NEFROLOGIA. Vol. XVI. Supl. 2. 1996 Extracción de órganos de donantes a corazón parado R. Valero Castell, M. Mañalich Vidal, C. A. Cabrer Barbosa, J. Sánchez Ibáñez, B. Umbert y L. Salvador Gozalbo Unitat de Coordinació de Trasplantaments. Hospital Clínic i Provincial de Barcelona. Palabras clave: Donante de órganos a corazón parado (Non-heart-beating donor). Tiempo de isquemia caliente (Warm ischemia time). Perfusión in situ (In situ perfusion). Enfriamiento con circulación extracorpórea (Total body cooling). INTRODUCCION La falta de órganos aptos para trasplante, junto con el aumento de las indicaciones terapéuticas del mismo, obliga a la utilización de todos los medios humanos y técnicos en la búsqueda de soluciones a est e problema. Durante los últimos años se ha replanteado la posibilidad de obtener órganos para trasplante de donantes fallecidos en paro cardiorrespiratorio. Gracias a los trabajos de García-Rinaldi 1 en 1975 se inició con éxito la técnica de preservación in situ de riñones de cadáver mediante la perfusión fría realizada directamente a través de un catéter colocado por vía femoral hasta la aorta. Así, se consiguió reducir el tiempo de isquemia caliente desde la parada cardiorrespiratoria hasta la nefrectomía, mejorando de esta manera el principal problema de estos donantes: la deficiente preservación de los órgan o s sometidos a largos períodos de isquemia caliente. Posteriormente, numerosos autores 2-6 han puesto en práctica estos métodos, obteniendo buenos result a d o s y aconsejando la inclusión de este grupo de donantes en el programa de obtención de órganos. Koyama ha utilizado la técnica de la hipotermia corporal mediante bypass cardiopulmonar en donantes renales humanos a corazón parado con buenos resultados. Por otro lado, estudios experimentales de Hoshino plantean la obtención de hígados en este tipo de donante mediante la aplicación de enfriamiento corporal total. Actualmente los estudios de investigación van en busca de parámetros para valorar la viabilidad de estos órganos previamente al trasplante. Considerando que la función primordial del coordinador de trasplantes es generar el mayor número de donantes, la obtención de órganos de donantes a corazón parado permite incrementar el número de ó r g a n o s a partir de una nueva fuente de donantes distinta de los donantes «clásicos» en muerte cerebral. A pesar de ello, la infraestructura y organiza54 ción que requiere la puesta en marcha de estas técnicas hace que éstas deban ser realizadas por aquellos equipos de coordinación con experiencia suficiente, con el fin de optimizar no sólo la generación de donantes, sino de garantizar la calidad del proceso y, en consecuencia, de los órganos y tejidos obtenidos para trasplante. DETECCION Y PROCEDENCIA DE LOS DONANTES A CORAZON PARADO La generación de órganos y tejidos se produce fundamentalmente a través de cuatro tipos de donantes potenciales: los donantes en muerte cerebral, los donantes vivos de órganos y tejidos (donantes de riñón unilateral, donantes sometidos a hemi-hepatectomía, donantes de médula ósea, sangre) y los tejidos obtenidos de donantes cadáver (válvulas cardíacas, córneas, huesos, piel, etc.). Un cuarto grupo de donant e s potenciales está constituido por individuos en parada cardiorrespiratoria (PCR) irrecuperable, con un «tiempo de isquemia caliente (TIC)» suficientemente reducido, que permiten la extracción de órganos y tejidos aptos para trasplante («donantes a corazón parado»). Entendemos por «tiempo de isquemia c a l i e n t e » (fig. 1) el tiempo transcurrido desde el momento de la parada cardiocirculatoria hasta el enf r i a m i e n t o del órgano, incluyendo tanto el tiempo t r a n s c u r r i d o sin maniobras de reanimación cardiopulmonar (RCP) efectivas como con ellas. Por otro l a d o , el «tiempo de isquemia fría» comprende el transcurrido desde la perfusión fría del órgano hasta el momento de la reperfusión, una vez implantado en el receptor. El origen de estos donantes «a corazón parado» es múltiple. Tras el workshop de Maastricht en 1995 se definen cuatro categorías de donantes a corazón parado 7: · Categoría 1: ingreso del cadáver a su llegada al EXTRACCION DE ORGANOS DE DONANTES A CORAZON PARADO muerte cerebral. Al igual que el grupo de Kootstra 11-12, se acepta un tiempo de hasta dos horas de isquemia con maniobras de RCP efectiva, pudiendo ser el tiempo total de isquemia caliente, incluyendo el tiempo c o n y sin maniobras de RCP, de hasta dos horas y media. Se ha descrito algún caso aislado de función p o s t r a s p l a n t e después de períodos muy prolongad o s de isquemia caliente sin maniobras de RCP (> 2 h) 13, 14, aunque en ningún caso estos tiempos deben ser tomados como norma para la aceptación de estos órganos. Fig. 1.