El líquido de diálisis (LD) es un elemento esencial en la diálisis, ya que durante la misma se producen distintas transferencias entre líquido y paciente. Por ello, la composición física, microbiológica y química del LD es fundamental para el éxito o fracaso del tratamiento. Las recomendaciones de pureza y calidad del LD se recogen en las Guías de gestión de calidad del líquido de diálisis de la Sociedad Española de Nefrología1.

Desde el punto de vista técnico, para evitar la precipitación de carbonato cálcico y magnésico que se produce en el LD al añadir bicarbonato, es necesario añadir un ácido, de forma que se utiliza un sistema de generación de LD con 2 concentrados, uno con el bicarbonato y el otro con el ácido. El ácido utilizado habitualmente es el acético, a unas concentraciones que oscilan entre los 3 y 10mmol/l. Esta pequeña cantidad hace que se transfiera acetato al paciente durante la hemodiálisis (HD), elevando su concentración en sangre, ya que el LD tiene concentraciones 30-40 veces superiores a los valores normales en sangre (0,1mmol/l). Esta exposición al acetato aumenta en técnicas de hemodiafiltración online (HDF-OL)2 debido a la mayor cantidad de líquido infundido. Entre los efectos secundarios descritos con el acetato cabe destacar, por su importancia durante la HD, la inestabilidad hemodinámica producida por la vasodilatación mediada por la liberación de óxido nítrico3 y la activación de citoquinas proinflamatorias por la hipoxia4. Aun comparado con un LD con pequeñas concentraciones de acetato (3mmol/l), se ha descrito un menor riesgo de complicaciones hemodinámicas cuando los pacientes se dializan con LD libre de acetato5.

Por ello, desde hace años se han buscado otros ácidos como estabilizantes del LD. Los primeros intentos de sustitución del acetato se realizaron con ácido clorhídrico. Con ese LD se modificaba la relación concentración de sodio y conductividad, produciendo cambios en los iones séricos de modo que era necesario cambiar las conductividades total y parcial de bicarbonato no estando su forma de uso claramente estandarizada.

El LD con citrato (LDC) fue desarrollado para mejorar la biocompatibilidad sustituyendo el ácido acético por otro más fisiológico, el cítrico. El citrato es un quelante del calcio (Ca) que se usa por su efecto anticoagulante al disminuir el calcio iónico (Cai). Se estima que produce una disminución de un 10% del Cai, por ello la mayoría de los autores recomiendan, cuando se utiliza citrato como ácido, suplementar el calcio del LD para corregir estas diferencias. Según demostraron Steckiph et al.6, por cada mmol de citrato, la concentración de calcio debe aumentar 0,15mmol/l para mantener el balance de calcio durante el tratamiento y prevenir la hipocalcemia. La utilización del LDC está aumentando y es hoy en día, al menos en España, una opción terapéutica. Existen 2 LDC, uno exento de acetato, que es con el que hemos realizado este trabajo, el SelectBag Citrate®, con 1mmol/l de citrato, y otro con pequeñas cantidades de acetato, el Citrasate®, que contiene 0,3mmol/l de acetato y 0,8mmol/l de citrato. Aunque el LDC está comercializado desde hace más de 15 años, inicialmente en EE.UU.7 la información sobre los posibles efectos tanto metabólicos como de coagulación o hemodinámicos basados en estudios aleatorizados es limitada. Se han descrito varios efectos beneficiosos a largo plazo en relación con el citrato, como son una menor trombogenicidad8, mejoría de los aclaramientos9,10, de la inflamación11, nutrición12, tolerancia13, y del control ácido-base con menor acidosis prediálisis14. Nuestro estudio multicéntrico, aleatorizado y controlado tiene como objetivo aportar evidencia a algunas de estas cuestiones.

El citrato es usado como anticoagulante en otras terapias distintas a la HD, como son las terapias continuas. Monchi et al.15 concluyen que la anticoagulación con citrato se mostró superior a la heparina en el tiempo de vida del dializador y en los requerimientos transfusionales de los pacientes de Cuidados Intensivos tratados con terapias sustitutivas continuas, en las que la concentración de citrato es mucho mayor que la utilizada en el LD. No obstante, el citrato del LD se une al calcio circulante en plasma, reduciendo el calcio necesario para la cascada de la coagulación, pudiendo precisarse menos dosis de heparina8 y favoreciendo que el dializador mantenga su superficie útil obteniendo un mejor aclaramiento y una mejor eficacia dialítica. Conviene pues constatar tanto los potenciales beneficios de este efecto anticoagulante como el impacto del LDC en la tolerancia hemodinámica, equilibrio ácido base y metabolismo fosfocálcico.

