La enfermedad renal crónica (ERC) es un factor de riesgo independiente para presentar fibrilación auricular (FA) lo que condiciona un incremento del riesgo ya presente en la ERC de sufrir un evento tromboembólico; y este riesgo es mayor aún en la población en hemodiálisis (HD). Por otro lado, en estos pacientes también es mayor la probabilidad de sufrir una hemorragia grave. Por ello, decidir si se debe anticoagular o no a un paciente con FA en diálisis es motivo de controversia entre la comunidad nefrológica.
Tomando como modelo lo aconsejado para la población general, la actitud más común entre los nefrólogos ha sido la de optar por la anticoagulación, pese a que no haya estudios randomizados que lo apoyen.
Clásicamente la anticoagulación se ha hecho con antagonistas de la vitamina K, con alto coste para nuestros pacientes: eventos hemorrágicos graves, calcificación vascular y progresión de la nefropatía entre otras complicaciones.
Con el surgimiento de los anticoagulantes de acción directa, se abrió un panorama esperanzador en el campo de la anticoagulación, al postularse como fármacos más eficaces y seguros que los antivitamina K. Sin embargo, en la práctica clínica, esto no ha sido así.
En esta revisión repasamos diversos aspectos de la FA y de su tratamiento anticoagulante en la población en HD.
Chronic kidney disease (CKD) is an independent risk factor for presenting atrial fibrillation (AF), which conditions an increased risk already present in CKD of suffering a thromboembolic event. And this risk is even higher in the hemodialysis (HD) population. On the other hand, in CKD patients and even more so in HD patients, the probability of suffering serious bleeding is also higher. Therefore, there is no consensus on whether or not to anticoagulate this population.
Taking as a model what is advised for the general population, the most common attitude among nephrologists has been to opt for anticoagulation, even though there are no randomized studies to support it.
Classically, anticoagulation has been done with vitamin K antagonists, at high cost for our patients: severe bleeding events, vascular calcification, and progression of nephropathy, among other complications.
With the emergence of direct-acting anticoagulants, a hopeful outlook was opened in the field of anticoagulation, as they were postulated as more effective and safer drugs than antivitamin K. However, in clinical practice, this has not been the case.
In this paper we review various aspects of AF and its anticoagulant treatment in the HD population.
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En la población en HD con FA, el alto riesgo de mortalidad debido al sangrado asociado a la anticoagulación oral puede superar al riesgo de accidente cerebrovascular en una proporción sustancial de pacientes.
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La indicación de la anticoagulación en la población en HD con FA probablemente debiera ser más restrictiva de lo que es en la actualidad.
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Ante la falta de evidencia, y a la espera de ensayos definitivos que apoyen la eficacia y seguridad de la warfarina en pacientes en HD, no se recomienda el uso rutinario de los AVK en pacientes con FA no valvular, salvo en casos muy seleccionados, y siempre con el consenso del paciente tras informarle de los riesgos.
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En cuanto al uso de los ACOD en los pacientes en HD con FA no valvular, dosis bajas de rivaroxabán o apixabán podrían considerarse como una alternativa a los AVK, de forma muy cuidadosa y consensuado con el paciente. En Europa no está aprobado el uso de ningún ACOD ante TFGe<15ml/min.
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En los pacientes en diálisis está incrementado el riesgo de presentar complicaciones que precisen un procedimiento invasivo, lo que hace más complicado el manejo de estos pacientes en situación de anticoagulación con ACOD.
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El cierre percutáneo del apéndice auricular izquierdo (AAI), podría ser una opción no farmacológica para la protección tromboembólica en pacientes en diálisis con FA.
Si bien son múltiples los escenarios en los que los nefrólogos debemos plantearnos la anticoagulación en nuestros pacientes, el que más dudas genera es la presencia de una fibrilación auricular (FA) en los pacientes en hemodiálisis (HD). Las dudas planteadas se refieren tanto a la prevalencia de la FA en esta población, a sus posibles consecuencias y al tratamiento anticoagulante oral.
Fibrilacion auricular en hemodiálisisPrevalenciaAunque está asumido que la FA es más prevalente en HD que en la población general1, en realidad, la ausencia de estrategias para su búsqueda2, así como la variabilidad a la hora de definir una FA, ha condicionado que las tasas descritas de FA en HD varíen de unos estudios a otros3. Por otro lado, el hecho de que los episodios de FA ocurran principalmente durante las sesiones de HD4, y muchas veces de manera asintomática, hace posible que la prevalencia sea mayor que la documentada2.
