NEFROLOGÍA. Vol. XXIV. Número 2. 2004 Everolimus: un inmunosupresor con propiedades antiproliferativas J. Pascual Servicio de Nefrología. Hospital Ramón y Cajal. Madrid. INTRODUCCIÓN Desde 1988 se han realizado en EE.UU más de 175.000 trasplantes renales 1; en España más de 22.000 desde 1991 2. La United Network for Organ Sharing norteamericana comunicó en agosto de 2003 que unos 88.000 enfermos se encontraban en espera de un trasplante de órganos en EE.UU, dos tercios de ellos en espera de un riñón 1. En todos los procedimientos de trasplante, independientemente de que se trate de un donante vivo o cadáver, resulta imprescindible el tratamiento inmunosupresor para prevenir el rechazo del órgano trasplantado. Hasta 1995, la comunidad científica del trasplante disponía de escasos recursos terapéuticos para cumplir tal objetivo. Solamente podían utilizarse, en diversas combinaciones, los esteroides, la azatioprina y la ciclosporina, con la ayuda del tratamiento de inducción con anticuerpos antilinfocitarios en algunas unidades 3. La progresiva introducción de mofetil micofenolato (MMF) 4, tacrolimus 5, sirolimus 6, y los nuevos inmunosupresores de inducción frente al receptor de IL-2 7, 8 ha mejorado los resultados globales del trasplante de órganos y, sobre todo, han aumentado las posibilidades de combinación para tratar de mejorar las expectativas de supervivencia minimizando la toxicidad. Everolimus es uno de los fármacos que se está desarollando más recientemente para ampliar aún más las posibilidades de actuación terapéutica. MÉTODO Se realizó una búsqueda bibliográfica sistemática en las bases Medline, Embase y en la Renal Health Library de la Colaboración Cochrane, en las listas bibliográficas de las publicaciones recientes más imCorrespondencia: Dr. Julio Pascual Servicio de Nefrología Hospital Ramón y Cajal Ctra. de Colmenar, km 9,100 28034 Madrid E-mail: jpascual.hrc@salud.madrid.org portantes y en los libros de resúmenes de los congresos y reuniones internacionales de trasplante llevados a cabo en 2001, 2002 y 2003 y publicados en Transplantation Proceedings, Transplantation o American Journal of Transplantation. Las palabras clave en las búsquedas en base de datos incluyeron «SDZ RAD» o «RAD» o «Everolimus» o «Certican». Los resultados de estas búsquedas se examinaron y clasificaron en ocho secciones: 1) características generales; 2) mecanismo de acción; 3) modelos preclínicos de trasplante; 4) otros efectos en modelos preclínicos; 5) farmacocinética en humanos; 6) metabolismo e interacciones farmacológicas; 7) eficacia clínica en trasplante renal, hepático y cardíaco, y finalmente, 8) seguridad y tolerabilidad. La revisión de la fisiopatología del rechazo crónico se realizó tras una búsqueda con los términos «rechazo crónico», «nefropatía crónica del injerto» o «disfunción crónica del injerto». EVEROLIMUS: CARACTERÍSTICAS GENERALES El everolimus deriva de una lactona macrocíclica producida por el Streptomyces hygroscopicus 9. El compuesto semisintético 40-0-[2-hidroxietil] rapamicina es el resultado de un programa deliberado de desarrollo de un compuesto activo por vía oral con propiedades inmunosupresoras y un perfil de biodisponibilidad aceptable 10. El everolimus se está desarrollando para su utilización en combinación con ciclosporina en microemulsión (Neoral ®) para la profilaxis del rechazo en enfermos receptores de un riñón o un corazón, y para la prevención de diversos factores que contribuyen al desarrollo del rechazo crónico del órgano. El rechazo agudo se desarrolla habitualmente en los primeros meses posteriores al implante, cada vez es menos frecuente y aunque en los últimos años se le considera una causa menos relevante de pérdida del injerto, puede contribuir a la disfunción crónica posterior 11. La disfunción crónica del injerto renal es un complejo proceso de pérdida progresiva de función y pérdida final, caracterizado por cambios en la anatomía arquitectural o vascular 12, 13. No se co- 112 EVEROLIMUS noce tratamiento efectivo aparte de un nuevo trasplante, por lo que el factor clave para su control debe ser la profilaxis, atendiendo a los más diversos factores inmunológicos y no inmunológicos que influyen en su desarrollo 12-16. Los factores de riesgo de disfunción crónica del injerto incluyen el rechazo agudo, la remodelación vascular del órgano trasplantado, las consecuencias de la inmunosupresión, como por ejemplo la infección por citomegalovirus (CMV), la toxicidad de los fármacos y algunas comorbilidades. El riesgo de rechazo crónico aumenta con el número y severidad de los episodios de rechazo agudo; el descenso en la incidencia de rechazo agudo se asocia con el descenso en la incidencia de rechazo crónico 14-18. En enfermos con episodios de rechazo agudo, la infección por CMV puede aumentar de forma significativa la incidencia de rechazo crónico y acortar el intervalo hasta su aparición 19. Aunque los inhibidores de la calcineurina constituyen la piedra angular actual de la inmunosupresión en trasplante de órganos, su nefrotoxicidad constituye un problema indudable 20. No obstante, si bien tal nefrotoxicidad