Comparar el efecto agudo de la HD con LDC vs. LDA sobre el equilibrio ácido base, el metabolismo del calcio, fosforo y magnesio, la eficacia dialítica, la coagulación, la inflamación y la estabilidad hemodinámica.

De 64 pacientes evaluados inicialmente en 8 Unidades de Hemodiálisis españolas en 2015, se incluyen 56 pacientes en HD que cumplían los criterios de inclusión. El diagrama de flujo que ilustra el progreso de los pacientes durante el ensayo se representa en la figura 3. Su edad media era 65,3 (16,4) [23-93] años, 47 hombres y 9 mujeres, con un índice de Charlson ajustado de 6,2 (2,5). La etiología de la ERC era en 16 glomerulonefritis, en 10 diabetes, en 9 enfermedad vascular, en 4 hereditarias, en 4 nefritis intersticial, en 9 otras causas y en 4 etiología desconocida. De los pacientes incluidos, 51 (91,1%) se dializaban con fístula arteriovenosa (FAV) nativa y 5 (8,9%) con FAV protésica.

Figura 3.

Diagrama de flujo de los pacientes durante el estudio.

(0.26MB).

Se dializaban en HDF-OL 36 y 20 en HD-HF.

La aleatorización asignó 29 pacientes al LDA y 27 al LDC; a las 16 semanas los pacientes cambiaron de LD durante otras 16 semanas. En la tabla 2 se describen las características basales de los pacientes según el grupo al que fueron asignados.

Los resultados que vamos a presentar corresponden al efecto agudo del LD, que nosotros consideramos como el que se produce durante la sesión de diálisis, como son las hipotensiones o la coagulación, y en el caso de las determinaciones analíticas, a la diferencia en los valores pre- y posdiálisis analizados. Para ello hemos tomado los resultados de la visita basal que corresponden a los valores pre/posdiálisis después del periodo de lavado con acetato, una vez realizada la aleatorización y que corresponde a 56 pacientes. Comentaremos posteriormente en alguno de los resultados estos valores pre/post a lo largo del estudio.

En la tabla 3 figuran los valores prehemodiálisis de los parámetros del equilibrio ácido base, bioquímicos, PTH, y hematológicos en los dos grupos LDA y LDC. Así mismo, se muestran los valores posthemodiálisis de los parámetros del equilibrio ácido base, algunos bioquímicos y PTH.

En los parámetros del equilibrio ácido base, destacan unos niveles de bicarbonato posdiálisis significativamente más bajos con el LDC, sin diferencias en el delta de bicarbonato.

Respecto al efecto sobre el metabolismo mineral, se objetiva un menor aumento del Cai y Mg posthemodiálisis con el LDC respecto al LDA, con un aumento de la iPTH (tabla 3).

No se objetivaron diferencias con LDA o LDC en la eficacia dialítica valorada por la urea pre y posthemodiálisis (tabla 4). Tampoco cuando se analizaron por grupo de tratamiento (HD vs. HDF). El Kt en HD fue de 52,7 (9)l vs. 48,7 (10,6)l, y en HDF de 53,1 (7,2)l vs. 57 (5,9)l los LDA y LDC, respectivamente.

Las dosis de heparina permanecieron estables durante el estudio. En ningún caso de las 56 sesiones de HD basales hubo problemas importantes de coagulación del dializador o de la cámara venosa. Se analizó como parámetro de la coagulación el tiempo de tromboplastina, pero solo se analizó prehemodiálisis, no encontrándose diferencias entre ambos grupos (p=0,388).

No hubo diferencias significativas en el score de coagulación de las cámaras entre las HD realizadas con LDA y LDC, que fue de 0 (ausentes) o 1 (mínimos) en el 80% de las sesiones. Tampoco encontramos diferencias al analizar por la técnica de diálisis. El tiempo de hemostasia fue 1,4 (2,7)min mayor con LDC que con LDA, p<0,05.

No encontramos diferencias significativas (p=0,253) en los valores de proteína C reactiva, con el LDA y LDC [2,8 (3,8) vs. 4,7 (7,3), respectivamente].