En el estudio Dialysis Outcomes and Practice Patterns Study (DOPPS) con más de 17.000 pacientes en diálisis5, la prevalencia de FA al inicio del estudio fue del 12,5%, y la incidencia de una FA «de novo» durante el seguimiento se situó en un 1,0 por 100 pacientes/año, similar a la ya reportada en el United States Renal Data System (USRD)6. La prevalencia incrementó con la edad, y fue mayor que la observada en la población general para las mismas categorías de edad. Un metaanálisis posterior de 25 estudios observacionales, mostró que en pacientes en diálisis la incidencia y la prevalencia de FA fueron de 2,7 y de 11,65 por 100 pacientes/año, respectivamente7; y en otro de cohortes de 258.605 pacientes ≥67 años que iniciaron diálisis, la tasa de incidencia de FA fue de 14,8 por 100 pacientes/año8 con un incremento del 11% entre los años 1995-2007.
Causas de mayor presencia de fibrilación auricular en la hemodiálisisLas múltiples comorbilidades asociadas a la enfermedad renal crónica (ERC)9 como son la alteración de la estructura cardiaca, la disfunción endotelial, la calcificación vascular, la aterosclerosis prematura o el incremento de la actividad del sistema renina angiotensina y del sistema adrenérgico entre otras, hacen que la ERC sea un factor de riesgo independiente para la FA10,11. Este riesgo incrementa a medida que desciende la tasa de filtrado glomerular (TFG) y/o aumenta la proteinuria12–16 y la HD17, por su carácter intermitente6,18, así como por las alteraciones hidroelectrolíticos ocasionados durante las sesiones4,19, podría agravar dicho riesgo.
Posibles consecuencias de la fibrilación auricular en la hemodiálisisEn la población general, el accidente cerebrovascular (ACV) es una complicación común de la FA1,20, y los pacientes en HD con FA tienen numerosos factores de riesgo adicionales para sufrir un ACV o una enfermedad tromboembólica venosa (ETV)21. Son pacientes, en muchas ocasiones, de edad avanzada, diabéticos, hipertensos, con anemia, hiperuricemia, enfermedad metabólica ósea, alteraciones plaquetarias o disfunción endotelial, fenómenos todos ellos que conllevan un incremento del riesgo trombótico22,23. De hecho, la asociación de FA y ERC conlleva un mayor riesgo de infarto cerebral, ETV y mortalidad, que la descrita para cada una de dichas enfermedades de forma individualizada7,10,13,24. En estudios de prevalencia de FA en HD, se han notificado un incremento de la mortalidad general25,26 (1,7-3,8 veces), así como una mayor tasa de infarto cerebral27 en pacientes con FA comparados con aquellos sin FA. En el estudio DOPPS5, la FA se asoció con un incremento de las tasas ajustadas de infarto cerebral y muerte. Aun así, los propios autores destacaron las limitaciones del estudio, al ser observacional y que el cuestionario no distinguiera entre infarto hemorrágico e isquémico, o que los valores de INR no estuvieran recogidos, o el uso conjunto de warfarina más heparina. También señalaron la confusión en el diagnóstico de FA, dado que no distinguió entre FA permanente, paroxística o la existencia de una enfermedad valvular, salvo la presencia de prótesis valvular, qué si fue excluida. Posteriores trabajos también describieron mayor riesgo asociado a la FA en la población en HD. En un metaanálisis de 13 estudios observacionales8, la mortalidad por cualquier causa y la tasa de infarto cerebral en HD fueron superiores en los pacientes que presentaron FA frente a aquellos pacientes sin FA. De igual forma, se ha reportado que en pacientes incidentes en HD28,29, la presencia de FA incrementa la tasa de ACV isquémico.
Sin embargo, algunos estudios previos30,31 y otros más recientes32, no han logrado demostrar tal asociación. En una cohorte de 1.382 pacientes en HD, la FA no se asoció significativamente con infarto cerebral33. Tampoco en 20.969 pacientes ancianos incidentes en diálisis en US la FA predijo la aparición de un infarto isquémico34, ni en 380 pacientes japoneses en diálisis no tratados con anticoagulantes orales35. En un estudio de cohortes de pacientes en HD en Taiwán, el ligero incremento detectado inicialmente de ACV isquémico en los pacientes con FA, desapreció cuando se consideró la muerte por hospitalización como un factor de riesgo competitivo36. Teniendo en cuenta estos últimos hallazgos, y sumado a la posibilidad de que la prevalencia de FA en HD pudiera estar siendo infradiagnosticada por ser muchas veces asintomática, se ha teorizado que el riesgo de infarto cerebral atribuible a la FA sería incluso más bajo en la población en HD que en la población general37,bien consecuencia del efecto protector del empleo de la heparina durante las diálisis o bien porque en realidad la FA fuera un marcador de la enfermedad cardiovascular subyacente y no causante de la misma37.