puede contribuir a la pérdida tardía de órganos trasplantados 21, una exposición escasa a su acción también puede constituir un factor de riesgo muy significativo para el rechazo agudo o la pérdida tardía del injerto 21-25. Everolimus es un fármaco de gran interés potencial en la prevención de la disfunción crónica del injerto, pues actúa en cuatro de los escenarios más relevantes donde se gesta la fatal complicación: reduce el rechazo agudo, permite minimizar las dosis y exposición a la ciclosporina y eventualmente al tacrolimus, se asocia a una menor incidencia de infección por CMV de la descrita con otros inmunosupresores y, finalmente, inhibe la remodelación vascular (tabla I). MECANISMO DE ACCIÓN Al contrario que los inhibidores de calcineurina, everolimus no inhibe la producción de interleucinas que resulta de la activación de las células T inducida por antígeno. El mecanismo inmunosupresor de everolimus radica en su capacidad de inhibir la proliferación celular estimulada por señales de transducción derivadas de factores de crecimiento en la respuesta antigénica celular 9. Concentraciones nanomolares de everolimus inhiben la proliferación de células hematopoyéticas B y T y no hematopoyéticas (célula de músculo liso vascular) desencadenada por varios factores de crecimiento in vitro y mediada por IL-2 e IL-5 9, 26. La capacidad inmunosupresora de everolimus se ha demostrado in vitro en reacciones mixtas linfocitarias de origen murino o humano 9, 26. Desde el inicio de su desarrollo se han observado mecanismos de acción complementarios entre everolimus y ciclosporina, cuestión sustentada en los efectos sinérgicos de ambos fármacos en la proliferación linfocitaria 27. Dosis únicas de everolimus entre 0,75 y 17,5 mg reducen la proliferación de linfocitos T in vivo en receptores humanos de trasplante renal tratados con ciclosporina y metilprednisolona 26. La actividad biológica de everolimus depende de su unión a una inmunofilina, la FK506-proteína de unión 12 (FKBP12) (fig. 1). FKBP12 es así mismo una diana intracelular para rapamicina y para tacrolimus 28. La concentración inhibitoria (CI) 50% del bloqueo por parte de everolimus de la unión de tacrolimus a FKBP12 está en el intervalo 1,8-2,6 nM y está en concordancia con su CI 50% en otros estudios in vitro 9, 10. Mientras el complejo FK506/FKBP12 interacciona con la calcineurina (una fosfatasa dependiente de calcio) y detiene el calcio celular en el estadio G0, el complejo everolimus/FKBP12 se une a la proteína asociada a FKBP-rapamicina (FRAP), un miembro de la familia de las cinasas relacionada con fosfatidilinositol-cinasa 10, 29. La actividad FRAP cinasa, a través de la señal a p70 S6 cinasa y la proteína de unión eIF4E (4E-BP1) es esencial para la progresión del ciclo celular de G1 a S 29 (fig. 1). El bloqueo del dominio unión de FKBP12-rapamicina con FRAP detiene el ciclo celular en el estadio G1 29. MODELOS PRECLÍNICOS DE TRASPLANTE Tabla I. Propiedades de everolimus que lo hacen de interés en la prevención del rechazo crónico del injerto renal · · · · Reduce la incidencia de rechazo agudo. Permite la minimización de inhibidores de la calcineurina. Se asocia a bajas tasas de infección por CMV. Inhibe la remodelación y proliferación vascular. Después de observarse que everolimus bloquea las manifestaciones de las reacciones injerto contra huésped en modelos preclínicos 9, se ensayó en modelos preclínicos de trasplante renal, pulmonar, hepático y cardíaco de rata y primate no humano 27, 3042 . Estos estudios han mostrado que la administración oral de everolimus puede prevenir y resolver el rechazo agudo y prevenir las manifestaciones del re113 J. PASCUAL Fig. 1.--El mecanismo normal de proliferación celular se basa en el estímulo de factores de crecimiento sobre la kinasa FKB12-poteína asociada a rapamicina (FRAP), que traslada una señal a la kinasa p70 S6 y la proteína de unión eIF4E, activando la progresión del ciclo celular en el paso de G1 a S. Everolimus bloquea el estímulo inicial, inhibiendo la kinasa p70 S6 y deteniendo el ciclo en la fase G1 a S. chazo crónico, y permite reducir las dosis de ciclosporina sin perder actividad inmunosupresora. Rechazo agudo en modelos preclínicos En diversos modelos de alotrasplante renal ortotópico en ratas, en los que los receptores no tratados o tratados con placebo muestran rechazo agudo celular a los 7-10 días postrasplante, everolimus (hasta 5 mg/kg/día según el modelo) aumenta el número de injertos funcionantes más de 100 días 9, 27. De modo similar, en un modelo de alotrasplante renal ortotópico en primate no humano, en el que los receptores no tratados rechazan el riñón a los 4-8 días, everolimus (0,75-1,5 mg/kg/día) aumenta la mediana de supervivencia a 32 y 59 días resp e c t i v a m e n t e 30. En concordancia con lo manifestado in vitro, ciclosporina y everolimus muestran interacción sinérgica en un modelo de alotrasplante renal ortotópico en ratas 27. Dosis subóptimas de everolimus se vuelven eficaces cuando se administran con dosis subóptimas de ciclosporina en receptores de trasplante renal en un modelo de primate no humano 30, 