En relación con el objetivo de evaluar el efecto del LDC sobre la tolerancia a las sesiones de HD, se registraron menos episodios de hipotensión arterial durante las sesiones de la visita basal con el LDC (1 vs. 3) (p=0,04), y también fue menor la CMVS medida por biosensor Hemoscan® [−3,4(7,7) vs. −5,1 (8,2)], aunque sin significación estadística. Estos datos se mantienen cuando consideramos el total de las sesiones del estudio. Los 46 pacientes que completaron el estudio realizaron 4.416 sesiones de HD, 2.208 con LDA y 2.208 con citrato LDC. Con LDA, 311 sesiones (14,1%) cursaron con hipotensión y 238 (10,8%) con LDC (p<0,01).

En los 29 pacientes a quienes se realizó bioimpedancia prehemodiálisis, no encontramos diferencias significativas en el agua extracelular total ni en la sobrehidratación relativa [sobrehidratación global ajustada al agua extracelular, medida en % (OH/AEC)], siendo los valores de 2,06 (1,25)l vs. 1,7 (1,19)l y 12,4% y 11,15% con el LDA y LDC, respectivamente.

Como en algunos estudios previos17, en nuestro estudio se objetiva que el LDC mejora el control del equilibrio ácido base, evitando/disminuyendo la alcalosis posdiálisis. Otros autores como Kuragano et al.18 encuentran una mayor alcalinización durante la diálisis con citrato frente al acetato (7,38 a 7,50 y 21 a 29,2 mmol/l vs. 7,39 a 7,45 y 22,4 a 24,3 para los valores de pH y bicarbonato con LDC y LDA, respectivamente). Schmitz et al.19 también encontraron menos hipercorrección de la acidosis posdiálisis (bicarbonato >32mmol/l) con el LDC con respecto al LDA. La alcalemia aguda inducida por el aporte de bicarbonato durante la diálisis es un problema de considerable trascendencia clínica, ya que se ha relacionado con importantes efectos adversos como la inestabilidad hemodinámica20-22, arritmias cardíacas, parestesias-calambres23, disminución del flujo sanguíneo cerebral, depresión respiratoria24,25, cefalea y un efecto procalcificante26. Finalmente, también una mayor concentración de bicarbonato en el LD se ha asociado con aumento de la mortalidad27, lo que llevó a la FDA28 a alertar a los médicos sobre la misma y a considerar el impacto del acetato y otras fuentes de álcali cuando se prescribe el LD. No obstante, a pesar de encontrarse una menor alcalemia posdiálisis con LDC, el delta de bicarbonato no fue estadísticamente diferente: −5,4 (2,7) vs. −4,1 (2,4) para LDA vs. LDC, respectivamente. Y los niveles de bicarbonato posthemodiálisis, aunque con diferencias estadísticamente significativas, en ninguno de los grupos fue muy elevado (28,5 vs. 26,9 en LDA vs. LDC). Esto probablemente esté en relación con un ajuste fino de la concentración de bicarbonato del LD que se realizó de forma protocolizada previamente a la aleatorización.

Esta menor alcalemia podría explicarse por la química del citrato, cuyo metabolismo es fundamentalmente hepático y también muscular, metabolizándose para generar bicarbonato y energía. A diferencia de lo que ocurre con el acetato, esta metabolización es incompleta durante la diálisis, ya que el metabolismo hepático y muscular ocurre en parte después de finalizar la técnica. Además, hay pacientes metabolizadores rápidos y lentos del mismo dependiendo de la función hepática y de la masa muscular, factores que también deben tenerse en cuenta. En pacientes a los que se les infunde citrato como anticoagulación regional los niveles de citrato en plasma son de 1mmol/l, y los pacientes en HD presentan niveles similares a los que tienen función renal normal29; no así los pacientes con insuficiencia hepática en los que el aclaramiento de citrato se reduce en un 50%30.