Sea como fuere, y dada la dificultad para hacer estudios diseñados y fiables para ver la prevalencia, incidencia y consecuencias de la FA en HD, lo cierto es que la práctica más extendida, ha sido la de anticoagular a nuestros pacientes, como extrapolación de los ensayos clínicos que respaldan el uso de los anticoagulantes orales en la población general1,20,38 con FA, a pesar de que no haya estudios específicos que demuestren un beneficio neto de esta práctica en la población en HD, y de la ausencia de consenso, como lo demuestra una encuesta médica realizada conjuntamente por la European Heart Rhythm Association y la European Dialysis Renal Association39.
Graduar el riesgoUna dificultad añadida a la hora de la indicación de la anticoagulación en los pacientes en HD es estratificar el riesgo/beneficio de dicha práctica. Ninguno de los escores usados en lo población general para medir el riesgo hemorrágico han demostrado ser útiles en HD3,40, ni siquiera el más frecuentemente usado, el CHA2DS2-VASc. De hecho, según este escore, toda la población en HD con FA debería ser anticoagulada41,42, por lo que podría estar sobreestimando43 el riesgo de ACV en esta población y minimizando el alto riesgo hemorrágico.
Conclusiones (tabla 1).
Fibrilación auricular en la población en hemodiálisis
| - La FA aparece como una complicación altamente prevalente en la población en hemodiálisis. |
| - Las consecuencias de la FA en la población en diálisis no están claramente definidas, ni siquiera su asociación con el infarto isquémico cerebral, ni la enfermedad tromboembólica, dado que los trabajos aportan datos contradictorios y no hay estudios específicos diseñados para esta población. |
| - No hay evidencia suficiente para indicar la anticoagulación en la población en HD con FA. |
| - Los escores empleados para graduar el riesgo/beneficio de la anticoagulación en la población en HD con FA no han sido completamente validados. |
FA: fibrilación auricular; HD: hemodiálisis.
Veamos ahora qué hemos observado con el empleo de los distintos fármacos anticoagulantes orales disponibles en la actualidad.
Antagonistas de la vitamina KAlto riesgo hemorrágico y falta de eficaciaLa ERC incrementa el riesgo hemorrágico asociado al uso de los antagonistas de la vitamina K (AVK)44,45. Pacientes con FG<30ml/min presentan más episodios de INR fuera de rango, mayor dificultad para revertir la anticoagulación y mayor riesgo de sangrados leves y graves (más del doble)46,47 que pacientes con mayores tasas de FG.
Por otro lado, el empleo de AVK en la población en HD, además de incrementar el riesgo de hemorragia grave44, no ha demostrado reducir el riesgo de ACV isquémico48–50 ni de mortalidad51–53, e incluso algunos autores han reportado el efecto contrario. En un estudio observacional48 en 1.671 pacientes incidentes en HD con FA, el empleo de AVK frente a la no anticoagulación, dobló el riesgo de ACV tanto hemorrágico como isquémico, multiplicó por 4 el riesgo de muerte por ACV e incrementó la hospitalización por esta causa en un 89%. Hallazgos similares han sido encontrados en varios metaanálisis54–58. Además, se ha observado que dicho riesgo se incrementa con la edad59; Wizemann et al., en un trabajado basado en el estudio DOPPS5, encontraron que en mayores de 75 años el uso de AVK multiplicó por 2 el riesgo de ACV.
Más recientemente, en un estudio español basado en la práctica clínica diaria60, se describió que el uso del acenocumarol no demostró beneficio en la supervivencia, incrementó el riesgo de hospitalizaciones totales y por eventos CDV, y se asoció a una mayor tendencia de riesgo de sangrados totales recurrentes.