31. El sinergismo con ciclosporina se ha demostrado también en un modelo de alotrasplante cardíaco hetero114 tópico, en el que corazones de ratas DA se trasplantan en el abdomen de ratas Lewis 27. Dosis de 5 mg/kg/día o más de everolimus no prolongan de modo significativo la supervivencia, pero una dosis de 1 mg/kg/día combinada con 1 mg/kg/día de ciclosporina conduce a la supervivencia indefinida del injerto 27. En un modelo de alotrasplante hepático ortotópico en ratas, la supervivencia se prolongó con monoterapia con everolimus (0,5-2 mg/kg/día), y más aún con tratamiento concomitante con ciclosporina 32. Las combinaciones de everolimus y ciclosporina son más eficaces que cualquiera de ellos por separado en modelos de alotrasplante pulmonar, lo que también sugiere una acción sinérgica. Así, aunque la monoterapia con everolimus (2,5 mg/kg/día) no consiguió reducir las manifestaciones histológicas de rechazo agudo en ratas receptoras de trasplante pulmonar unilateral, estas manifestaciones mejoraron cuando everolimus se combinó con una dosis de ciclosporina (2,5 mg/kg/día) también ineficaz administrada de modo aislado 33. Everolimus (2,5 mg/kg/día) en combinacion con una dosis más elevada, moderadamente efectiva, de ciclosporina (7,5 mg/kg/día), resultó en una mejoría aun mayor, pero fue a costa de reducir la tolerabilidad 33, 34. Sin embargo, añadir EVEROLIMUS everolimus (2,5 mg/kg/día) a una inmunosupresión de mantenimiento con ciclosporina (7,5 mg/kg/día) en ratas trasplantadas de pulmón no sólo previno la progresión del rechazo que se observó en ratas en monoterapia con ciclosporina, sino que lo rev i r t i ó 35. En modelos de trasplante en primate no humano, la susceptibilidad al rechazo agudo del injerto pulmonar es más elevado que la del injerto renal. Los receptores de pulmón unilateral que recibieron 1,5 mg/kg/día de everolimus, una dosis eficaz en la prevención del rechazo en un modelo de trasplante renal, mostraron evidencia de rechazo severo 36, 37. La administración combinada de estas dosis de everolimus con dosis subefectivas de ciclosporina, sin embargo, resultó en toxicidad severa. Esta toxicidad fue atribuida a la interacción farmacocinética de ciclosporina con everolimus, al observar niveles de éste cinco veces superiores cuando se administró con ciclosporina que cuando se administró solo 36. Esta interacción se ha observado también en ratas, si bien aunque la ciclosporina aumentó las concentraciones sanguíneas y tisulares de everolimus, éste no modificó las concentraciones de ciclosporina de modo relevante 33, 36, 37. Se ha conseguido mejorar la eficacia y tolerabilidad de la combinación ciclosporina y everolimus en un modelo de trasplante pulmonar en primate no humano distanciando la administración de ambos, utilizando dosis más bajas de everolimus (0,3 mg/ kgh/día) en combinación con dosis plenas de ciclosporina (100 mg/kg/día) o utilizando dosis plenas de everolimus (1,5 mg/kg/día) con dosis menores de ciclosporina (50 mg/kg/día) 36, 37. La utilización de la medición de niveles en sangre mejora la tolerabilidad de la combinación: los primates no humanos en tratamiento con everolimus en niveles valle de 20-40 ng/ml y con ciclosporina en 100-200 ng/ml mostraron una mejor tolerabilidad y sólo rechazo leve 36. El tratamiento de inducción con basiliximab administrado en los primeros 4 días postrasplante mejoró aún más la tolerabilidad, sin evidencia de un aumento del rechazo a pesar de una reducción de los niveles de everolimus a 10-20 n g / m l 38. El everolimus se ha probado también en combinación con el nuevo agente FTY720, que modula la migración linfocitaria disminuyendo la cifra de linfocitos periféricos en ratas y primates no humanos cuando se administra solo o con everolimus 39, 40. Las combinaciones de ambos fármacos, aumentaron la duración de la supervivencia del injerto en trasplante heterotópico cardíaco en ratas en comparación con el tratamiento de ambos por s e p a r a d o 40. Rechazo crónico en modelos preclínicos El everolimus previene las manifestaciones de rechazo crónico en ratas 41. En este modelo de alotrasplante, en el que riñones de ratas Fisher se trasplantan en ratas Lewis, se desarrolla proteinuria intensa, un signo de rechazo crónico, a las 20 semanas del trasplante en ratas controles que no reciben más tratamiento que un ciclo de 10 días de ciclosporina para prevenir el rechazo agudo postrasplante inmediato. En ratas que recibieron everolimus (0,5 mg/kg/día) inmediatamente después del período inicial de 10 días de ciclosporina, la proteinuria y otros signos de rechazo crónico se redujeron de forma muy significativa. El tratamiento con everolimus (2,5 mg/kg/día) en lugar de con ciclosporina en los primeros 10 días post-trasplante y la continuación con everolimus 0,5 mg/kg/día se asoció con menos manifestaciones de rechazo crónico 41. Un estudio más reciente en un modelo similar, sugiere que everolimus puede retrasar la progresión de la nefropatía crónica del injerto tanto si se administra en momentos precoces como tardíos de esta nefropatía, por mecanismos antiproliferativos y/o mediante la estimulación