En relación con el metabolismo fosfocálcico, con el LDC encontramos valores de Cai y Mg posthemodiálisis significativamente inferiores a los prehemodiálisis, y valores de PTH más elevados. Esto no ocurría con el LDA. Como se ha comentado previamente, el citrato es un quelante del calcio y como tal su uso provoca alteraciones de las concentraciones de este ion. Por otro lado, se sabe que un calcio bajo en diálisis favorece la hipocalcemia en plasma, que estimula la PTH, el recambio óseo y la aparición de calambres, arritmias y el aumento de riesgo de episodios hipotensivos, y por ello, cuando los pacientes se trataban con LDC aumentamos la concentración de Ca del LD. Pese a esta corrección, los resultados muestran un Cai posdiálisis menor cuando se emplea LDC. No obstante, otros autores no han encontrado estos resultados. Gabutti et al.9, al suplementar de calcio el baño no aprecian diferencias significativas entre los valores de Cai prediálisis y posdiálisis en los tratados con LDC, mientras que en los tratados con LDA se produce un sensible aumento del calcio posdiálisis, lo cual puede tener consecuencias inhibitorias en la PTH. Aunque se ha descrito la aparición de hipomagnesemia en la anticoagulación regional con citrato31, esta es la primera vez que se describe en relación con el LDC. Este resultado, aunque no descrito, era esperable, ya que el citrato puede quelar otros iones como el Mg. Una fórmula de LDC con una concentración superior a la utilizada habitualmente (0,5mEq/l) solventaría este problema.

Nosotros no hemos encontrado diferencias en la eficacia dialítica medida por Kt, Ktsc ni eKt/V entre los dos LD. No obstante, otros autores como Ahmad et al. encontraron una mejoría de la adecuación de diálisis medida por Kt/V en el grupo con citrato (1,23±0,19 a 1,34±0,20, p=0,01) en un estudio sobre 25 pacientes7, al igual que Kossman et al.10 en un estudio sobre 146 pacientes (1,51±0,01 a 1,57±0,01, p<0,0001). Aunque no se conoce el mecanismo último que lo origina, algunos autores lo ponen en relación con el efecto anticoagulante del citrato que evitaría la coagulación de las fibras del dializador como causa de la mejora en la eficacia dialítica.

En relación con la coagulación, no encontramos diferencias en los scores de coagulación, pero sí en el tiempo de hemostasia, que fue 1,4 (2,7)min mayor con el LDC. Una posible explicación para la ausencia de diferencias en los scores de coagulación podría ser que la dosis de heparina utilizada sea elevada y pequeñas diferencias en la coagulación no tengan por ello repercusión en los scores analizados, que mostraron ausencia o mínimas alteraciones en el 80% de las sesiones. Si bien el tiempo de hemostasia es una medida grosera de la coagulación, este resultado está en consonancia con el descrito por la mayoría de los autores y es debido al efecto anticoagulante del citrato.

Por último, el resultado que a los investigadores del estudio nos parece más importante es el efecto sobre la estabilidad hemodinámica, registrándose menos episodios de hipotensión arterial con el LDC. Y sin diferencias significativas en el agua extracelular total ni en la sobrehidratación relativa. También fue menor la CMVS medida por biosensor Hemoscan®, aunque sin significación estadística. Daimon et al.13 describen una reducción en la frecuencia de episodios hipotensivos en una muestra de 44 pacientes durante la fase de LDC, especialmente en los episodios más sintomáticos y graves. Gabutti et al.9 describen una mayor estabilidad hemodinámica, con una reducción significativa de las resistencias periféricas y de la presión arterial sistólica. Sin embargo, otros estudios32 han encontrado variaciones significativas en la tolerancia. Este efecto nos parece relacionado con la ausencia de acetato, que produce vasodilatación mediada por la liberación de óxido nítrico3 y la activación de citoquinas proinflamatorias por la hipoxia4. Smith et al.33 encontraron un aumento ligero y constante de los valores de acetato en torno a 1mmo/l en la sangre obtenida después de dializar a pacientes con concentraciones de acetato en el LD de 4 y 8mEq/l.

A modo de resumen, no solo de nuestros resultados sino también de los publicados previamente, algunas situaciones en las que los pacientes podrían beneficiarse de utilizar LDC se han detallado en la tabla 5. Los pacientes que podrían perjudicarse de utilizar un LDC se podrían resumir en pacientes con hipocalcemia, hipomagnesemia e hiperparatiroidismo secundario no controlado.

En conclusión, los resultados del presente trabajo muestran que la diálisis con citrato consigue un mejor control de equilibrio ácido base posdiálisis disminuyendo/evitando la alcalemia posdiálisis. Los niveles de Cai y Mg posdiálisis disminuyen con el LDC y aumenta la PTH. Estos resultados, junto con una menor alcalemia, apoyan un perfil menos calcificante del LDC. Comparado con el LDA, el LDC ofrece una mayor estabilidad hemodinámica produciendo menos hipotensiones.

P de S, RPG, MM han recibido honorarios por participación como ponentes en reuniones de Fresenius y Baxter-Gambro y patrocinios de congresos científicos por Nipro, Fresenius y Baxter-Gambro.