Sin embargo, algunos autores sí han defendido el efecto beneficioso de los AVK en esta población33,61. Un estudio de cohortes danés, concluyó que el tratamiento con warfarina se asociaba a un descenso (del 56%) significativo en el riesgo de infarto cerebral y/o ETV, en pacientes que precisaron técnicas de terapia renal sustitutiva (TRS) (HR=0,44; 0,26-0,74; p=0,002), aunque con un incremento del riesgo de sangrado (HR=1,33; 1,16-1,53; p<0,001)21. De igual modo, otro estudio observacional62 defendió que la warfarina era segura y reducía el riesgo de infarto isquémico en pacientes con ERC, incluido la población en diálisis. Sin embargo, estos 2 estudios han sufrido numerosas críticas63,64, dado que incluyeron en la misma cohorte pacientes con grados muy distintos de deterioro renal62; examinaron conjuntamente pacientes con diferentes modalidades de TRS como la HD, la diálisis peritoneal (DP) y el trasplante renal21,62; la cohorte de TRS eran pacientes más jóvenes y con menor comorbilidad que los pacientes sin TRS21; y no aportaron información sobre la indicación de la warfarina, ni de los INR alcanzados.
Riesgo de calcificación vascularUna importante complicación de la población en HD es el alto riesgo de calcificación vascular (CV), y que podría ser agravado por el empleo de los AVK65–68. La asociación entre el empleo de warfarina y la CV ha sido descrita tanto a nivel experimental en ratas urémicas69, como in vivo en pacientes en HD70. En un estudio longitudinal en población en HD70 se observó que el tratamiento con warfarina, tras los ajustes para los factores de confusión, se asoció de forma independiente con la progresión de la rigidez aórtica70.
Es sabido que la vitamina K22 actúa como cofactor para la carboxilación y, por tanto, la activación de numerosas proteínas, algunas de ellas implicadas en la salud vascular y ósea, siendo la más importante la matrix Gla protein (MGP). La MPG es una pequeña proteína producida por las células del músculo liso vascular (VSMC) y los condrocitos, y con importante capacidad de inhibir la CV71. Los AVK72, al inhibir el ciclo de la vitamina K, impedirían la activación de esta proteína MGP, así como de otras proteínas vitamina K dependiente como la osteocalcina73, o la Gas674, implicadas también en procesos vasculares/óseos. Dado que la población en diálisis presenta basalmente una prevalente y severa deficiencia de vitamina K75, el empleo de los AVK incrementaría los efectos deletéreos de esta deficiencia. De hecho, se han propuesto estrategias de suplementación con vitamina K para lograr un mejor control del tratamiento con warfarina76, e incluso prevenir la calcificación inducida68; sin embargo, actualmente, la suplementación con vitamina K en los pacientes tratados con AVK en la población en HD no está aconsejada77.
Por todo ello, múltiples autores78–80 han alertado sobre la necesidad de reevaluar el beneficio neto de la terapia con AVK a largo plazo en la población en HD.
Nefropatía asociada al uso de los antagonistas de la vitamina KOtro efecto pernicioso asociado a los AVK, es la nefropatía asociada a su uso81, causando tanto fracaso renal agudo como progresión de una enfermedad renal ya existente, efecto indeseado incluso para los pacientes que ya se encuentran en diálisis dado que, en muchas ocasiones, el mantenimiento de la función renal residual durante el mayor tiempo posible es un objetivo deseado. La nefropatía por warfarina fue inicialmente descrita en biopsias renales de pacientes tratados con warfarina82–85 y confirmada en un metaanálisis86 reciente de 1.733 estudios, en el que se concluye que la nefropatía asociada a warfarina es una entidad con definición clínica y documentación histopatológica86. El daño renal se ha relacionado con la presencia de microhemorragias que ocasionan obstrucción tubular82–84, así como por la posible CV inducida71,87.
Difícil control del nivel de anticoagulación objetivoPese a todo lo dicho anteriormente, hay autores que consideran que los AVK sí podrían aportar un beneficio neto en la población en HD, siempre que se pudiera asegurar un control estrecho y fiable del nivel de la anticoagulación88–90; sin embargo, en la práctica clínica, y como ha quedado ampliamente demostrado24,91,92, lograr este control óptimo es muy difícil en estos pacientes. Las causas de estos malos resultados podríamos encontrarlos en las características de la población en HD. Son pacientes muchos de ellos desnutridos (los AVK circulan unidos a proteínas en un 99%); pluripatológicos y con procesos infecciosos interrecurrentes y, por tanto, con necesidad frecuente de antibióticos y de otros fármacos que interfieren con el metabolismo de los AVK46; a ello habría que añadir la ya comentada deficiencia de vitamina K en la población en HD91,92; la disfunción plaquetaria asociada; y las fluctuaciones de volumen propias del paciente en HD. Todo esto condiciona una estrecha ventana terapéutica de eficacia y seguridad obligando a la monitorización continua de los valores de INR, y pese a lo cual, la tasa de INR subóptimos en la población en HD es muy elevada, lo que desencadena una excesiva o un defecto en la anticoagulación91,92.
