span> de la fórmula binomial representa el par de alelos de cualquier locus autosómico o ligado al X en mujeres. La principal aplicación de esta ley en genética médica es la estimación de la frecuencia de portadores en la población general cuando se asesora genéticamente en una enfermedad autosómica recesiva. Por ejemplo, si la poliquistosis renal autosómica recesiva (ARPKD, OMIM# 263200)<span class="elsevierStyleSup">17</span> presenta una frecuencia (<span class="elsevierStyleItalic">q<span class="elsevierStyleSup">2</span>)</span> de 1/10.000 en la población general, entonces <span class="elsevierStyleItalic">q</span> es la raíz cuadrada de esta cifra, o sea 1 en 100; <span class="elsevierStyleItalic">p</span> se aproxima a 1 (<span class="elsevierStyleItalic">p = 1 - q = 0,99</span>) y por tanto, <span class="elsevierStyleItalic">la frecuencia de portadores (heterocigotos) en la población general es de 1 en 50</span> (2pq <span class="elsevierStyleItalic">= 2 x 1/100 = 1/50). </span></p><p class="elsevierStylePara"> </p><p class="elsevierStylePara">Es frecuente en la práctica clínica diaria que un paciente adulto sano, con hermanos fallecidos afectados por una enfermedad recesiva, acuda a consulta para saber qué probabilidad tiene de tener hijos enfermos. Dado que la enfermedad se manifiesta de modo precoz y tiene una penetrancia del 100%, sabemos que el consultante no es homocigoto para la mutación, si bien puede ser portador heterocigoto (2/3 = 66,6%). Para su pareja, no consanguínea y sin antecedentes familiares de interés, el riesgo de ser portadora de la enfermedad es igual al de la población general (tomaremos 1/75 como media). De este modo podemos calcular la probabilidad que preocupa al consultante:</p><p class="elsevierStylePara"> </p><p class="elsevierStylePara">2/3 <span class="elsevierStyleItalic">(riesgo de ser portador)</span> x 1/2 <span class="elsevierStyleItalic">(probabilidad de que siendo portador transmita el alelo mutante)</span> x 1/75 <span class="elsevierStyleItalic">(probabilidad de que la pareja del consultante sea portadora)</span> x 1/2 <span class="elsevierStyleItalic">(probabilidad de que siendo portadora su pareja transmita el alelo mutante) = </span>1/450 será el riesgo de tener hijos afectados en este caso<span class="elsevierStyleSup">30</span>.<span class="elsevierStyleSup"> </span></p><p class="elsevierStylePara"> </p><p class="elsevierStylePara">Existen una serie de factores que alteran el equilibrio Hardy-Weinberg:</p><p class="elsevierStylePara"> </p><p class="elsevierStylePara">1. <span class="elsevierStyleItalic">Que la población sea pequeña</span>, de manera que los acontecimientos al azar puedan alterar de manera radical una frecuencia alélica. En una población de tamaño reducido, efectos aleatorios, como el aumento de fertilidad o la supervivencia de portadores de una mutación, pueden originar que la frecuencia alélica se modifique de una generación a la siguiente. Este fenómeno se conoce como <span class="elsevierStyleItalic">deriva genética</span><span class="elsevierStyleSup">29</span>. Puede ocurrir en supervivientes de una catástrofe que actúan como repobladores de una población o por el <span class="elsevierStyleItalic">efecto fundador</span> donde unos pocos individuos migran hacia una zona previamente despoblada.</p><p class="elsevierStylePara"> </p><p class="elsevierStylePara">2. <span class="elsevierStyleItalic">Que la población contenga subgrupos</span> con emparejamientos no aleatorios, por e<span class="elsevierStyleItalic">stratificación (s</span>ubgrupos con una relativa separación genética, como los indios americanos); por e<span class="elsevierStyleItalic">mparejamiento dirigido (</span>por semejanza, p. ej., pareja con problemas médicos similares) o por c<span class="elsevierStyleItalic">onsanguinidad/endogamia </span>(por aislamiento genético, p. ej., judíos askenazíes o gitanos). El efecto genético global será un incremento de la proporción de genotipos homocigotos a expensas del heterocigoto.</p><p class="elsevierStylePara"> </p><p class="elsevierStylePara">3. Que existan <span class="elsevierStyleItalic">inmigración y emigración </span>de grupos con frecuencias alélicas diferentes a las de la población general. Esta difusión lenta de genes a través de una barrera (racial, cultural, geográfica) se denomina <span class="elsevierStyleItalic">flujo génico.</span></p><p class="elsevierStylePara"> </p><p class="elsevierStylePara">4. La existencia de <span class="elsevierStyleItalic">mutación y selección</span>, si bien estos cambios en la frecuencia alélica suelen ser lentos, ocasionando desviaciones sutiles del equilibrio de Hardy-Weinberg<span class="elsevierStyleSup">29</span>.