--Evolución cronológica de las distintas fases del proceso de extracción de órganos de los donantes a corazón parado (PCR = parada cardiorrespiratoria; RCP = maniobras de reanimación cardiopulmonar; + = exitus letalis; PF = inicio perfusión fría; TX = trasplante; TIC = tiempo de isquemia caliente; TIF = tiempo de isquemia fría). PROCEDIMIENTOS El procedimiento de extracción de órganos a coraz ó n parado (EOCP) se inicia tras el diagnóstico de muerte por parte del equipo médico que ha atendido al paciente, siendo entonces considerado el cadáver como donante potencial (fig. 2). En este momento es p r e c i s o valorar con exactitud el TIC, desde el momento de la PCR hasta el inicio de las maniobras de RCP y desde el inicio de las maniobras hasta el comienzo de la recirculación fría. Inicialmente se continúa la ventilación artificial y el masaje cardíaco en el cadáver, con la finalidad de mantener la mejor perfusión posible de los órganos, y se procede a la heparin i z a c i ó n del donante (3 mg/kg peso). Simultáneam e n t e se procede a la obtención de las muestras sanguíneas para la realización de determinaciones de laboratorio y, especialmente, de las serologías plasmáticas, necesarias para la selección del donante. Algunos autores 11 recomiendan el uso de phentolamina (0,125 mg/kg) para provocar vasodilatación de los vasos renales previamente a la perfusión y facilitar, así el descenso rápido de temperatura. Posteriormente se cateterizan la arteria y la vena femoral por di- hospital (tras accidentes de tráfico u otras causas, es llevado al hospital sin RCP y considerado cadáver y donante potencial). · Categoría 2: RCP inefectiva: incluye la mayoría de los donantes a corazón parado y su procedencia puede ser intra o extrahospitalaria (ingresados en las unidades de cuidados intensivos-reanimación, enfermos politraumatizados, con traumatismo craneoencefálico o aquellos que han sufrido un accidente vascular cerebral, infarto agudo de miocardio, etcétera). · Categoría 3: parada cardíaca esperada: en pacientes con daño cerebral irreversible (traumáticos, t u m o r cerebral), pero que no cumplen criterios de muerte cerebral y son llevados a quirófano donde se i n t e r r u m p e n las medidas de soporte y se espera la parada cardíaca (los llamados, por Kootstra, donantes a corazón parado «controlados» 6). Este grupo plantea numerosas consideraciones éticas y no está aceptado en nuestro entorno medicosocial. · Categoría 4: donantes en programa de extracción de órganos por muerte cerebral que sufren una PCR durante el procedimiento de diagnóstico o espera de los equipos de trasplante. CRITERIOS DE SELECCION Los criterios seguidos para considerar a un paciente fallecido como donante potencial de órganos a corazón parado incluyen, una edad inferior a los 60-65 años, según los grupos, un tiempo de isquemia sin RCP efectiva inferior a 30 minutos (que se ha encontrado como el tiempo máximo que pueden permanec e r los riñones para asegurar un funcionamiento aceptable postrasplante) 5, 8-10, así como el resto de los criterios de selección habituales para los donantes en F i g . 2.--Organigrama de la donación de órganos a corazón parado (RCP = maniobras de reanimación cardiopulmonar). 