de la apoptosis 42. Una manifestación histopatológica habitual de rechazo crónico en trasplante de órganos es la proliferación miointimal. El everolimus inhibe la proliferación de las células musculares lisas y previene la proliferación neointimal, las lesiones obliterativas y la arterioesclerosis en diversos modelos animales de trasplante. En modelos animales de remodelación vascular y arterioesclerosis, en los que segmentos de aorta son sometidos a isquemia fría antes de ser trasplantados en receptores singénicos o alogénicos, everolimus (dosis de 2,5 mg/kg/día o menores, según el modelo) reduce el espesor intimal 43, 44. En un modelo animal de alotrasplante pulmonar heterotópico con desarrollo de bronquiolitis obliterante --problema clave en el trasplante pulmonar--, los injertos pulmonares implantados a nivel subcutáneo, no mostraron obliteración de la luz en los receptores que recibieron triple terapia inmunosupresora con everolimus (1,5 mg/kg/día), ciclosporina y metilprednisolona 45. Aunque los injertos pulmonares se preservaron en los animales que recibieron everolimus, se observó obliteración luminal a los 37 días en los receptores tratados con azatioprina (2 mg/kg/día) en lugar de everolimus45. OTROS EFECTOS EN MODELOS PRECLÍNICOS El ya referido efecto antiproliferativo miointimal se ha analizado en modelos distintos a los de tras115 J. PASCUAL plante. El everolimus administrado por vía oral a dosis de 0,75-1,5 mg/kg/día inhibe el crecimiento neointimal en un modelo de stent ilíaco en conejos 46. También atenúa la hipertensión arterial pulmonar y la proliferación neointimal en ratas neumectomizadas, lo que podría tener implicaciones en el tratamiento de la hipertensión pulmonar primaria 47. El everolimus previene el crecimiento de líneas celulares de linfoma inducido por virus de EpsteinBarr in vitro y en modelos murinos in vivo a dosis de 5 mg/kg/día, lo que podría sugerir un potencial efecto de prevención y tratamiento de procesos linfoproliferativos 48, 49. Al contrario que la rapamicina o la ciclosporina, que tienen efectos negativos en un modelo de neurotoxicidad en cortes cerebrales de rata, everolimus no muestra inhibición del metabolismo energético mitocondrial in vitro. Más bien, everolimus antagoniza la inhibición provocada por ciclosporina en este modelo 50. FARMACOCINÉTICA CLÍNICA EN RECEPTORES DE TRASPLANTE La farmacocinética del everolimus a dosis única de 20 mg o menor se ha analizado en receptores de trasplante renal estables en tratamiento con ciclosporina y esteroides (tabla II) 51-54. Estos estudios han mostrado que el pico de concentración máxima (Cmax) de la primera dosis de everolimus se alcanza a las 3 horas de su administración y tanto la Cmax como el área de exposición bajo la curva aumentan de modo proporcional a la dosis 51-54. La vida media de eliminación del everolimus es de aproximadamente un día 53. La farmacocinética del everolimus en condiciones estables a dosis de hasta 7,5 mg/kg/día también se ha estudiado en trasplantados renales estables en tratamiento con ciclosporina y esteroides (tabla II) 52, 55. En un primer estudio al primer mes postrasplante, Kahan y cols., observaron que el everolimus alcanza la estabilización a los 4-7 días, y tiene una vida Tabla II. Farmacocinética de everolimus en receptores de trasplante Autor (Ref) Kirchner y cols. 51 Kahan y cols. 52 Trasplante Renal Renal N 7 25 Duración tratamiento Dosis única Dosis única Dosis everolimus (mg) 0,25-15 0,75 2,5 7,5 0,25 0,75 2,5 7,5 15 25 0,5 1 2 7,5 (NG) 7,5 (ND) 7,5 (DB) 0,75/día 2,5/día 7,5/día 0,5/12 h 1/12 h 2/12 h 0,75/12 h 1,5/12 h Cmax (ng/ml) 7,9 7,6 31,4 82,8 2,3 14 45 85 173 179 ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± 2,7 31 8,5 22,8 0,8 2,7 21 16 37 24 Tmax (h) 1,5 1,8 1,3 1,3 ± ± ± ± 0,9 0,5 0,5 0,3 AUC (ng/h/ml) 35,4 44 161 398 171 44 783 1.468 2.400 ± ± ± ± ± ± ± ± ± 13,1 15 38 88 50 141 191 238 608 35 25 26 24 30 ± ± ± ± ± 14 6 4 7 5 Cmin (ng/ml) T1/2 (h) Neumayer y cols. 53 Renal 56 Dosis única 2,2 ± 0,7 1,7 ± 0,5 1,3 ± 0,4 1,3 ± 0,6 1,0 ± 0 1,3 ± 0,4 3 (1-12)* 3 (2-9)* 3 (2-12)* 2 (1,6-8)* 2 (0,5-4)* 1,5 (1-2,5)* 1,2 ± 0,3 1,8 ± 0,8 1,5 ± 0,3 2 (1-5)* 2 (1-5)* 2 (1-8)* 1 (1-5)* 1 (1-5)* Kovarik y cols. 54 Renal 101 Dosis única 2 ± 2,1 5,6 ± 3,7 9,8 ± 7 33 ± 9 41 ± 14 25 ± 6 8,3 ± 3,4 33 ± 12 77 ± 11 5 ± 2,9 11,6 ± 4,4 21,9 ± 10,5 10,7 ± 4,3 21,1 ± 8,9 8 ± 12 28 ± 23 56 ± 37 811 ± 416 758 ± 256 664 ± 192 67 ± 26 211 ± 83 465 ± 138 34 ± 23 81 ± 34 164 ± 78 76 ± 31 138 ± 55 1,4 ± 0,7 19,2 ± 3 4,4 ± 2 18,1 ± 8 7,9 ± 3,2 16 ± 5,6 1,5 ± 1,8 4,7 ± 2,6 9,5 ± 5,2 4,6 ± 2 8,2 ± 4,1 Levy y cols. 57 Hepático 26 Dosis única Kahan y cols. 52 Renal 25 1 mes Kovarik y cols. 54 Renal 101 1 semana Kovarik y cols. 55 Renal 705 6 meses NG: Sonda nasogástrica. ND: Sonda nasoduodenal. DB: Con drenaje biliar. Cmax: Concentración máxima. Tmax: Tiempo en alcanzar Cmax. Cmin: Concentración mínima. *Mediana (rango). 