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> </span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">POLIMORFISMO GENÉTICO</span></p><p class="elsevierStylePara"> </p><p class="elsevierStylePara">Cuando un alelo de un determinado locus está presenta en más del 1% de la población general se denomina <span class="elsevierStyleItalic">polimorfismo genético</span><span class="elsevierStyleSup">22</span>. La proporción total de posiciones en las que existen pares de bases polimórficas se ha estimado en alrededor de uno de cada 1.000 pares de bases de cualquier trozo de ADN del genoma elegido al azar. Existen diversos tipos de polimorfismos. Los <span class="elsevierStyleItalic">SNP o polimorfismos de nucleótido único</span>, mencionados previamente, están distribuidos a lo largo del genoma y son los más frecuentes, por lo que son excelentes marcadores para generar mapas genéticos. A través del proyecto Genoma Humano se han identificado más de 6 millones de SNP, catalogados en bases de datos accesibles<span class="elsevierStyleSup">21</span>. Los <span class="elsevierStyleItalic">RFLP’s (</span>Restriction Fragment Length Polymorphism)<span class="elsevierStyleItalic"> o</span><span class="elsevierStyleItalic">polimorfismos del tamaño de los fragmentos de restricción</span> son fragmentos variables de ADN generados tras el corte con una enzima de restricción que reconoce una secuencia específica de nucleótidos. Un cambio puntual en una diana de restricción puede alterar el tamaño de los fragmentos resultantes<span class="elsevierStyleSup">31</span>. Son polimorfismos que presentan normalmente un número bajo de alelos y por lo tanto su utilización en el diagnóstico genético indirecto es limitada. El diagnóstico indirecto es independiente del conocimiento previo de la naturaleza molecular de la mutación a diagnosticar y para llevarlo a cabo solo es preciso conocer la localización cromosómica del locus implicado. Dicha estrategia consiste en estudiar, en la familia del probando, la segregación conjunta de la enfermedad y secuencias polimórficas físicamente próximas (ligadas) al locus de la misma. Otros polimorfismos son los <span class="elsevierStyleItalic">VNTR (Variable Number of Tandem repeats) o polimorfismos  de repetición en tándem de número variable</span> que se caracterizan por la inserción en tándem de múltiples copias de una secuencia de ADN. Existen dos tipos: minisatélites y microsatélites. Los VNTR-minisatélites corresponden a secuencias de ADN de unas pocas decenas de nucleótidos repetidas en tándem (de 10 a 100 pares de bases). No están distribuidos por todo el genoma y por lo tanto sólo pueden ser utilizados en el diagnostico de un número muy reducido de enfermedades y se han aplicado sobre todo a los estudios de paternidad. Estos marcadores han sido superados por los VNTR-<span class="elsevierStyleItalic">microsatélites</span> (más frecuentes y polimórficos). Corresponden a la repetición en tándem de secuencias de entre 2 y 5 nucleótidos. Los <span class="elsevierStyleItalic">microsatélites</span> están distribuidos de forma casi homogénea por todo el genoma y presentan un número elevado de alelos con frecuencias similares entre sí, de forma que la probabilidad de que un individuo sea heterozigoto es muy elevada (presentan una alta heterozigosidad, superior al 70%). Su detección se realiza normalmente mediante la técnica de PCR o reacción en cadena de la polimerasa, básica en genética molecular. Son por excelencia los marcadores utilizados en el análisis de ligamiento genético. Los diferentes alelos de los marcadores polimórficos en un segmento cromosómico o en un gen forman el haplotipo, que se hereda en bloque a través de generaciones. En el estudio genético indirecto o de ligamiento se identifica el haplotipo de riesgo asociado a la enfermedad en una determinada familia; no identifica las mutaciones de un gen. En la poliquistosis renal autosómica dominante se aplica este tipo de estudio para conocer si el haplotipo de riesgo en la familia está ligado al gen <span class="elsevierStyleItalic">PKD1</span> o <span class="elsevierStyleItalic">PKD2</span>.</p><p class="elsevierStylePara"> </p><p class="elsevierStylePara">En resumen, los polimorfismos tienen una gran utilidad clínica en genética, ya que pueden utilizarse para el mapeo de un gen en una determinada región cromosómica, para la detección de heterocigotos portadores de enfermedades genéticas y para el diagnostico prenatal de enfermedades genéticas (en caso de no disponer de la posibilidad del estudio directo de la enfermedad y siempre que se haya confirmado previamente su informatividad en la familia), para evaluar riesgos de predisposición en ciertas enfermedades (diabetes), para pruebas de paternidad, para la tipificación de tejidos en trasplantes de órganos y en medicina forense.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> </span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">PUNTOS CLAVE </span></p><p class="elsevierStylePara"> </p><p class="elsevierStylePara">1. Las enfermedades genéticas<span class="elsevierStyleBold"> </span>renales representan una causa importante de morbimortalidad.