55 R. VALERO CASTELL y cols. sección quirúrgica y se inicia la perfusión fría de los órganos. Algunos grupos 15, 16 ha referido el mantenimiento del donante hasta la extracción con ventilación mecánica y masaje cardíaco con buenos resultados. Perfusión in situ Durante los estudios iniciales la perfusión renal se conseguía mediante la perfusión por gravedad de líquido de Collins frío a través de la arteria femoral 1 (perfusión in situ), con modificaciones posteriores 2-6. La utilización de García Rinaldi 1 y colaboradores de un catéter de doble balón y triple luz colocado en la aorta por vía femoral, de forma que aislará la circulación renal, permitió la perfusión fría de estos órganos y su posterior viabilidad para trasplante. Poster i o r m e n t e Garvin 2 y Schweizer 3 y , más recientemente, Fujita 4, Kootstra, Booster, Ruers y colaboradores 5, 6, 11, 17, 18, así como otros equipos 13, 14, 1927 , han puesto en práctica estos métodos, mediante el uso de diversos tipos de catéteres (doble balón y triple luz 1, 4, 5, 28, catéter de Foley 1, catéter de Anaise 29, 30 , catéter de cuatro luces 31), obteniendo buenos resultados, y aconsejando la inclusión de este grupo de donantes en el programa de obtención de órganos. Se ha sugerido que el enfriamiento renal de superficie (mediante perfusión peritoneal hipotérmica continua 32) podría reducir la temperatura renal y proteger la microvascularización en caso de perfusión fría no suficientemente efectiva y especialmente en casos de perfusión de larga duración 29, 30. Algunos equipos 33 han utilizado esta técnica de forma aislada con resultados aceptables. Otro factor que ha sido relacionado con una mejoría en la función renal postrasplante ha sido la presión de perfusión del líquido de preservación. Anaise 29, 30, 32 demuestra que cuando ésta es de 70 mmHg el descenso de la temperatura es más rápido y efectivo (hasta 15 grados centígrados en 5 min). Una presión de perfusión baja aumentaría la liberación de renina-angiotensina, lo que ocasionaría un aumento de las resistencias vasculares renales condicionando una disminución del flujo renal y una mala hipotermia 29, 30. Se han ensayado diferentes líquidos de perfusión (HTK 11, 34, Wisconsin 22, Ringer lactado 4) con distintos constituyentes (Anaise 30, 35 incluye trifluoroperazina, un inhibidor de la calmodulina), cuya finalidad es la de mejorar la perfusión de los órganos, disminuir los efectos deletéreos de la reperfusión, etc. La adición de fármacos como superóxido dismutasa y catalasa 36 permitiría mejorar las lesiones debidas a la isquemia caliente secundarias a la vasoconstricción. Probablemente la solución de la Universidad de Wis56 consin sea la que ha aportado mayores ventajas sobre otros líquidos de perfusión 37. Recientemente, varios estudios están devolviendo protagonismo a la preservación de los órganos mediante la utilización de máquinas de perfusión pulsátil hasta el implante. Estos estudios han demostrado una mejoría en el funcionalismo renal postrasplante en aquellos riñones afectados por daño isquémico. Este tipo de preservación, en oposición a la preservación fría simple, podría reducir las resistencias vasculares inducidas por la isquemia y facilitar la eliminación de los restos de hematíes de la microcirculación permitiendo una mejor reperfusión postimplante 38-41. Enfriamiento corporal con circulación extracorpórea Otras técnicas, como el «enfriamiento corporal con circulación extracorpórea», han sido ensayadas en estudios experimentales animales 42 como alternativas a la perfusión in situ, obteniendo resultados favorables. Tras los buenos resultados obtenidos en la perfusión corporal total mediante circulación extracorpórea para la preservación del corazón y pulmón, así como en los casos de la extracción multiorgánica 43-47, Koyama 48 y otros autores 49-52 han utilizado la técnica del enfriamiento corporal mediante bypass cardiopulmonar (BCP) en donantes renales humanos a corazón parado con buenos resultados. Por otro lado, estudios experimentales muy recientes de Hoshino 53-55 plantean la obtención de hígados en este tipo de donantes mediante la aplicación de técnicas de enfriamiento corporal utilizando BCP, que aportaría oxigenación de forma continuada a los órganos del donante durante todo el procedimiento y permitir a a éstos recuperarse de la agresión isquémica causada por la PCR precedente. En este procedimiento, la canulación se practica a nivel de la arteria femoral y de la vena femoral hasta la aurícula derecha, mediante catéteres semejantes a l o s empleados para esta misma función en cirugía cardíaca. La perfusión se