116 EVEROLIMUS media de eliminación de 16-19 horas. Los picos plasmáticos se detectan en torno a las 2 horas de la administración y se observa un discreto aumento de los mismos durante el primer mes. La proporcionalidad entre la dosis y la Cmax y el área bajo la curva, se mantiene bajo condiciones estables 52. Posteriormente, los parámetros farmacocinéticos del everolimus (1,5 y 3 mg/día) se han analizado en 705 enfermos trasplantados renales controlados durante un período de 6 meses postrasplante incluidos en dos ensayos multicéntricos, aleatorios y doble-ciego 55. La Cmin fue un 19-24% más baja el primer mes que en los siguientes cinco, y su correlación con el área bajo la curva fue significativa (r = 0,89) y similar o mejor que las concentraciones en otros puntos de la curva. No se observaron diferencias relevantes relacionadas con la edad, el peso o el sexo en el aclaramiento del everolimus; los receptores de raza negra presentaron un aclaramiento medio un 20% más elevado que los no negros, indicando que los receptores de raza negra requieren una dosis más elevada de everolimus para alcanzar una exposición similar 55. La influencia de la insuficiencia renal en el aclaramiento de everolimus se analizó en 81 receptores de trasplante renal de novo que recibieron everolimus (0,5, 1 ó 2 mg/12 horas) además de ciclosporina y esteroides. No se detectaron diferencias en el aclaramiento de everolimus asociadas a diversos grados de insuficiencia renal 56. Por el contrario, en un estudio abierto, caso-control de 8 enfermos con insuficiencia hepática (grados de Child 7-9) que recibieron una dosis única de everolimus (2 mg) presentaron un 53% de disminución en el aclaramiento, un 114% de aumento en el área de exposición bajo la curva y un 79% de prolongación en la vida media de eliminación, comparado con los sujetos sanos voluntarios 57. Por lo tanto, la dosis de everolimus debe reducirse a la mitad en enfermos con insuficiencia hepática m o d e r a d a 57. La farmacocinética de dosis única de everolimus (7,5 mg) se ha estudiado también en 26 trasplantados hepáticos de novo en diversas condiciones (tabla II) 57. La vía de administración del everolimus (por sonda nasogástrica o nasoduodenal) no afectó su perfil de absorción: se observaron picos de concentración a las 2 horas de la administración y áreas bajo la curva similares en ambas condiciones 57. Los receptores con tubo en T biliar mostraron picos más bajos, si bien la exposición global no fue distinta a la mostrada por los enfermos sin tubo en T 57. En un estudio preliminar la búsqueda de dosis en 119 receptores de trasplante hepático de novo, el everolimus (1, 2 y 4 mg/día) alcanzó la estabilización a los 7 días y mostró una farmacocinética proporcional a la dosis 58. METABOLISMO E INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS Un dispositivo de HPLC con detección de espectrometría de masas ha permitido la cuantificación específica y simultánea de everolimus y ciclosporina y sus metabolitos en sangre 51-59. Los metabolitos del everolimus identificados en la sangre de receptores de trasplante renal incluyen hidroxi-, dihidroxi-, demetil-, y formas con anillo abierto del everolimus. El hidroxi- metabolito es el más importante. Tanto el everolimus como la ciclosporina se transforman mediante la isoforma CYP3A del citocromo P450, y son sustratos de la glicoproteína P, por lo que pueden interaccionar. Se ha detectado en diversos estudios preclínicos una interacción de ciclosporina sobre everolimus pero no viceversa 33, 36, 37. La influencia del everolimus en la farmacocinética de la ciclosporina se ha estudiado de modo extenso en trasplantados renales. No existe evidencia de que la administración de dosis únicas o múltiples de everolimus en un amplio intervalo de dosis y durante períodos de hasta 1 año, afecten la farmacocinética de la ciclosporina 51-55. En uno de los estudios, se constató que los enfermos que recibieron everolimus requirieron una media del 9% menos dosis de ciclosporina que los que recibieron MMF para alcanzar niveles similares. Tampoco en trasplantados hepáticos se ha observado que la farmacocinética de ciclosproina se vea afectada por el everolimus 57. La influencia de la ciclosporina en la farmacocinética de everolimus se ha analizado en un estudio aleatorio y cruzado en 24 sujetos sanos que recibieron everolimus (2 mg) solo o con dos formulaciones de ciclosporina, Neoral (175 mg) y Sandimmun (300 mg) (tabla III) 60. Aunque Sandimmun no afectó la Cmax de everolimus, Neoral la aumentó en un 82%. Ambas formulaciones aumentaron la exposición a everolimus, pero Neoral aumentó el área bajo la curva de exposición a everolimus de modo más intenso, y no pudo predecirse con la Cmax. Por tanto, va a de- Tabla III. Influencia de ciclosporina en microemulsión (Neoral) en la farmacocinética de everolimus en voluntarios sanos 60 Everolimus solo Tmax (h) Cmax (ng/ml) AUC (ng/h/ml) T 1/2 (h) 1 (0,5-1) 11,6 ± 3,3 74 ± 26 25,2 ± 8,2 Everolimus con Neoral 1 (0,6-2,5) 20,5 ± 3,5 193 ± 47 29 ± 4,6 117 J. PASCUAL tectarse una disminución de la exposición a everolimus si se suspenden Neoral o Sandimmun en un tratamiento combinado ciclosporina-everolimus. Las interacciones del everolimus con otros fármacos vía la isoforma CYP3A del citocromo P450 son las esperables: los receptores de trasplante que