</p><p class="elsevierStylePara"> </p><p class="elsevierStylePara">2. El objetivo de la genética médica es aplicar los nuevos avances en el diagnóstico y tratamiento de las enfermedades genéticas a la práctica clínica, incluyendo el asesoramiento genético como un elemento clave en el proceso asistencial y en la prevención.</p><p class="elsevierStylePara"> </p><p class="elsevierStylePara">3. Un asesoramiento genético correcto debe partir de un diagnóstico exacto que conlleva una anamnesis cuidadosa, una historia familiar exhaustiva de al menos tres generaciones (árbol genealógico) y una evaluación clínica y complementaria adecuada, incluyendo la estrategia más racional para la confirmación molecular de la enfermedad o la detección de portadores en los casos pertinentes.</p><p class="elsevierStylePara"> </p><p class="elsevierStylePara">4. Es muy importante conocer los factores que pueden modificar la expresión clínica de las enfermedades genéticas y dificultar su reconocimiento. El conocimiento de la causa primaria de la enfermedad renal es esencial para su adecuada clasificación, pronóstico y tratamiento, además de su asesoramiento.</p><p class="elsevierStylePara"> </p><p class="elsevierStylePara">5. Las secuencias polimórficas en el genoma son muy útiles para el diagnóstico genético indirecto, además de tener otras muchas aplicaciones en medicina.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> </span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">COMENTARIO CLAVE</span></p><p class="elsevierStylePara"> </p><p class="elsevierStylePara">Las enfermedades renales hereditarias constituyen una parte importante de la consulta nefrológica diaria. Es preciso sospecharlas para diagnosticarlas, conocer las peculiaridades básicas de los mecanismos de herencia implicados y entender las indicaciones y limitaciones de los estudios genéticos aplicados. Es conveniente la creación de grupos interdisciplinares para su atención, entre los que se incluyan, en la medida de lo posible, médicos genetistas que puedan contribuir al proceso de diagnóstico y asesoramiento genético familiar.</p><p class="elsevierStylePara"><a href="10889_18107_14779_es_10889_18717_14779_es_10889_f1.doc" class="elsevierStyleCrossRefs">10889_18107_14779_es_10889_18717_14779_es_10889_f1.doc</a></p><p class="elsevierStylePara">Figura 1. Recomendaciones para la realización del árbol genealógico.</p><p class="elsevierStylePara"><a href="10889_18107_14780_es_10889_18717_14780_es_10889_f2.doc" class="elsevierStyleCrossRefs">10889_18107_14780_es_10889_18717_14780_es_10889_f2.doc</a></p><p class="elsevierStylePara">Figura 2. Árbol genealógico típico de los distintos tipos de herencia mendeliana.</p>" "tienePdf" => false "PalabrasClave" => array:1 [ "es" => array:8 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec443871" "palabras" => array:1 [ 0 => "Polimorfismo genético" ] ] 1 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec443873" "palabras" => array:1 [ 0 => "Ley de Hardy-Weinberg" ] ] 2 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec443875" "palabras" => array:1 [ 0 => "Genética poblacional" ] ] 3 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec443877" "palabras" => array:1 [ 0 => "Herencia mendeliana" ] ] 4 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec443879" "palabras" => array:1 [ 0 => "Enfermedades renales genéticas" ] ] 5 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec443881" "palabras" => array:1 [ 0 => "Asesoramiento genético" ] ] 6 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec443883" "palabras" => array:1 [ 0 => "Dismorfología" ] ] 7 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec443885" "palabras" => array:1 [ 0 => "Genética médica" ] ] ] ] "multimedia" => array:2 [ 0 => array:8 [ "identificador" => "mmc1" "etiqueta" => "Fig. 1" "tipo" => "MULTIMEDIAECOMPONENTE" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" "Ecomponente" => array:2 [ "fichero" => "10889_18107_14779_es_10889_18717_14779_es_10889_f1.doc" "ficheroTamanyo" => 69632 ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Recomendaciones para la realización del árbol genealógico." ] ] 1 => array:8 [ "identificador" => "mmc2" "etiqueta" => "Fig. 2" "tipo" => "MULTIMEDIAECOMPONENTE" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" "Ecomponente" => array:2 [ "fichero" => "10889_18107_14780_es_10889_18717_14780_es_10889_f2.doc" "ficheroTamanyo" => 257536 ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Árbol genealógico típico de los distintos tipos de herencia mendeliana." ] ] ] "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliografía" "seccion" => array:1 [ 0 => array:1 [ "bibliografiaReferencia" => array:32 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib1" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "referenciaCompleta" => "\u{A0}" "contribucion" => array:1 [ 0 => null ] "host" => array:1 [ 0 => null ] ] ] ] 1 => array:3 [ "identificador" => "bib2" "etiqueta" => "2" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "referenciaCompleta" => "Song R, Yosypiv I V. 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