Actualmente existe un ensayo clínico en marcha en pacientes en HD con FA que compara el uso de fármacos AVK frente a la no anticoagulación, en la incidencia acumulativa de sangrado severo y de trombosis. Está previsto reclutar 855 participantes y terminar en enero 2023 (AVKDIAL9 [NCT02886962]).
Conclusiones (tabla 2).
Anticoagulantes inhibidores de la vitamina K en pacientes en hemodiálisis con fibrilación auricular
| - El uso rutinario de los AVK para la FA no valvular en pacientes en HD no se recomienda, dado que sus efectos deletéreos podrían sobrepasar sus potenciales beneficios. |
| - No hay evidencia de que protejan del riesgo de enfermedad tromboembólica en esta población y sí de incrementar el riesgo de hemorragia, incluido el ACV de origen hemorrágico. |
| - Su uso se ha asociado con la calcificación vascular. |
| - Se ha encontrado una relación con la progresión de la enfermedad renal. |
| - El control óptimo del nivel de anticoagulación no está asegurado. |
ACV: accidente cerebrovascular; AVK: antagonistas de la vitamina K; FA: fibrilación auricular; HD: hemodiálisis.
Con la aparición en 2010 de una nueva familia de anticoagulantes orales, los inicialmente llamados nuevos anticoagulantes orales de acción directa (NACO), y que preferimos llamar anticoagulantes orales de acción directa (ACOD), dado que ya están disponibles desde hace más de una década, el paisaje de la anticoagulación oral cambió totalmente debido a las ventajas ofrecidas por estos fármaco93 (tabla 3).
Ventajas de los anticoagulantes orales de acción directa frente a los antagonistas de la vitamina K
| - Administración oral sin precisar monitorización. |
| - Rápido comienzo de acción. |
| - No interacción con alimentos. |
| - Eficacia similar y mayor seguridad que la anticoagulación con los antagonistas de la vitamina K. |
Sin embargo, en el campo de la nefrología estos ACOD no han resultado ser los anticoagulantes ideales94, como se muestra en la tabla 4.
Desventajas de los anticoagulantes orales de acción directa en la población nefrópata
| - Participación activa del riñón en su farmacocinética/farmacodinámica. |
| - Circulan unidos a proteínas. |
| - La presencia de proteinuria y la reducción del FG afectan significativamente a su eficacia y seguridad. |
| - Metabolización a través del citocromo P45094, vía metabólica usada por fármacos comúnmente utilizados para el manejo de las comorbilidades de la ERC, lo que puede limitar su uso en esta población. |
| - Dificultad de su reversión farmacológica ante actuaciones médico/quirúrgicas frecuentes en la población ERC (ejemplo canalización vía central para HD, trasplante renal inminente, etc.) |
| - Alto riesgo de hemorragia por sobredosificación en casos de empeoramiento brusco del FG. |
ERC: enfermedad renal crónica; FG: filtrado glomerular; HD: hemodiálisis.
Los estudios95 han mostrado que en pacientes con ERC leve a moderada (TFGe, 30-59ml/min) y FA, los ACOD frente a la warfarina, presentan una reducción en las hemorragias graves, aunque sin diferencias en la tasa de eventos CDV. Un beneficio añadido frente a la warfarina en la ERC, es que los ACOD, en concreto el apixabán96,97 y el rivaroxabán98, parecen no favorecer la CV99 ni la aterosclerosis100,101 y, por tanto, no acelerar la progresión de la ERC102. Aun así, también se ha descrito sangrado microscópico y daño renal en pacientes tratados con ACOD100–105.
Por tanto, el uso de los ACOD en ERC moderada parece una alternativa a los AVK siempre que se hagan los ajustes de dosis aconsejadas para los diferentes estadios de ERC106–108.