realiza mediante un circuito de circulación extracorpórea y, a través de un intercambiador de temperatura, se perfunden los órganos hasta conseguir una temperatura rectal de 15o C. Por otro lado, la sangre es oxigenada en un reservoriooxigenador de burbuja o de membrana intercalado en el circuito (fig. 3). Esta nueva técnica permite la perfusión correcta del donante, su oxigenación y enfriamiento, por lo que se prevé que en un futuro próximo sea el método de elección para la obtención de órganos en este grupo de donantes 56. Esta técnica, sin embargo, presenta problemas en su utilización en los cadáveres politraumáticos con ruptura del árbol vascular (hemotórax, ruptura de grandes vasos, he- EXTRACCION DE ORGANOS DE DONANTES A CORAZON PARADO plía a otros órganos que, perfundidos correctamente mediante el BCP, serán, probablemente, aptos para trasplante. En segundo lugar, las características de la técnica de enfriamiento corporal, manteniendo al donante con su propia volemia, sin la exsanguinación que representa la perfusión in situ, permite la reversib i l i d a d del proceso y su aplicación en todos los casos hasta la obtención de los permisos necesarios para considerar al fallecido como donante de órganos. En tercer lugar, la hipotermia conseguida parece s e r de mejor calidad, comparada con la perfusión simple 45. Por último, la oxigenación de la sangre mediante el BCP permitirá la recuperación tisular de la isquemia caliente. Koyama 48 postula que la sangre hiperoxigenada es mejor líquido de perfusión que los cristaloides, el enfriamiento es más progresivo, suave y homogéneo, y se consigue una mejor perfusión y flujos más altos con la perfusión con BCP. SELECCION DEL RECEPTOR Y TRASPLANTE Los procedimientos que conducen al trasplante de los órganos obtenidos de donantes a corazón parado, deben procurar eliminar o minimizar todos los factores que podrían empeorar la viabilidad de dichos órganos, presumiblemente reducida debido al período de isquemia caliente precedente. Para ello, la reducción del tiempo de isquemia fría y la utilización de pequeñas dosis de ciclosporina 23-26 o incluso su evitación durante los primeros días postrasplante 60, son algunas de las medidas que se recomiendan en este sentido. Fig. 3.--Equipo portátil para la realización de los procedimientos d e enfriamiento corporal con circulación extracorpórea en d o n a n t e s a corazón parado. La sangre venosa es oxigenada, enfriada y bombeada hacia el donante. moperitoneo). La disminución del retorno venoso provocada por estas lesiones hacia el oxigenador y la bomba impide una circulación extracorpórea eficaz, con la deficiente perfusión que se originaría como consecuencia 52. En este caso, la adición de suero en e l reservorio mientras se comprueba la posición y permeabilidad de la línea venosa, puede ayudar a solucionar el problema 50. Si ello no es suficiente, es recomendable utilizar la técnica de perfusión in situ 52. Diferencias entre las técnicas Las diferencias entre las dos técnicas anteriormente descritas (perfusión in situ, enfriamiento corporal por BCP) se basan en varios aspectos: aunque en casos aislados, debido a muy cortos tiempos de isquemia c a l i e n t e , han podido obtenerse hígados para trasplante mediante perfusión in situ 57-59, la obtención exclusiva de riñones con este procedimiento se am- ASPECTOS SOCIALES Y LEGALES Durante la fase de enfriamiento de los órganos se solicita el consentimiento familiar y judicial, si fuera preciso, para la donación. Una vez obtenidos éstos, e l paciente es conducido al quirófano, donde se p r a c t i c a la extracción de los órganos. El consentimiento familiar adquiere en este grupo de donantes u n a mayor dificultad por el gran dramatismo, del momento dada la agudeza del proceso. Los aspectos legales deben seguir el proceso habitual similar al de los donantes por muerte cerebral. Tras el diagnóstico del fallecimiento por el equipo médico que atendió al paciente, se deben diferenciar dos posibilidades: a) en el caso de la muerte natural, el certificado médico de defunción y el consentimiento familiar son suficientes para autorizar la extracción de órganos, y b) en el caso de la muerte violenta, antes de la extracción de órganos, es precisa la autorización del juez y del médico forense, que permitirá la extracción. 