reciben inhibidores de CYP3A (eritromicina, azitromicina, ketoconazol, itraconazol) muestran reducciones en el aclaramiento de everolimus y por tanto aumento importante de sus niveles sanguíneos 55; los inductores de CYP3A como rifampicina provocan aumento del aclaramiento de everolimus y por tanto disminución de los niveles sanguíneos 61. EFICACIA CLÍNICA Eficacia clínica en trasplante renal El everolimus se ha estudiado en diversos ensayos clínicos en trasplantados renales de novo (tabla IV). En estos ensayos, el everolimus se ha administrado en triple terapia con ciclosporina en microemulsión (Neoral®) y esteroides, o bien en un ensayo, en cuádruple con basiliximab 62-66. La eficacia del everolimus se ha comparado con la de MMF en combinación con dosis reducidas de Neoral®. Globalmente, estos estudios han mostrado que el everolimus es tan eficaz como el MMF en la prevención del rechazo agudo y presenta efectos sinérgicos en combinación con dosis reducidas de Neoral®. En un ensayo doble-ciego, de grupos paralelos, multicéntrico, de búsqueda de dosis, en 103 trasplantados renales de novo distribuidos aleatoriamente a recibir 1, 2 ó 4 mg/día de everolimus en combinación con Neoral ® y glucocorticoides, la incidencia de rechazo agudo fue máxima con la dosis más baja de everolimus (tabla IV) 62. La incidencia de rechazo agudo moderado y severo fue significativamente menor en los enfermos que recibían 2 ó 4 mg/día que en los que recibían 1 mg/día. Tabla IV. Eficacia de everolimus en enfermos trasplantados Autor (Ref) Kahan y cols. 62 Diseño, pauta y tiempo Doble ciego, búsqueda de dosis, con Neoral-esteroides, 6 meses* Doble ciego, comparativo, con Neoral-esteroides, 12 meses* Doble ciego, comparativo, con Neoral-esteroides, 12 meses* Abierto, con Neoral-esteroides y basiliximab, comparativo de dosis plena vs dosis reducida de Neoral, 12 meses* Abierto con dosis reducida de Neoral y esteroides, 12 meses* Abierto, con dosis reducida de Neoral, esteroides y basiliximab, 12 meses* Abierto, pediátrico con Neoral y esteroides, con o sin anti-CD25, 6 meses* Doble ciego, comparativo, con Neoral-esteroides, 12 meses** N 34 34 35 194 198 195 193 194 196 54 57 112 125 117 139 19 Fármacos y dosis diaria (mg) Everolimus 1 Everolimus 2 Everolimus 4 Everolimus 1,5 Everolimus 3 MMF2000 Everolimus 1,5 Everolimus 3 MMF 2000 Everolimus 3 + Neoral pleno Everolimus 3 + Neoral reducido Everolimus 1,5 Everolimus 3 Everolimus 1,5 Everolimus 3 Everolimus Rechazo agudo (%) 32,4 14,7 25,7 23,3 19,7 24 19,2 22,2 24 16,7 7 25 15,2 13,7 15,1 15,7 1,6 m2 30,6 21,3 45,8 Pérdida del injerto (%) 2,9 2,9 2,9 4,6 10,6 9,2 8,8 4,1 5,1 5,6 1,8 4,5 4,8 1,7 5 0 Muerte (%) 2,9 5,9 0 5,2 4 2,6 2,6 3,6 2 3,7 0 0 3,2 0 0,7 0 Vitko y cols. 63 Tedesco-Silva 64 Curtis y cols. 65 Pascual y cols. 74 Kramer y cols. 75 Hoyer y cols. 66 Eisen y cols. 77 209 211 214 Everolimus 1,5 Everolimus 3 Azatioprina 0 0 0,5 8,6 11,4 7,9 *Trasplante renal. **Trasplante cardíaco. 118 EVEROLIMUS Se ha estudiado a continuación la eficacia de everolimus en triple terapia con Neoral® y esteroides en dos ensayos multicéntricos aleatorios doble ciego, de grupos paralelos, con inclusión de 588 y 583 enfermos respectivamente en trasplantados renales de novo de 98 centros. Estos ensayos se diseñaron para evaluar eficacia equivalente a MMF. En uno de ellos, las concentraciones valle de ciclosporina que se marcaron como objetivo fueron de 150-400 ng/ml el primer mes y 100-300 ng/ml después 63, y en el otro 200-350 ng/ml los primeros 2 meses y 100-300 ng/ml después 64. En ambos ensayos, los enfermos se distribuyeron aleatoriamente a recibir dos dosis distintas de everolimus (0,75 ó 1,5 mg/12 horas) o MMF a dosis de 2 g/día. La incidencia de rechazo agudo confirmado por biopsia fue similar en los dos grupos de everolimus y en el de MMF, entre el 19 y el 24% (tabla IV) 63, 64. Igual que en el ensayo inicial de búsqueda de dosis, se observaron bajas incidencias de pérdida del injerto o muerte el enfermo. Estos ensayos mostraron escasa diferencia de incidencia de rechazo entre ambas dosis de everolimus, lo que bien podría explicarse por un considerable solapamiento en la exposición a everolimus entre las dos dosificaciones. Por el contrario, el análisis de 695 enfermos que recibieron everolimus en estos ensayos mostró una relación significativa entre la incidencia de ausencia de rechazo y concentración de everolimus. El límite inferior del rango terapéutico de everolimus en estos estudios se definió en el punto en que la incidencia de rechazo agudo era similar a la observada con MMF, y quedó establecido en 3 ng/ml 67. En uno de los estudios comparativos entre everolimus y MMF, una diferencia notable en los resultados de ambos fármacos fue la mayor incidencia de infecciones virales, en particular de infección por CMV, observada en los enfermos tratados con MMF 63. De los enfermos tratados con MMF, el 19% presentaron infección por CMV, en comparación con el 5 y 8% respectivamente de los que recibieron 1,5 y 3 mg/día de everolimus. La infección por CMV asociada al desarrollo de rechazo agudo podría condicionar un riesgo superior