Enfermedad renal crónica avanzadaEn los estudios randomizados iniciales comparando los AVK y los ACOD en pacientes con FA no valvular, así como en los metaanálisis posteriores109, los pacientes con IR avanzada fueron sistemáticamente excluidos110. El primer metaanálisis sobre la seguridad y la eficacia de los ACOD frente a la warfarina en los pacientes con ERC109, se basa en 8 estudios en los que se analizaron conjuntamente 3 fármacos con diferente excrección renal: dabigatrán (excrección renal >80-85%); rivaroxabán (excrección renal >36%) y apixabán (excrección renal >25%); y todos los pacientes analizados presentaban FG>30ml/min, por lo que pese a los buenos resultados mostrados, los autores del artículo concluyeron que el uso rutinario de los ACOD en pacientes con TFGe<30ml/min no se aconsejaba. Chang SH et al.111 en un estudio de cohortes prospectivo de 3.771 pacientes con FA y ERC estadios 4-5 (un 25% en diálisis), se analizaron el grupo receptor de ACOD (TFG medio de 25ml/min) frente al receptor de warfarina (TFG medio de 17ml/min) y frente al grupo que no recibió anticoagulación (TFG medio de 16ml/min). Encontraron que en los grupos con ACOD o warfarina frente a los no anticoagulados, el riesgo de ACV fue similar y presentó un incremento significativo en el número de episodios hemorrágicos, por lo que estos datos no apoyaron la anticoagulación en pacientes con FA y ERC estadios 4-5.
Por tanto, el beneficio de los ACOD parece menos evidente para pacientes con FG<30ml/min (ERC estadios 4-5).
HemodiálisisInicialmente se pensó que el perfil beneficio-riesgo de los ACOD podría hacerse extensivo a la población de HD; pero esto es más un deseo que una realidad, al menos hasta ahora. Los primeros estudios publicados, todos observacionales, mostraron que solo el rivaroxabán y el apixabán, se consideraban adecuados para pacientes en diálisis, ya que presentan el grado más bajo de aclaramiento renal y no se eliminan sustancialmente por diálisis112,113.
RivaroxabánEn una cohorte de 8.589 pacientes en HD, las complicaciones hemorrágicas que precisaron hospitalización y sangrado fatal fueron más frecuentes en pacientes usando dabigatran o rivaroxabán a dosis plena que los tratados con AVK114, pero no con la dosis reducida de rivaroxabán. En otro estudio retrospectivo115 comparando rivaroxabán frente a la warfarina sí se observó una reducción significativa de riesgo hemorrágico grave, pero no se observó mejoría en el riesgo de ACV isquémico ni de ETV. El último estudio comparativo entre ribaroxabán y warfarina se trata de un estudio randomizado y prospectivo a 2 años de seguimiento116; en él se observó que rivaroxabán a dosis de 10mg/día frente a los AVK, redujo significativamente los eventos CDV fatales y no fatales, así como los eventos hemorrágicos graves Aunque, como los propios autores reconocen, al no incluir un grupo placebo, no pudo asegurarse que el resultado fuera consecuencia del efecto pernicioso de los AVK o por efecto protector del rivaroxabán.
ApixabánHa sido el ACOD más usado en la ERC117, y es, aparentemente el más seguro en pacientes con HD. Este fármaco presenta la excreción renal más baja (25-29%) de todos los ACOD113, y parece más seguro que los AVK en la prevención del infarto cerebral por presentar menor riesgo hemorrágico107,118,119, además de presentar menos interacciones farmacológicas y poseer efectos antiinflamatorios120. Un pequeño estudio observacional de 124 pacientes en HD reveló menor tasa de eventos hemorrágicos en los pacientes tratados con apixabán que aquellos con AVK121. En un gran estudio de cohortes122 retrospectivo de 25.523 pacientes en HD crónica (una minoría de pacientes en DP, n=1,377; 5,4%) y FA incluidos en el Registro Datos Renales de EE. UU. (USRDS), se comparó el uso de la warfarina frente al apixabán. La dosis estándar de 5mg/2 veces al día frente al uso de AVK o frente a la cohorte no anticoagulada no supuso ventaja en el riesgo de ACV isquémico transitorio (AIT) o tromboembolismo, pero frente a la dosis reducida (2,5mg/12h) sí se objetivó menor riesgo de infarto cerebral/embolismo sistémico y de muerte. Respecto al riesgo hemorrágico, pacientes tratados con la dosis estándar de apixabán fueron más seguros que los anticoagulados con AVK, pero frente a los pacientes tratados con la dosis reducida no hubo diferencias, y comparados con los no anticoagulados se observó una clara mayor incidencia de infarto hemorrágico y de hemorragia mortal (apixabán [4,9 eventos/100 pacientes/año] versus no anticoagulación [1,6 eventos/100 pacientes/año]). Sin embargo, los pacientes que recibieron la dosis reducida (2,5mg/2 veces al día) no incrementaron el riesgo de hemorragia respecto a los pacientes que no recibieron anticoagulación. Pese a los datos relativamente favorables del apixabán frente a los AVK en pacientes con FA con ERC terminal o en diálisis, los autores muestran incertidumbres sobre el beneficio neto de la anticoagulación para la prevención del ictus en pacientes en diálisis con FA, dado que el sangrado, aunque sea leve, puede ser muy común y problemático en pacientes en diálisis portadores de un acceso vascular.