57 R. VALERO CASTELL y cols. VIABILIDAD DE LOS ORGANOS E s crucial valorar la viabilidad de estos órganos previamente al trasplante. El tiempo estimado de isquemia caliente es, clínicamente, el parámetro más importante para determinar la viabilidad del riñón donado para trasplante 8. Debemos valorar también el aspecto macroscópico del órgano tras la perfusión, así como realizar biopsias para estudios mediante microscopia óptica. Las determinaciones bioquímicas después de la muerte nos orientarán muy poco sobre el funcionalismo renal por los procesos de citólisis (hemólisis) post mortem. Actualmente los trabajos de investigación se basan en el estudio del metabolismo de los nucleótidos de adenina (NA) y están suponiendo un gran avance en el estudio de la viabilidad de los órganos en este campo 9, 10, 61-64. Mediante estos estudios se ha establecido la correlación entre la carga energética celular (niveles de NA) con el funcionalismo postrasplante, tanto de riñones, como de hígados 53-54 obtenidos de donantes a corazón parado. Por otro lado, se está estudiando la correlación de parámetros obtenidos durante la perfusión con la máquina de preservación (flujo, resistencias vasculares intrarrenales, LDH, pH) con la viabilidad renal postrasplante 65. RESULTADOS La viabilidad de los riñones obtenidos es similar a l a de los órganos procedentes de los donantes en muerte cerebral. Sin embargo, se ha detectado una mayor incidencia de necrosis tubular aguda en los receptores de órganos obtenidos a corazón parado 25, 66, 67 . La aparición de rechazo vascular agudo asociado a síndrome hemolítico urémico ha sido observada en algunos casos, sin que se haya podido establecer una relación causal 23, 60. Aunque la mayor parte de los estudios referentes al aprovechamiento de hígados procedentes de donantes a corazón parado se encuentran en fase experimental, se han comunicado trasplantes hepáticos con buen resultado, cuando los tiempos de isquemia caliente han sido cortos 52, 57, 59. La profundización del estudio de este aspecto puede aportar en un futuro inmediato importantes avances. La utilización de diversos líquidos de preservación 30, 34 , con reductores de los radicales libres 55, el acortamiento del tiempo de isquemia fría, el empleo de máquinas de perfusión para la preservación durante este período 68, y la utilización de pequeñas dosis de ciclosporina 23, 26 o incluso su evitación durante los primeros días postrasplante 60, son algunas de las medidas que se recomiendan para mejorar aún más el funcionalismo 58 Fig. 4.--Curvas de supervivencia actuarial de receptores e injertos renales procedentes de donantes a corazón parado. de estos órganos. En experimentos animales, Shirakura y cols. 69 utilizan vasodilatadores, antitrombocíticos, antiarrítmicos, anticomplementos y antirradicales libres (prostaciclina, propranolol, allopurinol, nafamostat mesilato) para la obtención y trasplante de páncreas, corazón, pulmón y riñones tras 30 minutos de isquemia caliente mediante hipotermia corporal con circulación extracorpórea. La supervivencia del injerto se sitúa alrededor del 75 % al primer año y del 60 % a los cuatro años (fig. 4), y son similares en la mayoría de las series 23, 25, 34, 60, 66, 70, 71 . Los donantes a corazón parado han supuesto un incremento en el número total de donantes de entre un 7 y un 20 % según las series 24, 27, 72, 73 y deben ser incluidos como un grupo de donantes potenciales a considerar dentro del grupo de donantes aptos para trasplante. Agradecimientos Este trabajo ha sido parcialmente subvencionado gracias a las Becas FIS 90/0730, 90/0645, 92/1125 y 94/1227. Bibliografía 1. García-Rinaldi R, Lefrak EA, Defore WW y cols.: In situ preservation of cadaver Kidneys for transplantation: Laboratory observations and clinical application. Ann Surg 182 (5):576-584, 1975. 2. Garvin PJ, Buttorff JD, Morgan R y Codd JE: In situ cold perfusion of kidneys for transplantation. Arch Surg 115:180-182, 1980. 3. Schweizer RT, Sutphin BA y Bartus SA: In situ cadaver Kidney perfusion. 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