de rechazo crónico, con lo que esta diferencia en incidencia apunta a una distinción relevante entre everolimus y MMF, particularmente en situaciones en las que la práctica habitual no incluye profilaxis universal frente a la infección por CMV. Se ha recomendado una reducción de la exposición a fármacos inhibidores de calcineurina debido a sus efectos secundarios, particularmente nefrotoxicidad, que podrían limitar su eficacia a largo plazo. La eficacia de everolimus con exposición reducida a ciclosporina se ha analizado en un ensayo inicial aleatorio, abierto, de grupos paralelos, en 111 receptores de trasplante renal que recibieron cuádruple terapia con everolimus (3 mg/día), basiliximab, esteroides y ciclosporina (dosis plena vs dosis reducida) 65. La dosis plena de Neoral persiguió un nivel valle de 150-300 ng/ml los dos primeros meses y 125-250 ng/ml después, y la dosis reducida 75-125 ng/ml los dos primeros meses y 50-100 ng/ml después. El análisis de los primeros 12 meses de este ensayo, mostró que la combinación de everolimus con dosis reducidas de Neoral® era una pauta inmunosupresora eficaz. La incidencia de rechazo agudo fue más baja con la pauta everolimus/Neoral® reducido, en la que la exposición a ciclosporina se redujo un 35% y la exposición a everolimus no se alteró 68. La función renal, medida por filtracion glomerular, mejoró un 25-30% en los enfermos tratados con everolimus y dosis reducidas de Neoral® 69. Uno de los mecanismos que se han desarrollado para optimizar los beneficios clínicos de la inmunosupresión con everolimus en pautas basadas en Neoral ® ha sido tratar de mejorar los efectos positivos de la ciclosporina. Aunque la monitorización terapéutica de la ciclosporina se ha realizado tradicionalmente midiendo los niveles valle o C0, y así se ha monitorizado en todos los ensayos comentados hasta este momento, se sabe que esta monitorización no refleja con fiabilidad suficiente la exposición al fármaco 22,70, 71. La concentración de ciclosporina a las 2 horas post-dosis se relaciona más fielmente con la exposición medida como área bajo la curva y constituye un parámetro más fiable de monitorización de la exposición al fármaco tras la administración de Neoral® 22, 70, 73. Con el fin de mejorar la utilización de everolimus mediante su utilización con Neoral monitorizada con los niveles C2 de ciclosporina se han diseñado dos ensayos clínicos abiertos, aleatorios, multicéntricos, de grupos paralelos que han comparado dos diferentes dosis de everolimus (0,75 y 1,5 mg/12 horas). En un ensayo everolimus se utilizó en pauta triple con Neoral® y esteroides 74 y en el otro con cuádruple, incluyendo inducción con dosis de basiliximab 75. En el primer ensayo se aconsejaron unos niveles C2 de ciclosporina entre 1.000 y 1.400 ng/ml, para ir descendiendo de forma muy importante en los meses siguientes; en el segundo ensayo, con inducción con basiliximab, se buscaron niveles aún menores de ciclosporina en el primer mes, entre 500 y 700 ng/ml. Contrariamente a los ensayos previos, y debido a que se aconsejaban niveles considerados subóptimos de ciclosporina, en estos dos últimos ensayos se decidió disponer de los niveles valle 119 J. PASCUAL de everolimus para poder ajustarlos a cifras que garantizaran tasas bajas de rechazo (por encima de 3 ng/ml) 74, 75. La minimización de inhibidores de calcineurina se ha llevado al extremo en un ensayo en el que se han evitado por completo, combinando everolimus (niveles entre 6 y 8 ng/ml) con FTY720 (2,5 mg/día de mantenimiento) en trasplantados renales en riesgo de función retardada del injerto 76. Eficacia clínica en trasplante renal en edad pediátrica Un ensayo en 19 trasplantados renales de novo en edad pediátrica mostró baja incidencia de rechazo agudo, sin pérdida de injerto ni muerte a los 6 meses de tratamiento con everolimus (0,8 mg/m2 cada 12 horas) en combinación con Neoral y esteroides, con o sin inducción con anticuerpos antiCD25 (tabla IV) 66. Eficacia clínica en trasplante hepático Se ha comunicado de forma preliminar el resultado de un ensayo clínico de everolimus en trasplantados hepáticos de novo 58. Se trata de un estudio doble-ciego, controlado con placebo, de búsqueda de dosis en 119 enfermos, que recibieron everolimus (0,5, 1 ó 2 mg/12 horas) o placebo junto a Neoral® y esteroides. La incidencia de enfermos que recibieron tratamiento para rechazo agudo fue superior en el grupo placebo (36,7%) que en los grupos de everolimus (28,6, 23,3 y 25,8% respectivamente), con incidencias bajas de pérdida del injerto y muerte 58. Eficacia clínica en trasplante cardíaco El everolimus se ha ensayado de forma controlada, doble-ciego en 634 receptores de un trasplante cardíaco de novo, que fueron distribuidos aleatoriamente a recibir 0,75 ó 1,5 mg/12 horas de everolimus o bien 1-3 mg/kg/día de azatioprina, además de Neoral® y esteroides 77. La incidencia de rechazo agudo grado 3A o superior a los 12 meses fue significativamente inferior con everolimus (31% con 1,5 mg/día y 21% con 3 mg/día) que con azatioprina (46%) (tabla IV). De nuevo en este ensayo, al igual que en uno de los dos grandes ensayos en trasplante renal 63, la incidencia de infección por CMV fue significativamente inferior en los grupos de everolimus (8%) que en el grupo control, en este caso azatioprina (22%, p < 0,001). 