Un estudio123 más reciente tampoco ha demostrado ventajas del apixabán frente a la no anticoagulación en esta población en HD con FA.
Dosis de anticoagulantes orales de acción directa en la enfermedad renal crónicaCon el tiempo hemos aprendido que las dosis inicialmente indicadas de ACOD para los distintos grados de fallo renal fueron inapropiadamente altas.
Los estudios farmacocinéticos han mostrado que, en pacientes con HD sin función renal residual, la dosis apropiada de rivaroxabán es de 10mg diarios124; y para el apixabán, la dosis más defendida es la de 2,5mg/2 veces al día122,124, puesto que la dosis de 5mg/2 veces al día se ha asociado con niveles supraterapéuticos125. Y elegir entre rivaroxabán y apixabán podría estar condicionado también por el régimen de dosificación; frente a la ventaja de una posible mayor adherencia al rivaroxabán por precisar una única toma al día, la administración de apixabán 2 veces al día podría suponer un efecto anticoagulante más estable en el transcurso de 24h126.
Recientemente se ha descrito que el momento de la administración del fármaco con respecto a la sesión influye en su farmacocinética y, por tanto, en su eficacia y riesgo127; en concreto, 5mg de apixabán administrados 30min pre-HD resultarían en igual absorción que una única dosis de 2,5mg post-HD.
Hay que insistir que, aunque el exceso de riesgo de hemorragia observado con los ACOD en la población con ERC avanzada pudiera ser consecuencia del empleo de dosis excesivamente elevadas108,111, en los pacientes en diálisis, aún tras el ajuste de la dosis, la presencia de una leve hemorragia incrementa las posibles complicaciones ante un procedimiento invasivo y/o la necesidad de una reversión rápida del efecto anticoagulante (canalizar un nuevo acceso vascular, trasplante renal…) y, aunque ya existan antídotos para los ACOD128–130, su empleo está aún muy restringido y no validado en esta población.
Recomendaciones de las agencias reguladorasLas pautas KDIGO de 2018 sugirieron una dosis reducida de apixabán (2,5mg/2 veces al día) en la población en HD131; sin embargo, según la opinión de un grupo de trabajo de expertos europeos39 «la posición de KDIGO con respecto a apixabán puede ser demasiado conservadora… De hecho, en pacientes que pueden tomar la dosis completa del medicamento, hay beneficios en términos de eventos tromboembólicos y mortalidad, en ausencia de un mayor riesgo de sangrado»39.
La Food and Drug Administration (FDA), basándose en datos farmacocinéticos ha aprobado el uso132 de apixabán 5mg/2 veces al día en pacientes con ERC avanzada, a menos que se indique una reducción de la dosis a 2,5mg/2 veces al día si el paciente presenta una edad ≥80 años y/o un peso de ≤60kg. La FDA también permite el empleo de rivaroxabán 15mg/una vez al día en esta población.
Las guías recientes de la American College of Cardiology (ACC)/American Heart Association (AHA) establecen como «razonable» el uso de apixabán en los pacientes en HD, si bien estaría justificado el hacer estudios específicos para esta población133.
En 2019 se mostraron los resultados del primer ensayo randomizado (RENAL-AF)134 (NCT02942407) de apixabán frente a warfarina en pacientes en HD con FA135 El estudio fue suspendido prematuramente en julio 2019 por falta de financiación, y el objetivo inicial de reclutar 760 pacientes no pudo alcanzarse por lo que el poder estadístico se vio limitado. Se reclutaron 154 pacientes randomizados para recibir apixabán (n=82, de los cuales el 29% recibieron dosis reducida de 2,5mg/12h) frente a warfarina (n=72, con INR objetivo de 2-3). Tras un año de seguimiento, el ensayo mostró que no hubo diferencias en las tasas de infarto isquémico cerebral, sangrado, ni mortalidad entre los grupos estudiados. No pudo aclararse si la dosis más baja de apixabán (2,5mg/12h) podrían haber resultado en menor sangrado que la warfarina135.
En la actualidad se están llevando a cabo otros 2 estudios randomizados con apixabán y AVK en población en diálisis:
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AXADIA (NCT02933697), estudio alemán, que compara apixabán 2,5mg/cada 12h frente al AVK phenprocoumon. Intenta reclutar a 222 pacientes y seguirlos durante 6-24 meses. Está previsto terminar en julio de 2023.