120 No obstante, el hallazgo más relevante del ensayo clínico referido es que everolimus es capaz de limitar la progresión del engrosamiento intimal y la frecuencia de vasculopatía medidos por ultrasonografía intravascular coronaria en estos receptores de trasplante cardíaco 77. Es el primer fármaco que se vislumbra con capacidad para prevenir la vasculopatía coronaria del injerto cardíaco en el ser humano, en concordancia con su mecanismo de acción antiproliferativo descrito anteriormente 9, 26-29. SEGURIDAD Y TOLERABILIDAD De los diversos ensayos clínicos disponibles se desprende que, en general, es mejor tolerada la dosis de 1,5 mg/día que la dosis de 3 mg/día 63, 64, 77, y que el perfil de eficacia/seguridad es superior en aquellos receptores de trasplante tratados con everolimus y dosis reducidas de Neoral® que en los tratados con dosis plenas 65, 74, 75. El límite superior del rango terapéutico se asocia de modo convencional a la toxicidad derivada de su utilización. La relación exposición-respuesta para diversos parámetros de seguridad en los estudios de desarrollo de everolimus, incluyendo hiperlipidemia y mielosupresión, se han analizado utilizando datos de enfermos incluidos en los ensayos de everolimus vs MMF 55. Se han observado con frecuencia hipercolesterolemia e hipertrigliceridemia en los ensayos de everolimus en trasplante renal y cardíaco. Ambos efectos alcanzan un pico a las 2-3 semanas postrasplante y se controlan con relativa facilidad con fármacos hipolipemiantes 62-64, 77. Existe cierta relación entre los niveles valle de everolimus y el desarrollo de hipertrigliceridemia 64, pero ni la hipertrigliceridemia ni la hipercolesterolemia pueden considerarse como limitantes en el tratamiento con everolimus 77. La leucopenia significativa es poco frecuente y no se relaciona a la exposición a everolimus 64. Se ha observado una incidencia levemente aumentada de trombocitopenia (17%) cuando los niveles de everolimus superan los 7,8 ng/ml en trasplantados renales, si bien sólo fue clínicamente relevante en el 4% de casos 64. No se conoce bien cuál podría ser el límite superior de los niveles en sangre de everolimus aconsejable según el perfil de eficacia y seguridad; podría marcarse el límite de 12 ng/ml, por encima del cual no existen suficientes datos clínicos para aconsejar su utilización. El deterioro de función renal mostrado por aumentos de la creatinina sérica o descensos en su aclaramiento se ha comunicado como uno de los efectos indeseables más relevantes en enfermos receptores de trasplante renal y cardíaco y tratados EVEROLIMUS con everolimus en combinación con Neoral® a dosis plenas en estudios comparativos con MMF o azatioprina 64-66, 77. La contribución de everolimus per se a este empeoramiento funcional parece poco relevante, dado que no se ha descrito nefrotoxicidad propia del fármaco. Este deterioro debe más bien relacionarse con la interacción farmacodinámica entre everolimus y dosis plenas de ciclosporina, ya que se suaviza al utilizar dosis y niveles valle menores de ésta 65, 69. CONCLUSIÓN El everolimus es un fármaco antiproliferativo que disminuye la incidencia de rechazo agudo y de rechazo crónico en modelos experimentales. Muestra actividad inmunosuspresora sinérgica con ciclosporina, con lo que permite una utilización de dosis menores de ésta sin pérdida de eficacia y sin impacto en su farmacocinética. El desarrollo clínico de everolimus ha mostrado una eficacia que se había previsto en los modelos preclínicos. Empleado en triple terapia con Neoral® y esteroides ha mostrado una eficacia similar en prevención de rechazo agudo a las pautas basadas en MMF en trasplante renal y una eficacia mayor a la observada con azatioprina en trasplante cardíaco. Esta eficacia se mantiene y mejora significativamente la función renal alcanzada utilizando dosis y niveles menores de ciclosporina y monitorización C2 de la misma. El everolimus se ha asociado a incidencias menores de infección por CMV que las observadas con pautas con azatioprina o MMF. Una baja incidencia de rechazo agudo e infección por CMV, la utilización de dosis bajas y baja exposición a la ciclosporina, unido a sus efectos antiproliferativos a nivel de músculo liso vascular hacen del everolimus un fármaco con un perfil especialmente favorable en la prevención de la nefropatía crónica del injerto renal y en el mantenimiento de una adecuada función del injerto cardíaco a largo plazo. BIBLIOGRAFÍA 1. http://optn.org/latestData/rptData.asp 2. http://msc.es/ont/esp/estadisticas 3. Pascual J: Tratamiento inmunosupresor inicial en trasplante renal. Nefrología 18 (Supl. 6): 104-108, 1998. 4. Ojo AO, Meier-Kriesche HU, Hanson JA, Leitchman AB, Cibrik D, Magee JC, Wolfe RA, Agodoa LY, Kaplan B: Mycophenolate mofetil reduces late renal allograft loss independent of acute rejection. Transplantation 69: 2405-2409, 2000. 5. 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