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SAFE-D (NCT03987711), compara AVK frente apixabán 5mg/2 veces al día (o 2,5mg/2 veces al día en pacientes seleccionados), y con la no anticoagulación. Está previsto terminar el 31 diciembre 2022.
La Agencia Europea del medicamente (EMA) aún no ha aprobado el uso de ningún ACOD cuando la TFGe es <15ml/min136.
En resumen, aunque en pacientes en HD con FA no valvular no se ha conseguido demostrar claro beneficio de los ACOD frente a la no anticoagulación, al no reducir el riesgo de ACV isquémico, ni de AIT, ni de TEV sistémico, dosis bajas de rivaroxabán o apixabán podrían considerarse como una alternativa a los AVK, de forma muy cuidadosa y consensuado con el paciente137,138.
A la espera de los datos derivados de los estudios randomizados parece razonable esperar y ser prudentes en el uso de los ACOD en los pacientes en HD.
Conclusiones (tabla 5).
Anticoagulantes orales de acción directa y ERC
| - El uso de los ACOD en la ERC moderada parece una alternativa a los AVK siempre que se hagan los ajustes de dosis aconsejadas para los diferentes estadios de ERC. |
| - El beneficio de los ACOD es menos evidente para pacientes con FG<30ml/min (ERC estadios 4-5). |
| - En los pacientes en HD con FA no valvular, aunque sigue sin aclararse el posible beneficio neto de la anticoagulación con ACOD (apixabán) para la prevención del ictus frente a la no anticoagulación, dosis bajas de rivaroxabán o apixabán podrían considerarse como una alternativa a los AVK de forma muy cuidadosa y consensuda con el paciente. |
| - En HD, la FDA ha aprobado el uso de apixabán 5mg/2 veces al día (o de 2,5mg/2 veces al día si el paciente presenta una edad ≥80 años y/o un peso de ≤60kg) y del rivaroxabán 15mg/una vez al día. |
| - La Agencia Europea del Medicamento no ha aprobado el uso de ningún ACOD cuando la TFGe es <15 ml/min. |
| - A la espera de los datos derivados de los estudios randomizados, parece razonable esperar y ser prudentes en el uso de los ACOD en los pacientes en HD. |
ACOD: anticoagulantes orales de acción directa; AVK: antagonistas de la vitamina K; ERC: enfermedad renal crónica; FDA: Food and Drug Administration; FG: filtrado glomerular; HD: hemodiálisis.
Una alternativa a la terapia con anticoagulantes en los pacientes en HD con FA podría estar en el uso de dispositivos percutáneos que bloqueen el apéndice auricular izquierdo (AAI), lugar de formación del trombo139,140.
En un metaanálisis dirigido a examinar la eficacia de este dispositivo en pacientes con ERC141 y FA se observó que, pese al número bajo de pacientes y la heteregenoidad de los estudios analizados, esta técnica podría prevenir de manera efectiva y segura la aparición de ACV y AIT.
En diálisis, un estudio italiano llevado a cabo en 11 centros142, examinaron 92 pacientes con FA que se sometieron a oclusión de AAI frente a dos cohortes de pacientes, una en tratamiento con wafarina (114 pacientes) y otra sin tratamiento (148 pacientes). En los dos años de seguimiento encontraron que, en la cohorte de pacientes que se sometieron al procedimiento en comparación con las cohortes con warfarina y sin tratamiento, la incidencia de eventos CDV no fatales fue significativamente menor y la supervivencia a 2 años fue significativamente mayor; respecto a la hemorragia, la incidencia fue significativamente mayor en los pacientes con warfarina frente a las otras dos cohortes. El estudio sugiere que la oclusión de AAI es factible y segura en pacientes sometidos a diálisis, y que, a largo plazo, se asocia con una reducción tanto de los eventos tromboembólicos en comparación con los pacientes no tratados, como de los eventos hemorrágicos en comparación con los pacientes que toman warfarina. Por todo ello, parece que el cierre de la orejuela podría abrir el camino a una opción no farmacológica para la protección tromboembólica en pacientes en diálisis con FA y alto riesgo de sangrado.
Existe en marcha un estudio prospectivo de un solo brazo con el dispositivo Watchman™ en pacientes en diálisis y que está previsto finalizar en diciembre del 2022 (NCT03446794).
FinanciaciónLa presente investigación no ha recibido ayudas específicas provenientes de agencias del sector público, sector comercial o entidades sin ánimo de lucro.
Conflicto de interesesLos autores no presentan ningún conflicto de intereses.
